KR20190003997A - 부교감 신경제와 항교감 신경제를 이용한 안구 건조증의 치료 - Google Patents
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Abstract
안구 건조증(DED)의 치료 및/또는 예방이 필요한 대상체를 적어도 하나의 부교감 신경흥분 작용제와 적어도 하나의 항교감 신경제의 병용물로 처리하여, 상기 안구 건조증을 치료함으로써, 안구 건조증(DED)을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법 및 병용물이 제공된다.
Description
안구 건조증(DED)의 치료 및/또는 예방이 필요한 대상체를 부교감 신경제(parasympathetic agent)와 항교감 신경제(anti-sympathetic agent)의 병용물로 처리하여 안구 건조증(DED)을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법이 제공된다. 특히, 상기 병용물은 생리학적 부교감 신경 항상성 변화(parasympathetic homeostatic shift)를 모방함으로써 작용한다.
DED는 전세계 인구의 약 15 내지 35%가 걸리는 흔한 장애이다(Xiao X, He H, Lin Z, et al. Therapeutic effects of epidermal growth factor on benzalkonium chloride-induced dry eye in a mouse model. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53: 191-7). 병인적으로 2가지 유형의 DED가 있다(Nichols KK. The international workshop on meibomian gland dysfunction: Introduction. Invest Ophthalmol Vis Sci2011 ;52: 1917-21)-더 빈번한 마이봄샘 기능 장애(MGD) 유형 및 다소 드문 눈물샘 부전 유형(수분 부족형 DED)(Lemp MA, Crews LA, Bron AJ, Foulks GN, Sullivan BD. Distribution of aqueous-deficient and evaporative dry eye in a clinic-based patient cohort: A retrospective study. Cornea 2012;31:472-8). 159가지의 분류 가능한 DED 사례 중에서, 14%만이 순수한 수분 부족형이다(Lemp MA, Crews LA, Bron AJ, Foulks GN, Sullivan BD. Distribution of aqueous-deficient and evaporative dry eye in a clinic-based patient cohort: A retrospective study. Cornea 2012;31:472-8). MGD형 DED 환자는 각화항진 및 두꺼운 비정상적인 기름층(meibum)을 갖는다.
상기 장애의 구체적 특징에 관한 풍부한 정보가 있다. 그러나, 이러한 풍부함이 한데 모여 DED에 대한 기본적인 병원성 기전의 확실한 이해를 이루는 것으로 보이지 않는다. DED가 다수의 원인 때문이고 하나의 기본적인 근본적 발병 기전을 갖지 않는다고 암묵적으로 받아들여지고 있는 것으로 보인다. 이것과 일치하여, DED의 25가지 "및 그 이상"의 원인이 최근에 기록되었다(Mantelli F, Massaro-Giordano M, Macchi I, Lambiase A, Bonini S. The cellular mechanisms of dry eye: from pathogenesis to treatment. J Cell Physiol 2013;228:2253-6).
대부분의 DED 사례는 전신적 원인과 국소적 원인의 조합 때문인 것으로 보인다. 예를 들어, DED와 (1) 류마티스 관절염(예를 들어, (Barendregt PJ, van der Heijde GL, Breedveld FC, Markusse HM.Parasympathetic dysfunction in rheumatoid arthritis patients with ocular dryness. Ann Rheum Dis 1996;55:612-5)을 참조), (2) 쇼그렌 증후군(Tsifetaki N, Kitsos G, Paschides CA, et al. Oral pilocarpine for the treatment of ocular symptoms in patients with Sjogren's syndrome: A randomized 12 week controlled study. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1204-7), (3) 노화(Tsubota K, Kawashima M, Inaba T, et al. The antiaging approach for the treatment of dry eye. Cornea 2012;31:S3-S8), (4) 스트레스(Tsubota K, Kawashima M, Inaba T, et al. The antiaging approach for the treatment of dry eye. Cornea 2012;31:S3-S8.; Galor A, Feuer W, Lee DJ, et al. Depression, post-traumatic stress disorder, and dry eye syndrome: a study utilizing the national United States Veterans Affairs administrative database. Am J Ophthalmol 2012;154:340-6), (5) 고혈압(Uchino M, Nishiwaki Y, Michikawa T, et al. Prevalence and risk factors of dry eye disease in Japan: Koumi Study. Ophthamology 2011;1118:2361-7), (6) 심근경색(Uchino M, Nishiwaki Y, Michikawa T, et al. Prevalence and risk factors of dry eye disease in Japan: Koumi Study. Ophthamology 2011;1118:2361-7), (7) 흡연(Altinors DD, Akca S, Akova YA, et al. Smoking associated with damage to the lipid layer of the ocular surface. Am J Ophthalmol 2006;141:1016-21), (8) 당뇨병(Li B, Sheng M, Xie L, et al. Tear proteomic analysis of patients with type 2 diabetes and dry eye syndrome by two-dimensional nano-liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry. Invest Ophthalmol Vis Sci 2014;55:177-86), (9) 이상지질혈증(Jalbert I. Diet, nutraceuticals and the tear film. Exp Eye Res 2013;117:138-46, Chun YH, Kim HR, Han K, Park YG, Song HJ, Na KS. Total cholesterol and lipoporotein composition are associated with dry eye disease in Korean women. Lipids Health Dis 2013;12:84) 및 (10) 염증(Henrich CF, Ramulu PY, Akpek EK. Association of dry eye and inflammatory systemic diseases in a tertiary care-baed sample. Cornea 2014;33:819-25) 사이에 관련성이 있는 것으로 보인다.
또한, DED와 녹내장 사에에도 관련성이 있는 것으로 보인다. 녹내장을 갖는 개체에서의 DED 치료는 안압 제어를 향상시킨 것으로 밝혀졌다(Batra R, Tailor R, Mohamed S, Ocular surface disease exacerbated glaucoma: optimizing the ocular surface improves intraocular pressure control. J Glaucoma 2014;23:56-60). 게다가, 사실 녹내장을 동반한 DED/MGD의 발생률이 더 높다(Lee SY, Wong TT, Chua J, Boo C, Soh YF, Tong L. Effect of chronic anti-glaucoma medications and trabeculectomy on tear osmolality. Eye 2013;27:1142-50; Viso E, Gude F, Rodriguez-Ares MT. The association of meibomian gland dysfunction and other common ocular diseases with dry eye: a population-based study in Spain. Cornea 2011;30:1-6, Arita R, Itoh K, Maeda S, et al. Comparison of the long-term effects of various topical antiglaucoma medications on meibomian glands. Cornea 2012;31:1229-34).
그러나, 현재 염화벤잘코늄과 같은, 녹내장 점적제와 함께 사용되는 점안제 보존제(Xiao X, He H, Lin Z, et al. Therapeutic effects of epidermal growth factor on benzalkonium chloride-induced dry eye in a mouse model. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:191-7 and Lee SY, Wong TT, Chua J, Boo C, Soh YF, Tong L. Effect of chronic anti-glaucoma medications and trabeculectomy on tear osmolarity. Eye 2013;27:1142-50)는 DED를 조장하고(Arita R, Itoh K, Maeda S, et al. Comparison of the long-term effects of various topical antiglaucoma medications on meibomian glands. Cornea 2012;31:1229-34), 녹내장을 치료하는 프로스타글란딘 유도체는 결막성 충혈, 표층 점상 각막염 및 안검염 (Arita R, Itoh K, Maeda S, et al. Comparison of the long-term effects of various topical antiglaucoma medications on meibomian glands. Cornea 2012;31:1229-34)을 유발하는 것으로 인식되고 있다. 또한, 녹내장용으로 사용되는 다양한 약물은 MGD의 징후를 조장하고, 표층 점상 각막병증은 DED를 조장한다(Arita R, Itoh K, Maeda S, et al. Comparison of the long-term effects of various topical antiglaucoma medications on meibomian glands. Cornea 2012;31:1229-34).
통상적으로 DED는 다수의 별개 기전을 갖는 것으로 여겨지기 때문에, DED의 치료는 증상 관련된 것일 수밖에 없다(문헌[Geerling G, Tauber J, Baudouin C, et al. The international workshop on meibomian gland dysfunction: Report of the subcommittee on management and treatment of meibomian gland dysfunction. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:2050-64]에서 검토됨). 요법은 현재, 예를 들어, 기름층을 액화시켜 기름층 방출에 유리한 따뜻한 습포 및 마사지, 사이클로스포린 또는 코르티코스테로이드와 같은 국소 소염제, 항생제 및 윤활성 점안제(예를 들어, 인공 눈물, 예를 들어, 미국 특허 제4,131,651호 및 미국 특허 제3,947,573호를 참조)를 포함한다. 녹내장을 치료하기 위해 사용되는 콜린성 제제인 필로카르핀은 안구 건조증의 효과적인 전신 치료제인 것으로 밝혀졌다. 국소 필로카르핀 제형은 조절 경련을 유발하는 것으로 밝혀졌다(미국 특허 제6,277,855호에서 검토됨). 그러나, 최근에 저용량 국소 필로카르핀(0.05%)은 2개월 동안의 치료 후에 어떠한 동공 크기 변화도 없이 눈물 생성을 자극하는 것으로 밝혀졌다(Urriquia TB and Marin, Jr. JDF. Efficacy of Topical Pilocarpine in the Management of Primary Aqueous Tear Deficiency: An Initial Study. Philip J Ophthalmol 2014;39:6-11).
제안된 다른 치료는 아세틸콜린에스테라제(AchE) 억제제(미국 특허 제6,273,092호), 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제(미국 특허 제6,277,885호), 아세틸콜린, ATP, 글리신, 글루타메이트, 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린, 옥토파민, 세로토닌(5-하이드록시트립타민), 베타-알라닌, 히스타민, 감마 아미노부티르산(GABA), 타우린, 아스파르테이트 및 일산화질소와 같은 신경 전달 물질 및 뉴로펩티드(미국 특허출원공개공보 제 20060270592호 및 제20080261890호)의 사용을 수반한다.
개요
안구 건조증의 치료 및/또는 예방이 필요한 대상체에서 안구 건조증을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 특정한 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물(예를 들어, 개, 고양이, 인간)일 수 있고; 더욱 특정한 구현예에서, 상기 대상체는 인간 환자일 수 있다. 본 방법은 상기 안구 건조증을 치료하기에 유효한 양의 적어도 하나의 부교감 신경 유사 작용제(parasympathomimetic agent)와 적어도 하나의 항교감 신경제(anti-sympathetic agent)를 투여하는 것을 포함한다. 특정한 구현예에서, 대상체에게 녹내장 또는 다른 안구 건조증을 치료하는 것으로 공지된 유효 투여량보다 적어도 약 10% 낮은 양으로 상기 부교감 신경 유사 작용제 및/또는 항교감 신경제가 투여된다. 보다 특정한 구현예에서, 대상체에 녹내장 또는 다른 안구 건조증을 치료하기 위해 사용된 양보다 적어도 약 50% 내지 약 80% 낮은 투여량으로 상기 부교감 신경 유사 작용제 및/또는 항교감 신경제가 투여된다. 또 다른 특정한 구현예에서, 상기 제제들은 국소 투여되고 따라서 조성물은 국소 조성물이다.
안구 건조증 치료용 의약의 제형화를 위한 상기 부교감 신경 유사 작용제와 적어도 하나의 항교감 신경제의 용도가 또한 제공된다. 특정한 구현예에서, 부교감 신경 유사 작용제 및/또는 항교감 신경제는 녹내장 또는 다른 안구 질환을 치료하는 것으로 공지된 유효 투여량보다 적어도 약 10% 또는 대안적으로 적어도 약 50% 내지 약 80% 낮은 양으로 존재한다.
특정한 구현예에서, 상기 DED는 콘택트 렌즈 유도성 DED이다. 관련 양상에서, 상기 부교감 신경제 및 교감 신경제는 콘택트 렌즈에 적용된다. 다른 관련 양상에서, DED, 특히 콘택트 렌즈 유도성 DED의 예방 및/또는 치료가 필요한 대상체에 상기 DED, 특히 콘택트 렌즈 유도성 DED를 치료하기에 유효한 양의 적어도 하나의 부교감 신경 유사 작용제 및 임의로 적어도 하나의 항교감 신경제를 포함하는 콘택트 렌즈를 적용하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 DED, 특히 콘택트 렌즈 유도성 DED를 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 관련 양상에서, DED, 특히 콘택트 렌즈 유도성 DED를 치료 및/또는 예방하기에 유효한 양의 적어도 하나의 부교감 신경 유사 작용제와 적어도 하나의 항교감 신경제를 포함하는 콘택트 렌즈가 제공된다. 또한, DED를 치료 및/또는 예방하기에 유효한 양의 적어도 하나의 부교감 신경 유사 작용제 및 임의로 적어도 하나의 항교감 신경제를 적용하는 것을 포함하는, 콘택트 렌즈의 제조 방법이 제공된다.
보다 특정한 구현예에서, 상기 방법 및 조성물은 항상성 부교감 신경 변화를 모방함으로써 작용한다. 부교감 신경 항상성 변화의 기본적 원리는 문헌[Hellstrom HR. The altered homeostatic theory: A hypothesis proposed to be useful in preventing ischemic heart disease, hypertension, and diabetes-including reducing the risk of age and atherosclerosis. Med Hypotheses. 2007;68:415-433]에서 찾아볼 수 있다. 이러한 변경된 항상성 이론은, 위험 인자가 불리한 교감 신경 항상성 변화 및 질환을 조장하고 예방 인자가 유익한 부교감 신경 항상성 변화 및 건강을 조장한다고 주장한다. 일례로서, 상기 기재된 다수의 위험 인자는 불리한 교감 신경 항상성 변화를 통해서 DED를 조장하는 것으로 간주되며, 본 발명에서 사용되는 DED 치료제는 유익한 항상성 변화 및 DED의 개선을 조장한다. 유익한 부교감 신경 항상성 변화는 부교감 신경 활성의 증가와 교감 신경 활성의 감소 둘 다를 포함한다. 따라서, 부교감 신경 유사 작용제와 항교감 신경제의 병용물이 사용된다.
특정한 구현예에서, 항교감 신경제 또는 항교감 신경제들은 베타 차단제이며 니프로딜롤(niprodilol), 네비볼롤(nebivolol), 프로프라놀롤(propranolol) 및 더욱 특히 니프로딜롤 및 네비볼롤을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 다른 특정한 구현예에서, 부교감 신경 유사 작용제 또는 부교감 신경 유사 작용제들은 필로카르핀 및 카르바콜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구체적 구현예에서, 대상체에게 (a) 카르바콜 및 (b) 니프로딜롤 및/또는 네비볼롤 및/또는 프로프라놀롤을 포함하는 병용물 또는 조성물이 투여될 수 있다.
또 다른 특정한 구현예에서, 안지오텐신 차단제(안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 II 수용체 차단제)가 또한 제공된다. 이러한 제제들은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템을 차단하기 때문에 항교감 신경제로서 간주될 수 있다(Slomka T, Lennon ES, Akbar H, et al. Effects of Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockade in Patients with End-Stage Renal Disease. Am J Med Sci 2016;351:309-16). 구체적으로, ACE 억제제(Hirooka K, Shiraga F. Potential role for angiotensin-converating enzyme inhibitors in the treatment of glaucoma. Clin Ophthalmol 2007;1:217-23) 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(Burnier M. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet 2000;355:637-45)는 안지오텐신 II를 차단하고-, 안지오텐신 II는 교감 신경 활성화를 증가시킨다(Reid IA. Interactions between ANG II, sympathetic nervous system, and baroreceptor reflexes in regulation of blood pressure. Am J Physiol 1992;262:E63-E78). 따라서, 안지오텐신 차단제는 교감 신경 활성화를 감소시키고 게다가 부교감 신경 활성화를 촉진한다(Hellstrom HR. The altered homeostatic theory: a hypothesis proposed to be useful in understanding and preventing ischemic heart disease, hypertension, and diabetes-including reducing the risk of age and atherosclerosis. Med Hypotheses 2007;68:415-33). 안구에 레닌-안지오텐신 조절이 존재한다는 것을 유의해야 한다(Hirooka K, Shiraga F. Potential role for angiotensin-converating enzyme inhibitors in the treatment of glaucoma. Clin Ophthalmol 2007;1:217-23). 또한, ACE 억제제는 낮은 DED 위험율과 연관되고(Anonymous. American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Panel. Preferred Practice Pattern® Guidelines. Dry Eye Syndrome. American Academy of Ophthalmology. 2013. http://one.aao.org/preferred-practice-pattern/dry-eye-syndrome-ppp―2013. Accessed February 15, 2015. Approved September 21, 2013) 부교감 신경 활성화를 촉진한다는 것이 밝혀졌다. ACE 억제제는 또한 당뇨성 망막병증을 개선시키고(Chaturvedi N, Sjolie AK, Stephenson JM, et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. The EUCLID Study Group. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Lancet 1998;351:28-31), 녹내장이 안압을 저하시키는 것으로 밝혀졌다(Hirooka K, Shiraga F. Potential role for angiotensin-converating enzyme inhibitors in the treatment of glaucoma. Clin Ophthalmol 2007;1:217-23).
이전에 더욱 상세하게 논의된 바와 같이, 부교감 신경 유사 작용제 및/또는 항교감 신경제의 양은 녹내장 또는 다른 안구 장애를 치료하기 위해 사용되는 양보다 적어도 약 10% 미만이다. 니프로빌롤(Mizuno KI, Koide T, Yoshimura M, Araie M. Neuroprotective effect and intraocular penetration of nipradilol, a beta-blocker with nitric oxide donative action Invest Ophth Vis Sci. 2001;42:688-92) 및 네비볼롤(Zhang A, Ding L, Jin Z, et al. Nebivolol protects against myocardial infarction injury via stimulation of beta 3-adrenergic receptors and nitric oxide signaling. PlosONE. 2014;9:e98179)은 치유적 일산화질소(NO) 공여 작용을 갖기 때문에 특정한 구현예에서 사용될 수 있다. 이것은 기능적 눈물샘 단위(lacrimal unit)가 질소 활성화 신경 분포를 포함하므로 적절하다(Bolekova A, Kluchov D, Tomasova L, Hvizdosova N. Effect of retinoic acid on the nitrergic innervation of meibomian glands in rats. Eur J Histochem. 2012;56:e50).
정의
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 문맥이 명확히 달리 명시하지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 사이의 하한의 1/10 단위에 대한 각 개재 값과 이러한 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급되거나 개재된 값이 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 그 보다 작은 범위에 포함될 수 있고 또한 본 발명에 포괄되며, 언급된 범위 내의 임의의 특별히 제외된 한계의 대상이 된다. 언급된 범위가 상한 및 하한 중 하나 또는 둘 다를 포함할 경우, 이러한 포함된 상한 및 하한 둘 다를 제외한 범위가 본 발명에 포함될 수도 있다.
달리 정의되어 있지 않은 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련가들에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수도 있지만, 바람직한 방법 및 물질들을 이제 기재한다.
본 명세서에서 인용된 모든 간행물 및 특허는 그 전문이 본 명세서에서 참조로 포함된다. 본 명세서의 어떠한 것도, 본 발명이 선행 발명을 통해 이러한 개시내용을 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로서 해석되어서는 안 된다. 참조로 포함된 물질이 본 명세서와 모순 또는 상충될 경우, 본 명세서가 이러한 임의의 물질을 우선할 것이다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥이 달리 명확히 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다는 것을 유의해야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 일련의 요소들 앞의 "적어도"란 용어는 이러한 일련의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 당업자는 단지 일과적인 실험을 이용하여, 본 명세서에 설명된 발명의 특정한 구체예에 대한 많은 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이런 등가물은 본 발명에 의해 포괄되는 것으로 의도된다. 본 명세서 및 하기의 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥에서 달리 요구되지 않는다면, "포함하다"란 용어 및 "포함" 및 "포함하는"과 같은 변형어는 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군의 포함은 내포하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 제외하는 것은 아니라는 것이 이해될 것이다. 따라서, "포함하는", "내포하는", "함유하는", "갖는" 등의 용어는 확장적으로 또는 제한을 두지 않고 비제한적으로 판독되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 경우, "포함하는"이라는 용어는 "함유하는"이라는 용어 또는 때때로 본 명세서에서 사용될 경우에 "갖는"으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 정의되는 바와 같이, "건성안", "안구 건조증" 또는 "건성안 증후군"이라는 용어는 기능적 눈물샘 단위, 즉 안구를 윤활하는 눈물층의 질에 역효과를 초래하는 임의의 질환 또는 장애 또는 병태를 의미한다. 상기 질환 또는 장애는 안구를 윤활하는 눈물층의 질에 역효과를 초래하는 한, 안구 자체 또는 신체의 다른 부분의 질환 또는 장애일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 "건성안"은 건성안 장애, 릴리-데이 증후군(Riley Day Syndrome) 및 건성 각결막염뿐만 아니라, 당뇨병, 장기적인 콘택트 렌즈 착용, 고령, 순환 호르몬, 각종 자가면역 질환(예를 들어, 쇼그렌 증후군 및 전신 홍반 루푸스), PRK 또는 LASIK를 포함한 안구 수술, 많은 의약, 환경적 조건, 컴퓨터 사용과 같은 시각적 업무, 안구 피로, 각막 민감도와 같은 역학적 영향, 부분적 폐검, 표면 불균일(예를 들어, 익상편) 및 안검 불균일(예를 들어, 안검하수, 안검내반/안검외반, 검열반)과 같은 기타 병태, 인자 및 현상에 의해 유발되는 건성안을 포함한다.
"유효량" 또는 "유효한 양"이란 어구는 당업계에 인정된 용어이며, 본 명세서에 제시된 조성물로 혼입되는 경우에 합리적인 유익성/위험성 비에서 임의의 의학적 치료에 적용될 수 있는 바람직한 효과를 발생시키는 제제의 양을 가리킨다. 특정 구현예에서, 상기 용어는 건성안의 증상을 제거, 감소 또는 유지(예를 들어, 이의 확산을 예방)하거나 건성안을 예방 또는 치료하는데 필요한 또는 충분한 양을 가리킨다. 유효량은 치료되는 질환 또는 병태, 투여되는 특정한 조성물 또는 질환 또는 병태의 중증도와 같은 이러한 인자에 따라서 달라질 수 있다. 당업자는 과도한 실험의 필요 없이 특정한 제제의 유효량을 실험적으로 결정할 수 있다.
본 명세서에 정의되는 바와 같이, "생리학적 부교감 신경 항상성 변화"는 항상성이 부교감 신경 활성의 증가 및 대응하는 교감 신경 활성의 감소가 있는 부교감 신경 우세 쪽으로 변화되는 것을 의미한다.
본 명세서에 정의되는 바와 같이, "치료하다", "치료" 및 "치료하는"이라는 용어는 그에 따라 질환의 증상의 예방 및 치료 또는 개선뿐만 아니라 질환의 원인의 치료를 포괄하는 것으로 이해될 것이다.
상기 제시된 바와 같이, 안구 건조증을 예방 및/또는 치료하기에 유효한 양의 하나 이상의 부교감 신경 유사 작용제와 적어도 하나의 항교감 신경제를 포함하는, 상기 안구 건조증의 예방 및/또는 치료를 위한 조성물 및 이의 투여 방법이 제공된다. 또한, 안구 건조증을 예방 및/또는 치료하고/하거나 안구 건조증의 예방 및/또는 치료용 의약을 제형화하기에 유효한 양의 적어도 하나의 부교감 신경 유사 작용제와 적어도 하나의 항교감 신경제의 용도가 제공된다.
부교감 신경 유사 작용제
다수의 부교감 신경 유사 작용제가 있으며, 몇 가지는 국소용으로 제형화된다. 부교감 신경 유사 작용제에는 언급된 필로카르핀, 카르바콜, 에코티오페이트, 데메카륨 브로마이드 및 디이소프로필 플루오르포스페이트가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 구체적 구현예에서, 부교감 신경 유사 작용제는 카르바콜, 에코티오페이트 요오다이드, 피조스티그민 및/또는 데메카륨 브로마이드일 수 있다. 광범위한 결과를 확복하기 위해 1가지 초과의 부교감 신경 유사 작용제가 사용될 수 있다.
교감 신경 차단제/
항교감
신경제
교감 신경 차단제는 알파 또는 베타 선택적이다. 알파 차단제는 아마도 도움이 되지 않을 것이다. 일례로서, 알파 차단제 탐술로신은 안구 수술 동안의 홍채 긴장 저하 증후군(Chang DF, Campbell JR, Colin J, Schweitzer C. Prospective masked comparison of intraoperative floppy iris syndrome severity with tamsulosin versus alfuzosin. Ophthalmology 2014; 121:829-34)을 유발할 수 있고, 또한 역행성 사정(Agrawal M, Gupta M, Gupta A et al. Prospective randomized trial comparing efficacy of alfuzosin and tamsulosin in management of lower ereteral stones. Urology 2009;73:706-9)을 유발할 수 있다. 그러나, 교감 신경 활성화의 더 많은 생리학적 차단을 보장하기 위해, 알파 차단제는 아마도 다소 낮은 용량에서 사용될 수 있을 것이다.
다른 구체적인 구현예에서, 교감 신경 차단제 또는 항교감 신경제는 베타-차단제일 수 있다. 베타-차단제는 베타-선택적 또는 비선택적 제제일 수 있고, 프로파놀롤(비선택적) 티몰롤(비선택적), 베탁솔롤(베타 1 선택적 길항제), 레보부놀롤(비선택적 베타 1 및 2 차단제), 카르테올롤(비선택적 베타-차단제), 메티프라놀롤(비선택적 베타-차단제) 레보베탁솔롤(베타 1 억제제)뿐만 아니라, 니프라딜롤(비선택성 베타-차단제) 및 네비볼롤(베타 선택적 차단제)과 같은 일산화질소(NO) 공여체 및 또한 옥시프레놀롤 및 핀돌롤과 같은 ISA 또는 내재적 교감 신경 작용을 갖는 물질을 포함할 수 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
용량 수준
위에서 더욱 상세히 언급한 바와 같이, 한 구현예에서 상기 제시된 제제들 중 적어도 하나는 녹내장 또는 다른 안구 질환에 대한 임의의 공지된 치료적 용량 수준보다 더 낮은 용량에서 투여된다. 특정한 구현예에서, 제제들 중 적어도 하나는 녹내장 또는 다른 안구 질환을 치료하기 위해 사용되는 용량보다 적어도 10% 낮은 용량에서 투여된다. 더욱 더 특정한 구현예에서, 상기 제제들 중 적어도 하나는 녹내장 또는 다른 안구 질환을 치료하기 위해 사용되는 공지된 유효 용량보다 적어도 약 50% 내지 약 80% 낮은 용량에서 투여되고, 다른 더욱 더 특정한 구현예에서 상기 제제들은 녹내장 또는 다른 안구 질환을 치료하기 위해 사용되는 공지된 유효 용량보다 적어도 약 40% 내지 약 25% 낮은 용량에서 투여된다.
상기 제시된 제제들은 1일 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 한 구현예에서, 2가지의 제제들이 하나의 제형으로서 또는 함께 투여될 수 있다. 특정한 구현예에서, 2가지의 제제들은 하나의 제형으로서 투여된다.
구체적 구현예에서, 무스카린성 수용체와 니코틴성 수용체 둘 다를 자극하는 부교감 신경 유사 작용제인 카르바콜은 약 0.25% w/v 내지 약 0.5% w/v에서 투여될 수 있고, 니트로글리세린-유사 혈관확장 활성을 갖는 베타-차단제인 니프라딜롤은 약 0.05% 내지 약 0.1% w/v의 용량에서 투여될 수 있다. 대안적으로, 일부 내재적 교감 신경유사 활성을 갖는 베타 차단제인 카르테올롤이 사용될 수 있다. 카르테올롤은 약 0.25% w/v 내지 약 0.35% w/v의 용량에서 투여될 수 있다.
안지오텐신 차단제
또한, ACE 억제제 및 안지오텐신 II 수용체 차단제를 포함하나 이들로 한정되지 않는 안지오텐신 차단제가 제공된다. 안지오텐신 차단제는 위에서 언급한 바와 같이 항교감 신경제뿐만 아니라 부교감 신경 유사 작용제로서 작용할 수 있다. ACE 억제제의 예에는 베나제프릴, 캄토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 익산돌라프릴(Ixandolapril)이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 안지오텐신 II 수용체 길항제의 예에는 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
조성물/제형
특정 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 부교감 신경 유사 작용제 및 적어도 하나의 항교감 신경제를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클 중의 액제, 현탁제 및 국소 안과 투여를 위한 기타 투여 형태로서 제형화될 것이다. 제형화의 용이성뿐만 아니라 이러한 조성물을 이환된 안구에 액제 한 방울 내지 두 방울을 점적함으로써 용이하게 투여하는 환자의 능력에 기반하여, 수용액이 일반적으로 바람직하다. 그러나, 조성물은 현탁제, 점성 또는 반점성 겔 또는 기타 종류의 고형 또는 반고형 조성물일 수도 있다.
물, 물과 C1-내지 C7-알칸올과 같은 수혼화성 용매의 혼합물, 0.5 내지 5% 비독성 수용성 중합체를 포함하는 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 젤라틴, 알기네이트, 펙틴, 트라가칸트, 카라야 검, 크산탄 검, 카라기닌, 아가 및 아카시아와 같은 천연 생성물, 전분 아세테이트 및 하이드록시프로필 전분과 같은 전분 유도체 및 또한 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 바람직하게는 중성 카풀(Carpool)과 같은 가교결합된 폴리아크릴산 또는 이러한 중합체들의 혼합물과 같은 기타 합성 생성물을 포함하는 다양한 담체 중 어떠한 것이라도 국소 제형에서 사용될 수 있다. 담체의 농도는 전형적으로 활성 성분의 농도의 1배 내지 100,000배이다.
제형에 포함될 수 있는 추가 성분은 등장성 증진제, 보존제, 가용화제, 비독성 부형제, 완화제, 격리제, pH 조정제, 공용매 및 점도 구축제(viscosity building agent)를 포함한다.
pH를 바람직하게는 생리학적 pH로 조정하기 위해, 완충제가 특히 유용할 수 있다. 본 용액의 pH는 4.0 내지 8.0, 더욱 바람직하게는 약 4.0 내지 6.0, 더욱 바람직하게는 약 6.5 내지 7.8의 범위 내에서 유지되어야 한다. 붕산, 붕산나트륨, 시트르산칼륨, 시트르산, 중탄산나트륨, TRIS 및 다양한 혼합 인산염 완충제(Na2HP04, NaH2P04 및 KH2P04의 조합을 포함) 및 이들의 혼합물과 같은 적합한 완충제가 첨가될 수 있다. 붕산염 완충제가 바람직하다. 일반적으로, 완충제는 약 0.05 내지 2.5중량% 및 바람직하게는 0.1 내지 1.5중량%의 범위의 양에서 사용될 것이다.
등장성은, 필요한 경우, 전형적으로 등장성 증진제에 의해 조정된다. 이러한 제제는, 예를 들어, 이온형 및/또는 비이온형일 수 있다. 이온성 등장성 증진제의 예는, 예를 들어, CaCl2, KBr, KCl, LiCl, Nal, NaBr 또는 NaCl과 같은 알칼리 금속 또는 토금속 할로겐화물, Na2S04 또는 붕산일 수 있다. 비이온성 등장성 증진제는, 예를 들어, 우레아, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로오스이다. 본 발명의 수용액은 전형적으로 염화나트륨의 0.9% 용액 또는 글리세롤의 2.5% 용액에 상당하는 정상 누액의 삼투압에 근사하도록 등장화제를 사용하여 조정된다. 약 225 내지 400 mOsm/kg의 삼투몰랄농도(osmolality)가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 280 내지 320 mOsm이다.
특정 구현예에서, 국소 제형은 추가로 보존제를 포함한다. 보존제는 전형적으로 염화벤잘코늄, 염화벤족소늄 등과 같은 4급 암모늄으로부터 선택될 수 있다. 염화벤잘코늄은 N-벤질-N―(C8-C18 알킬)-N,N-디메틸암모늄 클로라이드로서 더 잘 설명된다. 4급 암모늄 염과는 다른 보존제의 예는, 예를 들어, 티오메살, 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 아세테이트 또는 페닐수은 보레이트와 같은 티오살리실산의 알킬-수은 염, 과붕산나트륨, 아염소산나트륨, 예를 들어, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤과 같은 파라벤, 예를 들어, 클로로부탄올, 벤질 알코올 또는 페닐 에탄올과 같은 알코올, 예를 들어, 클로로헥시딘 또는 폴리헥사메틸렌 바이구아나이드와 같은 구아니딘 유도체, 과붕산나트륨, Germal® 또는 소르브산이다. 바람직한 보존제는 4급 암모늄 화합물, 특히 염화벤잘코늄 또는 폴리쿼드(Polyquad)(미국 특허 제4,407,791호를 참조)와 같은 이의 유도체, 알킬-수은 염 및 파라벤이다. 적절한 경우, 세균 및 진균에 의해 유발되는 사용 동안의 2차 오염으로부터 보호를 보장하기 위해 충분한 양의 보존제가 안과용 조성물에 첨가된다.
다른 구현예에서, 국소 제형은 보존제를 포함하지 않는다. 이러한 제형은 콘택트 렌즈를 착용하는 환자 또는 몇몇 국소 안과용 점적제를 이용하는 환자 및/또는 보존제에 대한 노출 제한이 더욱 바람직할 수 있는 이미 손상된 안구 표면을 갖는 환자를 위해 유용할 수 있다.
특정한 구현예에서, 상기 부교감 신경 유사 작용제(들) 및 교감 신경제(들)은 당업계에 공지된 절차를 사용하여 콘택트 렌즈상에 혼입, 부착 또는 보유될 수 있다. DED, 특히 콘택트 렌즈 유도성 DED를 예방 및/또는 치료하기 위한 특정한 구현예에서, 본 발명은 부교감 신경 유사 작용제 및 항교감 신경제를 DED, 특히 콘택트 렌즈-유도성 DED를 예방 및 치료하기에 적절한 용량에서 하이드로겔 콘택트 렌즈와 같은 약물-용출 콘택트 렌즈 내로 또는 상으로 로딩하는 것을 포함한다. 하이드로겔 콘택트 렌즈와 같은 약물-용출 콘택트 렌즈의 약물 로딩의 일례로서, 녹내장의 치료에 대한 예비 연구는 실리콘-하이드로겔 콘택트 렌즈와 같은 약물-용출 콘택트 렌즈로 로딩된 베타-차단제 티콜롤을 이용한다(예를 들어, 문헌 [Jung HJ, Abou-Jaoude M, Carbia BE, Plummer C, Chauhan A. Glaucoma therapy by extended release of timolol from nanoparticle loaded silicone-hydrogel contact lenses. J Controlled Release 2013;165:82-9]을 참조한다). 흥미롭게도, 약물-용출 콘택트 렌즈의 또 다른 예비 연구에서, 녹내장을 치료하기 위한 목적으로 2가지의 제제가 사용되었다(Hsu KH, Carbia BE, Plummer C, Chauhan A. Dual drug delivery from vitamin E loaded contact lenses for glaucoma therapy. Eur J Pharmaceut Biopharmaceut 2015;94:312-21).
국소 제형은, 특히 활성 성분 또는 불활성 성분이 현탁액 또는 에멀젼을 형성하는 경향이 있을 경우에 가용화제의 존재를 또한 필요로 할 수 있다. 상기 관심 대상의 조성물에 적합한 가용화제는, 예를 들어, 틸록사폴, 지방산 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 에테르, 사이클로덱스트린(예를 들어, 알파-, 베타-또는 감마-사이클로덱스트린, 예를 들어, 알킬화, 하이드록시알킬화, 카르복시알킬화 또는 알킬옥시카보닐-알킬화 유도체, 또는 모노-또는 디글리코실-알파-, 베타-또는 감마-사이클로덱스트린, 모노-또는 디말토실-알파, 베타-또는 감마-사이클로덱스트린 또는 파노실-사이클로덱스트린), 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 이들 화합물의 혼합물로부터 선택된다. 가용화제의 구체적 예는 피마자유와 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물, 예를 들어, 상업적 제품 Cremophor EL® 또는 Cremophor RH40®이다. 피마자유와 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물은 안구에 의해 매우 잘 허용되는(tolerated) 특히 우수한 가용화제인 것으로 입증되었다. 다른 가용화제는 틸록사폴 및 사이클로덱스트린으로부터 선택된다. 사용되는 농도는 특히 활성 성분의 농도에 의존한다. 첨가되는 양은 전형적으로 활성 성분을 가용화하기에 충분한 양이다. 예를 들어, 가용화제의 농도는 활성 성분의 0.1배 내지 5000배이다.
제형은 예를 들어, 200, 300, 400 및 600로 지정된 폴리에틸렌 글리콜 또는 1000, 1500, 4000, 6000 및 10000로 지정된 카르보왁스(Carbowax)와 같은, 예를 들어, 유화제, 습윤제 또는 충전제와 같은 비독성 부형제를 또한 포함할 수 있다. 첨가되는 부형제의 양 및 유형은 특정한 요건에 따르며 일반적으로 약 0.0001중량% 내지 약 90중량%의 범위에 있다.
담체의 점도를 증가시키기 위해 본 발명의 제형에 다른 화합물이 첨가될 수 있다. 점도 증진제의 예에는, 히알루론산 및 이의 염, 콘드로이틴 설페이트 및 이의 염, 덱스트란, 셀룰로오스 계열의 다양한 중합체와 같은 다당류 및 비닐 중합체가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 다른 구현예에서, 본 발명에 따르는 약학 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 흡입 분무 투여, 비강 투여, 구강(buccal) 투여 또는 이식된 저장소를 통한 투여와 같은 다른 유형의 투여를 위해 제형화될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 비경구라는 용어는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 이러한 투여 형태의 약학적 조성물의 제형화 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 각각 활성 성분으로서 이의 분자의 소정량을 함유하는, 캡슐제, 샤세제, 환제, 정제, 로젠지제(향미 기재, 일반적으로 슈크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용), 산제, 과립제의 형태 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 액제 또는 현탁제로서 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 또는 엘릭서제 또는 시럽제로서 또는 향정(젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 기재 또는 슈크로오스 및 아카시아를 사용)으로서 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 거환(bolus), 지제(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태(캡슐제, 정제, 환제, 당의정, 산제, 과립제 등)에서, 입자는 시트르산나트륨 또는 인산이칼륨과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 전분, 락토오스, 슈크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (2) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로오스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용해 지연제(solution retarding agent); (6) 4급 암모늄 분자와 같은 흡수 촉진제; (7) 예를 들어, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제; (9) 탈크, 칼슘, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물과 같은 활택제; 및 (10) 착색제. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 이용될 수도 있다.
정제는 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축하거나 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 계면 활성제 또는 분산제를 사용하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 장치 내에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 보충물 또는 이의 성분들의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 정제 및 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 기타 고체 투여 형태는 임의로 장용 코팅 또는 약제 제형화 분야에 널리 공지된 기타 코팅과 같은 코팅 또는 쉘로 스코어(score)되거나 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 화합물 외에도, 액체 투여 형태는 예를 들어, 물 또는 기타 용매와 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물과 같은 가용화제 및 유화제를 함유할 수 있다.
현탁제는, 화합물 외에도, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록시드(aluminum metahydroxide), 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 담체 및 비수성 담체의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(예컨데, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브유와 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레에이트와 같은 분사가능한 유기 에스테르가 포함된다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
Claims (13)
- 안구 건조증(DED) 치료용 의약의 제형화를 위한 적어도 하나의 부교감 신경 유사 작용제(parasympathomimetic agent) 및 적어도 하나의 항교감 신경제(anti-sympathetic agent)의 용도.
- 제 1 항에 있어서,
상기 항교감 신경제가 니프로딜롤, 네비볼롤, 프로프라놀롤과 같은 베타-차단제인, 용도. - 제 1 항에 있어서,
상기 부교감 신경 유사 작용제가 필로카르핀 및 카르바콜로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도. - 안구 건조증을 치료하기에 유효한 양의 적어도 하나의 부교감 신경 유사 작용제와 적어도 하나의 항교감 신경제를 포함하는, 안구 건조증의 예방 및/또는 치료가 필요한 대상체에서 안구 건조증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물 또는 병용물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 DED가 콘택트 렌즈 유도성 DED인, 용도. - 제 1 항에 있어서,
상기 제제들이 콘택트 렌즈에 적용되는, 용도. - 제 4 항에 있어서,
상기 조성물이 적어도 하나의 부교감 신경 유사 작용제와 적어도 하나의 항교감 신경제를 포함하는 점안제 형태 또는 콘택트 렌즈 형태의 것인, 조성물. - DED를 치료 및/또는 예방하기에 유효한 양의 적어도 하나의 부교감 신경 유사 작용제와 적어도 하나의 항교감 신경제를 포함하는 콘택트 렌즈.
- 제 8 항에 있어서,
상기 DED가 콘택트 렌즈 유도성 DED인, 콘택트 렌즈. - DED를 치료 및/또는 예방하기에 유효한 양의 적어도 하나의 부교감 신경흥분 작용제 및 임의로 적어도 하나의 항교감 신경제를 적용하는 것을 포함하는, 청구항 8에 따른 콘택트 렌즈의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 부교감 신경흥분 작용제 및/또는 항교감 신경제가 안지오텐신 차단제인, 용도. - 제 4 항에 있어서,
상기 부교감 신경흥분 작용제 및/또는 항교감 신경제가 안지오텐신 차단제인, 조성물 또는 병용물. - 제 8 항에 있어서,
상기 부교감 신경흥분 작용제 및/또는 항교감 신경제가 안지오텐신 차단제인, 콘택트 렌즈.
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