CN114796496B - 交感神经活化抑制剂和/或α1-肾上腺素能受体抑制剂在制备治疗干眼症的药物中的应用 - Google Patents

交感神经活化抑制剂和/或α1-肾上腺素能受体抑制剂在制备治疗干眼症的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及交感神经活化抑制剂和/或α1‑肾上腺素能受体抑制剂在制备治疗干眼症的药物中的应用，属于干眼症治疗药物技术领域。本发明提供了交感神经活化抑制剂和/或α1‑肾上腺素能受体抑制剂在制备治疗或缓解干眼症的药物中的应用，本发明所述应用制备得到的药物能够拮抗α1‑肾上腺素能受体(包括α1a‑肾上腺素能受体)或抑制交感神经活化，能缓解、治疗干眼症状。

Description

交感神经活化抑制剂和/或α1-肾上腺素能受体抑制剂在制备 治疗干眼症的药物中的应用
技术领域
本发明涉及干眼症治疗药物技术领域，具体涉及交感神经活化抑制剂和/或α1-肾上腺素能受体抑制剂在制备治疗干眼症的药物中的应用。
背景技术
干眼症，又称角结膜干燥症、干眼、泪液障碍综合征等，是一个公共卫生问题，影响着全世界数亿人的生活质量。干眼是一种由泪液缺乏或蒸发过强导致的泪膜不稳定和睑裂部眼表损害，伴随眼部各种不适应症状，为多因素诱发而形成的泪液和眼表疾病。干眼最直接病变特征为泪液量降低，眼表干燥，疲劳不适，异物感，严重的会造成眼表上皮损伤，视力下降。泪液分泌主要受角结膜感觉传入神经和泪腺交感和副交感传出神经调控，传统观点认为副交感神经是调控泪腺泪液分泌的主要通路，其通过分泌乙酰胆碱(ACh)与腺泡细胞的M3型毒蕈碱型受体(M3AChR)结合，诱发水、蛋白质和电解质的分泌。而交感神经对泪液的调控作用机制不清。
经典的干眼发病机制包括泪膜不稳定、泪液高渗透压、眼表炎症与损伤、神经感觉异常等。目前治疗干眼的方法以滴眼液为主，包括：人工泪液，抗炎类滴眼液(如环抱霉素，雷帕霉素等)，促黏蛋白分泌的滴眼液(如地夸磷索)等，它们以眼表各层为靶点，有的药物可同时针对多靶点缓解干眼，比如地夸磷索能同时改善泪膜脂质层功能，促进水分和黏蛋白分泌。这些方法均以缓解局部症状为主，治标不治本，存在一定的局限性。目前市面上还没有靶向泪腺，促进泪液水量分泌的药物，因此，寻找新的高效、靶向且便宜的促进泪液分泌的治疗方法对于患者是一种福音，在临床应用也具有广泛积极的影响和意义。
发明内容
本发明的目的在于提供交感神经活化抑制剂和/或α1-肾上腺素能受体抑制剂在制备治疗干眼症的药物中的应用。本发明所述应用制备得到的药物能够拮抗α1-肾上腺素能受体(包括α1a-肾上腺素能受体)或抑制交感神经活化，能缓解、治疗干眼症状。
本发明提供了交感神经活化抑制剂和/或α1-肾上腺素能受体抑制剂在制备治疗或缓解干眼症的药物中的应用。
优选的是，所述干眼症包括水液缺乏型干眼症或糖尿病干眼症。
本发明还提供了交感神经活化抑制剂和/或α1-肾上腺素能受体抑制剂在制备提高泪液分泌水平和/或降低泪腺及眼表炎症的药物中的应用。
优选的是，所述α1-肾上腺素能受体抑制剂包括哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿夫唑嗪和曲马唑嗪的一种或两种以上。
优选的是，所述α1-肾上腺素能受体抑制剂包括α1a-肾上腺素能受体抑制剂。
优选的是，所述α1a-肾上腺素能受体抑制剂包括坦索罗辛和/或西洛多辛。
优选的是，所述交感神经活化抑制剂包括化学去交感神经药物、去甲肾上腺素抑制剂或交感神经节阻断药物；所述化学去交感神经药物包括6-羟基多巴胺；所述去甲肾上腺素抑制剂包括溴苄胺、利血平和胍乙啶中的一种或两种以上；所述交感神经节阻断药物包括樟磺咪芬和/或美卡拉明中。
优选的是，α1-肾上腺素能受体抑制剂或抑制交感神经活化的试剂在所述药物中的浓度为1～100mg/kg。
优选的是，所述药物的剂型包括口服药、注射剂、缓释片、鼻喷雾剂或埋置缓释片。
本发明提供了交感神经活化抑制剂和/或α1-肾上腺素能受体抑制剂在制备治疗干眼症的药物中的应用。本发明所述应用制备得到的药物能够拮抗α1-肾上腺素能受体(包括α1a-肾上腺素能受体)或抑制交感神经活化，能缓解、治疗干眼症状，提高泪液分泌水平，降低泪腺及眼表炎症。试验结果表明，本发明通过泪腺透明化染色技术，首次发现小鼠泪腺存在丰富的交感神经，提示泪腺具有交感神经调控的生理基础。在东莨菪碱(Scopolamine)诱导的干眼动物模型及糖尿病干眼模型鼠中均检测到去甲肾上腺素(NE)水平的提高，说明小鼠干眼的发生伴随着交感神经过度活化。采用交感神经毒素6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)特异性清除糖尿病小鼠交感神经，发现6-OHDA干预的小鼠泪液分泌量明显增加，干眼症状减轻，说明抑制交感神经活化可有效改善干眼严重程度。交感神经主要通过释放NE，结合靶细胞上肾上腺素能受体发挥作用。本发明通过定量PCR检测，发现泪腺细胞表达α1a、α1d、β1、β2四种受体类型，其中α1a受体表达水平最高，提示α1a受体是交感神经调控泪腺泪液分泌的关键靶受体。本发明以α1d、β受体抑制剂为对照，采用灌胃给药方式评估了α1a及α1受体抑制剂对干眼的干预效果。发现与未治疗的干眼小鼠相比，α1a及α1受体抑制剂均可显著提高干眼小鼠泪液分泌水平，降低干眼严重程度，而α1d、β受体抑制剂干预无显著效果。α1a肾上腺素能受体抑制剂是能选择性地与α1a肾上腺素能受体结合、从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对α1a受体的激动作用的一种药物类型。α1肾上腺素能受体抑制剂具有同时抑制α1a受体，α1b受体和α1d受体的作用。
本发明为干眼的治疗提供了新的理论基础，靶向交感神经和/或α1a肾上腺素能受体，提供了α1a-及α1-肾上腺素能受体抑制剂或交感神经活化抑制剂及其他靶向交感神经的干预手段在制备治疗干眼及糖尿病干眼的药物中的应用。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的东莨菪碱小鼠建模后泪液分泌情况图；
图2为本发明提供的东莨菪碱小鼠建模后7天角膜荧光素钠染色情况图；
图3为本发明提供的东莨菪碱小鼠建模后7天泪腺(左图)和角膜炎症因子(右图)表达水平图；
图4为本发明提供的东莨菪碱小鼠血液中去甲肾上腺素(NE)水平变化情况图(左图)，及东莨菪碱小鼠建模后7天泪腺交感神经分布图(右图)；
图5为本发明提供的小鼠泪腺组织肾上腺素能受体表达情况图；
图6为本发明提供的口服灌胃α1a-，α1d-，α1-，β-肾上腺素能受体抑制剂治疗干眼的结果图；
图7为为本发明提供的灌胃口服α1-肾上腺素能受体抑制剂治疗干眼的角膜荧光素钠染色(上图)及泪腺炎症因子表达水平(下图)结果图；
图8为本发明提供的腹腔注射α1-肾上腺素能受体抑制剂治疗干眼的泪液分泌水平结果图；
图9为本发明提供的腹腔注射化学性去交感神经药物6-羟基多巴胺(6-OHDA)治疗干眼的结果图；
图10为本发明提供的腹腔注射6-羟基多巴胺治疗干眼的角膜荧光素钠染色(上图)及泪腺炎症因子表达水平(下图)结果图；
图11为本发明实施例7提供的糖尿病小鼠建模后泪液分泌情况(左图)及眼表炎症(右图)情况图；
图12为本发明提供的糖尿病小鼠泪腺组织中去甲肾上腺素水平变化情况图；
图13为本发明提供的口服灌胃α1a-，α1-，β-肾上腺素能受体抑制剂治疗糖尿病干眼的泪液分泌水平结果图；
图14为本发明提供的腹腔注射α1-肾上腺素能受体抑制剂治疗糖尿病干眼的泪液分泌水平结果图；
图15为本发明提供的化学去交感神经药物6-羟基多巴胺治疗糖尿病干眼的泪液分泌水平结果图。
具体实施方式
本发明提供了交感神经活化抑制剂和/或α1-肾上腺素能受体抑制剂在制备治疗或缓解干眼症的药物中的应用。α1-肾上腺素能受体抑制剂是能选择性地与α1-肾上腺素能受体结合、从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对α1-受体的激动作用的一种药物类型；α1-肾上腺素能受体抑制剂具有同时抑制α1a受体，α1b受体和α1d受体的作用。本发明首次采用组织透明化方法发现泪腺分布着丰富的交感神经，说明泪腺有交感神经调控的生理基础；本发明首次指出干眼的发生与交感神经过度活化有关，抑制交感神经活化或阻断NE与α1(a)肾上腺素能受体的结合能够提高泪液水量分泌，缓解治疗干眼；交感神经活化抑制剂和/或α1-肾上腺素能受体抑制剂能够用于干眼症治疗。α1-肾上腺素能受体抑制剂(包括α1a-肾上腺素能受体抑制剂)、交感神经活化抑制剂(包括化学去交感神经药物、去甲肾上腺素抑制剂、交感神经节阻断药物)为小分子化合物，纯度高，稳定性较好，价格便宜，具有良好的临床应用前景。α1a-受体抑制剂商品化口服药包括坦索罗辛、西洛多辛，α1-受体抑制剂商品化口服药包括哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿夫唑嗪和曲马唑嗪，均为临床抗高血压和抗前列腺增生症的常规药物，去甲肾上腺素抑制剂包括溴苄胺、利血平、胍乙啶，交感神经节阻断药物包括樟磺咪芬、美卡拉明中，均为临床抗高血压药物，价格便宜，方便获得，具备老药新用的应用前景。在本发明中，所述干眼症优选包括水液缺乏型干眼症或糖尿病干眼症。
本发明提供了交感神经活化抑制剂和/或α1-肾上腺素能受体抑制剂在制备提高泪液分泌水平和/或降低泪腺及眼表炎症的药物中的应用。本发明所述应用制备得到的药物能逆转交感神经活化引起的泪液分泌水平降低。本发明具体实施例采用东莨菪碱皮下注射给药方式建立经典小鼠干眼模型，另外还选用了具有干眼并发症的糖尿病小鼠模型进行实验。试验结果表明，与正常小鼠相比，东莨菪碱及糖尿病小鼠模型均出现泪液分泌降低、眼表炎症加重；同时模型鼠血浆及泪腺组织去甲肾上腺素水平显著升高，提示干眼的发生伴随着交感神经过度活化，采用6-OHDA抑制交感神经活化可显著提高两种模型小鼠泪液分泌水平；交感神经主要通过其释放的去甲肾上腺素(NE)结合靶细胞的肾上腺素能受体发挥作用，本发明通过定量PCR检测发现泪腺细胞主要表达α1a、α1d、β1、β2四种受体，且以α1a的表达水平最高。本发明以α1a肾上腺素能受体为靶点，采用α1a-及α1-肾上腺素能受体抑制剂，通过腹腔注射及灌胃口服两种给药途径，能逆转东莨菪碱及糖尿病小鼠模型的泪液分泌降低，缓解干眼症状。本发明靶向交感神经，采用交感神经活化抑制剂通过腹腔注射方式抑制交感神经活化及去甲肾上腺素的释放，能逆转东莨菪碱及糖尿病小鼠模型的泪液分泌降低及眼表炎症，缓解干眼症状。
在本发明中，所述α1-肾上腺素能受体抑制剂优选包括哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿夫唑嗪和曲马唑嗪的一种或两种以上。在本发明中，所述α1-肾上腺素能受体抑制剂优选包括α1a-肾上腺素能受体抑制剂。在本发明中，所述α1a-肾上腺素能受体抑制剂优选包括坦索罗辛和/或西洛多辛。在本发明中，所述交感神经活化抑制剂优选包括化学去交感神经药物、去甲肾上腺素抑制剂或交感神经节阻断药物；所述化学去交感神经药物优选包括6-羟基多巴胺；所述去甲肾上腺素抑制剂优选包括溴苄胺、利血平和胍乙啶中的一种或两种以上；所述交感神经节阻断药物优选包括樟磺咪芬和/或美卡拉明中。
在本发明中，抑制交感神经活化的方法(即靶向交感神经的干预手段)也能够实现干眼症的缓解或治疗，所述抑制交感神经活化的方法优选包括：抑制交感神经活化的针灸法或交感神经阻滞术。本发明对上述具体药物的来源没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的上述药物的常规市售产品即可。
在本发明中，α1-肾上腺素能受体抑制剂或抑制交感神经活化的试剂在所述药物中的浓度优选为1～100mg/kg。在本发明中，所述药物的剂型优选包括口服药、注射剂、缓释片、鼻喷雾剂或埋置缓释片。在本发明中，所述埋置缓释片优选在近泪腺处(如结膜处)局部给药。本发明对所述鼻喷雾剂或埋置缓释片的制备方法没有特殊限制，采用本领域所熟知的鼻喷雾剂或埋置缓释片的制备方法即可。
在本发明中，阿夫唑嗪优选制备成鼻喷雾剂或缓释片；6-羟基多巴胺优选制备成注射剂。在本发明中，所述注射剂优选为：6-羟基多巴胺(6-OHDA)100mg/kg溶于0.02％VC(溶剂为0.9％NaCl水溶液)，现用现配。
下面结合具体实施例对本发明所述的交感神经活化抑制剂和/或α1-肾上腺素能受体抑制剂在制备治疗干眼症的药物中的应用做进一步详细的介绍，本发明的技术方案包括但不限于以下实施例。
实施例1
东莨菪碱小鼠模型泪液分泌降低，眼表炎症加重
选用雌性C57BL/6小鼠用于实验，将小鼠置于风扇恒流、湿度<20％的穿孔笼中，采用皮下注射东莨菪碱(0.5mg/0.2ml，每日3次)连续7天诱导干眼模型鼠(参见如下文献：WuY,Bu J,YangY,et al.Therapeutic effect of MK2 inhibitor on experimentalmurine dry eye.Invest Ophthalmol Vis Sci.2017；58:4898–4907)，不做处理正常条件饲养的小鼠作为对照鼠，实验小鼠无角膜缺陷、新生血管或结膜损伤。
1)泪液分泌情况
使用酚红棉线检测小鼠泪液分泌量，将酚红棉线的一端置于下眼睑结膜囊内侧1/3处，20秒钟后取出酚红棉线，测量被泪液浸湿变色部分棉线的长度。结果如图1(东莨菪碱小鼠建模后泪液分泌情况图)，与对照组小鼠相比，东莨菪碱组小鼠泪液在建模3天即显著降低，并维持到7天的观察期。
2)角膜荧光素钠着色及评分情况
采用荧光素钠染色观察角膜上皮屏障功能损伤情况，裂隙灯观察并拍照。结果如图2(东莨菪碱小鼠建模后7天角膜荧光素钠染色情况图)，与对照组小鼠相比，东莨菪碱组小鼠建模7天荧光素钠阳性着色。
3)泪腺及角膜炎症情况
建模7天后，取小鼠泪腺、角膜，进行mRNA的提取，经qPCR检测，分别获得炎症因子TNFα、TGFβ1及IL-1β的表达水平。结果如图3(东莨菪碱小鼠建模后7天泪腺(左图)和角膜炎症因子(右图)表达水平图)所示，与对照组小鼠相比，东莨菪碱组小鼠泪腺症因子TNFα、TGFβ1表达上调；角膜炎症因子TNFα、IL-1β表达上调。
实施例2
东莨菪碱小鼠模型交感神经过度活化
东莨菪碱小鼠模型按照实施例1方法建立，在注射东莨菪碱0小时(即正常对照小鼠)、2小时、4小时、6小时、24小时收取小鼠血浆，采用去甲肾上腺素酶联免疫吸附测定试剂盒(购自Abnova，货号为ABN-KA1891)检测去甲肾上腺素(NE)水平，结果如图4(左图)。该模型鼠血液去甲肾上腺素水平在注射东莨菪碱后2小时显著提高达到高峰，注射后4小时回落至正常水平。表明东莨菪碱小鼠模型交感神经过度活化。
采用改良的CE-3D透明化染色方法，泪腺4％PFA室温固定2小时，PBS缓冲液清洗，透化封闭过夜，一抗(交感神经TH)孵育2天，清洗后二抗(Alexa-647)孵育1天，triton+0.5％1-硫代甘油清洗过夜，透明化溶液浸泡2天，共焦显微镜拍照，结果如图4(右图)，正常小鼠泪腺分布着丰富的交感神经，东莨菪碱模型小鼠泪腺粗大交感神经增多，神经纤维密度增加，再次证明东莨菪碱模型鼠交感神经过度活化。
图4为东莨菪碱小鼠血液中去甲肾上腺素(NE)水平变化情况图(左图)，及东莨菪碱小鼠建模后7天泪腺交感神经分布图(右图)。
实施例3
交感神经调控泪腺分泌功能的靶受体鉴定
交感神经主要通过其释放的去甲肾上腺素(NE)结合靶细胞的肾上腺素能受体发挥作用。取正常小鼠泪腺组织提取mRNA，采用定量PCR检测泪腺细胞的肾上腺素能受体表达情况。结果如图5(小鼠泪腺组织肾上腺素能受体表达情况图)所示，泪腺细胞主要表达α1a、α1d、β1、β2四种受体，以α1a的表达水平最高，提示泪腺细胞的α1a受体可能是交感神经调控泪液分泌的主要靶受体。
实施例4
口服α1a-及α1-肾上腺素能受体抑制剂对干眼的治疗作用
东莨菪碱小鼠模型按照实施例1方法建立。
东莨菪碱实验组小鼠在建模后第3天按1次/天灌胃1～10mg/kg的α1a-，α1d-，α1-，β-肾上腺素能受体抑制剂(200μl/只)。东莨菪碱对照组灌胃生理盐水。于治疗后5天和7天观察小鼠泪液分泌情况。结果如图6(灌胃口服α1a-，α1d-，α1-，β-肾上腺素能受体抑制剂治疗干眼的泪液分泌水平结果图)所示。α1a-，α1-肾上腺素能受体抑制剂商品化口服药可以提高东莨菪碱小鼠泪液分泌水平,而α1d-，β-受体抑制剂干预无显著效果。
治疗7天后，采用荧光素钠染色观察角膜上皮屏障功能损伤情况，取小鼠泪腺进行qPCR检测，结果如图7(灌胃口服α1-肾上腺素能受体抑制剂治疗干眼的角膜荧光素钠染色及泪腺炎症因子表达水平结果图，其中，上图为角膜荧光素钠染色结果，下图为泪腺炎症因子表达水平结果)，α1-肾上腺素能受体抑制剂可以降低眼表荧光素钠着色水平，并降低泪腺炎症因子TNFα、TGFβ1的表达水平。
实施例5
腹腔注射α1-肾上腺素能受体抑制剂对干眼的治疗作用
东莨菪碱小鼠模型按照实施例1方法建立。
东莨菪碱实验组小鼠在建模第3天按1次/天腹腔注射1～10mg/kg的α1-肾上腺素能受体抑制剂(200μl/只)，东莨菪碱对照组腹腔注射生理盐水。于治疗后5天和7天观察小鼠泪液分泌情况。结果如图8(腹腔注射α1-肾上腺素能受体抑制剂治疗干眼的结果图)所示。α1-肾上腺素能受体抑制剂可以显著提高东莨菪碱小鼠泪液分泌水平。
实施例6
化学性去交感神经对干眼的缓解作用
东莨菪碱小鼠模型按照实施例1方法建立。
东莨菪碱实验组小鼠在建模后第3天按1次/天腹腔注射化学去交感神经药物6-羟基多巴胺(100mg/kg)，连续注射4天，东莨菪碱对照小鼠腹腔注射生理盐水。于治疗后5天和7天观察小鼠泪液分泌情况。结果如图9(腹腔注射化学性去交感神经药物6-羟基多巴胺(6-OHDA)治疗干眼的结果图)所示，化学去交感神经药物6-羟基多巴胺可以显著提高东莨菪碱小鼠泪液分泌水平。
治疗第7天，采用荧光素钠染色观察角膜上皮屏障功能损伤情况，取小鼠泪腺进行qPCR检测，结果如图10(腹腔注射6-羟基多巴胺治疗干眼的角膜荧光素钠染色及泪腺炎症因子表达水平结果图，其中，上图为角膜荧光素钠染色结果，下图为泪腺炎症因子表达水平结果)，6-羟基多巴胺可以降低眼表荧光素钠着色水平，并降低泪腺炎症因子TNFα、TGFβ1的表达水平。
实施例7
糖尿病小鼠模型泪液分泌降低，眼表炎症加重
选用雄性C57BL/6小鼠，采用链脲菌素(STZ)腹腔注射的方法建立1型糖尿病模型(构建方法参见现有技术：Lingling,Yang,Guohu,Di,Xia,&Qi,et al.Substance ppromotes diabetic corneal epithelial wound healing through molecularmechanisms mediated via the neurokinin-1receptor.Diabetes.2014；63:4262-4274.)，1月后筛选血糖值大于300mg/dL用于实验。不做处理正常条件饲养的小鼠作为对照鼠，实验小鼠无角膜缺陷、新生血管或结膜损伤。结果如图11(糖尿病小鼠建模后泪液分泌情况及眼表炎症情况图，其中，左图为泪液分泌情况，右图为眼表炎症情况)。与同龄对照小鼠相比，糖尿病小鼠在STZ注射后1月即出现泪液分泌量显著下降，并维持到6月的观察期；与同龄对照小鼠相比，糖尿病小鼠角膜炎症因子TNFα、IL-1β上调，提示糖尿病小鼠表现出泪液分泌量下降和眼表炎症等主要干眼特征。
实施例8
糖尿病小鼠交感神经过度活化
糖尿病小鼠模型按照实施例7方法建立。
摘取小鼠泪腺，采用去甲肾上腺素酶联免疫吸附测定试剂盒(购自Abnova，货号为ABN-KA3836)检测去甲肾上腺素(NE)水平，结果如图12(糖尿病小鼠泪腺组织中去甲肾上腺素水平变化情况图)。
与正常对照组小鼠相比，糖尿病小鼠泪腺NE水平升高，提示糖尿病小鼠泪腺存在交感神经的过度活化。
实施例9
口服α1a-及α1-肾上腺素能受体抑制剂对糖尿病干眼的治疗作用
糖尿病小鼠模型按照实施例7方法建立。
糖尿病实验组小鼠按1次/天灌胃1～10mg/kg的α1a-，α1-，β-肾上腺素能受体抑制剂商品化口服药(200μl/只)，糖尿病对照小鼠灌胃生理盐水。于治疗后5天和7天观察小鼠泪液分泌情况。结果如图13(灌胃口服α1a-，α1-肾上腺素能受体抑制剂治疗糖尿病干眼的泪液分泌水平结果图)所示。α1a-，α1-肾上腺素能受体抑制剂商品化口服药可以提高糖尿病小鼠泪液分泌水平,而β-受体抑制剂干预无显著效果。
实施例10
腹腔注射α1-肾上腺素能受体抑制剂对糖尿病干眼的治疗作用
糖尿病小鼠模型按照实施例7方法建立。
糖尿病实验组小鼠按1次/天腹腔注射1～10mg/kg的α1-肾上腺素能受体抑制剂(200μl/只)，糖尿病对照小鼠腹腔注射生理盐水。于治疗后5天和7天观察小鼠泪液分泌情况。结果如图14(腹腔注射α1-肾上腺素能受体抑制剂治疗糖尿病干眼的泪液分泌水平结果图)所示。α1-肾上腺素能受体抑制剂可以提高糖尿病小鼠泪液分泌水平。
实施例11
化学性去交感神经对糖尿病干眼的治疗作用
糖尿病小鼠模型按照实施例7方法建立。
糖尿病实验组小鼠按1次/天连续四天腹腔注射化学去交感神经药物6-羟基多巴胺(100mg/kg)，糖尿病对照小鼠腹腔注射对照生理盐水。于治疗后5天和7天观察小鼠泪液分泌情况。结果如图15(化学去交感神经药物6-羟基多巴胺治疗糖尿病干眼的泪液分泌水平结果图)所示，化学去交感神经药物6-羟基多巴胺可以显著提高糖尿病小鼠泪液分泌水平。
由上述实施例结果可知，本发明通过药物抑制交感神经活化或拮抗α1a-及α1-肾上腺素能受体，能提高小鼠泪液分泌水平，缓解干眼症状。同时α1a-及α1-肾上腺素能受体抑制剂、交感神经抑制剂、交感神经节阻断药物为小分子化合物，纯度高，稳定性较好，价格便宜，具有良好的临床应用前景。
α1a-受体抑制剂商品化口服药包括坦索罗辛、西洛多辛，α1-受体抑制剂商品化口服药包括哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿夫唑嗪和曲马唑嗪，均为临床抗高血压和抗前列腺增生症的常规药物，价格便宜，方便获得，具备老药新用的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.交感神经活化抑制剂作为唯一活性成分在制备治疗或缓解干眼症的口服或注射药物中的应用；所述交感神经活化抑制剂为化学去交感神经药物或α1-肾上腺素能受体抑制剂，所述化学去交感神经药物为6-羟基多巴胺；所述α1-肾上腺素能受体抑制剂为阿夫唑嗪或西洛多辛。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述干眼症包括水液缺乏型干眼症或糖尿病干眼症。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，交感神经活化抑制剂在所述药物中的浓度为1~100 mg/kg。
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