CN113425789B - 一种治疗伴有睡眠障碍的干眼症的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗伴有睡眠障碍的干眼症的中药组合物，该中药组合物是由以下中药制备而成：密蒙花、冰片、甘草、菊花、石菖蒲、苍术和黄芪。本发明中药组合物中的药物设计合理、相互配伍，对干眼症具有确切、显著的治疗效果，安全无副作用。

Description

一种治疗伴有睡眠障碍的干眼症的中药组合物

技术领域

本发明涉及中药领域，具体涉及一种治疗伴有睡眠障碍的干眼症的中药组合物。

背景技术

睡眠在人体保持健康中有着非常重要的作用，睡眠障碍是因为各种原因导致人体睡眠和觉醒机制异常，从而引发主要表现为睡眠频繁或睡眠不足等和睡眠相关的疾病，其中最为常见的是失眠症。现在人们的生活节奏较快，生活压力逐渐增大，越来越多的人存在不同程度的睡眠问题，长期失眠不仅会降低生活质量、影响社会功能，还会引发一系列躯体和精神疾病，如心脑血管疾病、代谢性疾病、肿瘤等，与眼部疾病也关系密切。

缺乏睡眠导致眼部发红、疼痛、异物感、流泪，眼部干燥不适等症状，使泪液渗透压升高、泪膜破裂时间缩短、泪液分泌减少，角膜上皮细胞缺陷，角膜超敏和促进细胞凋亡并诱发角膜上皮鳞状化生，这些病理变化模仿了干眼症的典型特征。干眼与睡眠密切相关，大约一半的干眼患者存在睡眠不良状况，症状、体征均与睡眠质量相关，且较其它眼病如青光眼、视网膜疾病、白内障以及过敏性和慢性结膜炎患者差，推测与抑郁、眼部暴露有关，对干眼伴有睡眠障碍的患者进行外部药物治疗会获益。一项对居民的调查也支持上述结果，睡眠质量越差，干眼症状越严重。

干眼是睡眠障碍相关性眼病之一，可能机制存在以下假说：一、泪腺的泪液分泌由副交感神经系统控制，当睡眠不足时副交感神经活性降低，泪液分泌减少。二、睡眠剥夺激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，使糖皮质激素的血浓度升高；肾上腺素-血管紧张素-醛固酮系统昼夜节律发生改变，醛固酮水平在夜间降低，水分重吸收减少，夜间血压降低时间缩短，导致机体水排出增多，泪液分泌减少。三、睡眠障碍患者雄激素水平下降，泪液分泌减少，眼表炎症增加。四、睡眠剥夺导致过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisomeproliferator-activated receptor alpha，PPARα)水平下降，使角膜上皮脂质积累，微绒毛形态发生变化，泪液分泌减少从而诱发干眼。阻塞性呼吸暂停综合征是最常见的睡眠障碍，病人交感神经系统反复被激活，引起眼睑松弛综合征、眼睑下垂、睑外翻、点状角膜上皮病变、干眼症、睑板腺功能障碍等疾病，通过护目眼罩可辅助减少泪液的蒸发，改善干眼。

干眼与抑郁症均为目前常见的社会性疾病关系密切，抑郁症患者干眼的患病率高于一般人群，而干眼作为一个慢性疾病，长期的眼部不适症状不仅降低生活质量，也影响患者的认知与心理健康，干眼患者抑郁症患病率高于非干眼患者，且抑郁症患者干眼病发生率高于非抑郁症患者，随着干眼治疗病情好转，症状、体征的减轻，患者的焦虑、抑郁情绪也能随之缓解。因此对干眼患者，不仅仅需要局部药物治疗，还要注意患者精神心理卫生干预。

嗅觉在胚胎第18周时即开始发育，期与情绪关系紧密，作为唯一一种大脑直接与外部环境相联系的感觉，不仅在母乳喂养、寻找食物、预测威胁、调节人际关系等方面具有重要作用，同时可以影响个体的情感变化，参与抑郁症的发生发展以及治疗。嗅觉下降的患者出现抑郁症的概率增加，而抑郁也会出现嗅觉阈值、嗅觉辨别和嗅觉识别能力的下降。通过芳香类药物进行嗅觉刺激能够改善患者抑郁状态。因此，利用嗅觉来改善干眼患者的症状体征、抑郁状态，同时又有助于改善睡眠的手段成为一种可尝试的干眼症外治方法。

中医认为“五脏主五志”，而心、肝、脾与抑郁、焦虑等联系更为密切。在抑郁症的中医证候分布中也以肝郁脾虚、心脾两虚最为多见。从肝论治、肝主疏泄主要是指肝具有使本脏以及其他脏腑功能的气机流畅的作用。而肝失疏泄则导致气机阻滞、胸胁胀满。而芳香药物具有性温、味辛、气香，归脾经胃经，次入肝经肺经，升散走窜的特点，能疏畅气机、宣化湿浊。因此，芳香药物以其辛香升散之性、调畅气机、理气行气，使气机条达通畅、肝复疏泄，从而改善郁证气机壅滞、心情抑郁的症状。从脾论治，脾在五情主思，思虑太过易伤脾气，影响脾的运化功能，导致水湿内停积聚，加上脾喜燥恶湿的特性，湿邪侵犯人体，最先困脾，损伤脾阳，导致运化失常。芳香药物，辛温香燥，健脾化湿燥湿，辅助改善脾胃功能，调畅气机，祛除病理产物，改善郁证。从心论治，心藏神，郁久伤心。芳香药物既可开心窍、宣散气血津液瘀滞，又可通九窍、上达巅顶、通透脑腑。由此可见，通过芳香物质的嗅觉刺激能达到肝复疏泄、健脾化湿和开心窍的效果，从而缓解抑郁症状，能够增加内嗅皮质区的5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)等单胺类神经递质的表达，促进空间学习记忆和情感记忆能力，具有开窍醒神、调节情绪、抗抑郁的作用。

中医芳香疗法是指利用中药材的芳香性气味或其提取出的芳香精油，以各种形式作用于人体，达到调节脏腑气机，调和脏腑阴阳的作用。清代吴师机提出“外治之理即内治之理，外治之药，亦即内治之药，所异者，法耳。”因此，利用芳香药物进行外治的效果不容忽视，芳香药物作用人体机制如下：一、其多辛温之品，药性燥烈，又因其入于脾，合脾喜燥恶湿之性，故能化湿浊而醒脾胃；芳香之气轻清上行，辛温通达，可引药入经，开窍醒神。二、芳香之气辛温走窜，可调畅人体气机，疏肝理气，又可温通经脉，散瘀止痛。三、芳香药物可入心而安神定志，解郁助眠。

目前对于干眼的治疗主要限于局部滴眼液、眼部物理治疗等方式，尚缺少有效治疗干眼症患者，特别是合并睡眠障碍干眼症患者的中药外用方案。因此，从中药领域进一步发掘应用于治疗干眼症的外用药物，进而为制定临床用药方案提供更加丰富的选择，成为亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种能有效治疗伴有睡眠障碍的干眼症的中药组合物。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一方面是提供一种能有效治疗伴有睡眠障碍的干眼症的中药组合物，该中药组合物由以下中药制备而成：密蒙花、冰片、甘草、菊花、石菖蒲、苍术和黄芪。

优选的，所述中药组合物中，各中药的重量份数为：密蒙花1-10重量份、冰片1-8重量份、甘草1-10重量份、菊花3-10重量份、石菖蒲3-10重量份、苍术3-10重量份和黄芪3-10重量份。

更优选的，所述中药组合物中，各中药的重量份数为：密蒙花5重量份、冰片1重量份、甘草6重量份、菊花8重量份、石菖蒲8重量份、苍术10重量份和黄芪5重量份。

本发明的第二方面是提供上述中药组合物的制备方法，包括取处方量的密蒙花、冰片、甘草、菊花、石菖蒲、苍术和黄芪，充分混匀后粉碎至80目，即得。

本发明的第三方面是提供一种治疗干眼症的医用眼罩，其由上述中药组合物、玉米纤维茶包袋以及棉布眼罩组成。

优选的，所述棉布眼罩包含收纳袋。

本发明的第四方面是提供上述眼罩的制造方法，包括将上述中药组合物装入玉米纤维茶包袋中，封口后置于密封干燥处；另取包含收纳袋的棉布眼罩，将包含上述中药组合物的茶包袋装入棉布眼罩的收纳袋内，即得。

优选的，所述玉米纤维茶包袋的尺寸为8cm×8cm。

本发明的第五方面是提供上述中药组合物或医用眼罩在制备治疗干眼症药物中的应用。

优选的，所述干眼症为合并睡眠障碍干眼症。

本发明的第六方面是提供上述中药组合物在制备降低结膜组织TNF-α和IL-1β水平的药物中的应用。

本发明具有积极有益的效果：

本发明中药物组合物中的各中药设计合理、相互配伍，对干眼症，特别是合并睡眠障碍干眼症具有确切、显著的治疗效果，患者使用后眼部感觉舒适清凉，无眼部过敏、角膜损伤、眼部感染等副作用，安全性好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作更进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

实施例1

分别称取密蒙花5重量份、冰片1重量份、甘草6重量份、菊花8重量份、石菖蒲8重量份、苍术10重量份和黄芪5重量份，充分混匀后粉碎至80目，即得本发明中药组合物1。

实施例2

分别称取密蒙花3重量份、冰片5重量份、甘草3重量份、菊花10重量份、石菖蒲10重量份、苍术4重量份和黄芪8重量份，充分混匀后粉碎至80目，即得本发明中药组合物2。

实施例3

分别称取密蒙花10重量份、冰片3重量份、甘草10重量份、菊花5重量份、石菖蒲5重量份、苍术5重量份和黄芪5重量份，充分混匀后粉碎至80目，即得本发明中药组合物3。

实施例4

分别称取密蒙花1重量份、冰片8重量份、甘草8重量份、菊花3重量份、石菖蒲3重量份、苍术10重量份和黄芪10重量份，充分混匀后粉碎至80目，即得本发明中药组合物4。

实施例5

分别称取密蒙花8重量份、冰片3重量份、甘草1重量份、菊花8重量份、石菖蒲5重量份、苍术8重量份和黄芪10重量份，充分混匀后粉碎至80目，即得本发明中药组合物5。

实施例6

取实施例1-5的中药组合物1-5各26g，分别装入尺寸为8cm×8cm的玉米纤维茶包袋中，封口后置于密封干燥处。另取包含收纳袋的棉布眼罩，将包含中药组合物1-5的茶包袋装入棉布眼罩的收纳袋内，制得包含中药组合物1-5的治疗干眼症的眼罩1-5。

试验例1、本发明中药组合物对干眼症小鼠的治疗效果

1、试验方法

1.1、干眼症小鼠模型的制备

所有小鼠适应性喂养1周制备干眼症模型：每日早晚各一次给予0.2％苯扎氯铵溶液5μL(0.2g苯扎氯铵粉末溶于99.8mL去离子水)滴眼，连用14天。第15天评估干眼情况，记录泪液分泌量，取最接近均数的60只小鼠纳入后续实验。

1.2、动物分组及药物治疗

选取干眼症小鼠60只，随机分为干眼组以及本发明中药组合物1-5组，每组10只。其中，中药组合物1-5组分别取实施例6制备的包含中药组合物1-5的玉米纤维茶包4包(每包含中药26g)，与各试验组小鼠共同置于塑料容器内，开启装有蒸馏水的雾化器，水雾通过雾化器连接的导管进入塑料容器内，雾化过程中固定雾量，每次治疗20min，每天3次，连续雾化治疗14天。干眼组不予任何处理。

1.3、相关指标观察

1.3.1、泪液分泌量

雾化治疗第14天当日，腹腔注射1％戊巴比妥40mg/kg全身麻醉后拉开下睑，用眼科显微镊夹持酚红棉线，将其置于下结膜囊中外1/3处，停留60s取出，显微镜下读取湿润变红的酚红棉线长度(mm)。

1.3.2、结膜组织TNF-α和IL-1β水平

雾化治疗第14天，所有动物断头处死，立即摘除眼球，取下结膜组织，置于含蛋白酶抑制剂的裂解液中30min，以3000r/min离心10min，收集上清，采用双抗体夹心ELISA法检测结膜组织TNF-α和IL-1β，所有操作严格按试剂盒说明书进行。

2、试验结果

使用本发明中药组合物雾化治疗干眼症小鼠模型14天后，模型小鼠泪液分泌量及结膜组织TNF-α和IL-1β水平变化如表1所示。

表1各中药组合物使用后泪液分泌量及结膜组织TNF-α和IL-1β水平比较

试验组	泪液分泌量(mm)	TNF-α(pg/mL)	IL-1β(pg/mL)
				干眼组	3.78±0.89	21.38±3.56	12.86±1.98
中药组合物1组	8.39±1.25	5.30±1.18	4.31±0.62
				中药组合物2组	6.47±0.83	8.62±2.05	7.02±1.26
中药组合物3组	6.15±1.06	8.14±1.74	6.52±1.02
				中药组合物4组	6.08±1.13	9.02±2.29	6.89±0.87
中药组合物5组	6.87±0.74	8.82±1.57	6.15±0.74

由上表试验结果可知，与干眼组相比，使用本发明各中药组合物雾化治疗14天后小鼠泪液分泌量均有不同程度的增加(P＜0.05，使用前后差异有统计学意义)，其中中药组合物1的效果最为显著。此外，施用本发明中药组合物1-5组的小鼠结膜组织上清液炎症因子TNF-α和IL-1β水平明显低于干眼组(P＜0.05，使用前后差异有统计学意义)。上述试验结果表明，本发明中药组合物可减轻苯扎氯铵诱导的干眼症小鼠的临床症状，其机制可能与抑制TNF-α和IL-1β等炎症因子水平有关。

试验例2、含本发明中药组合物的眼罩对干眼症患者泪膜破裂时间的影响

本试验选取44例干眼症患者，其中男性13例，年龄在13-62岁之间，女性31例，年龄在17-84岁之间。患者均符合中华医学会眼科学分会制定的《干眼临床诊疗专家共识》诊断标准。测定每位患者在单次使用实施例6中的眼罩1(即包含实施例1中药组合物的医用眼罩)15分钟前后的泪膜破裂时间，具体测定方法如下：将荧光素钠眼科检测滤试纸用生理盐水湿润后置入下睑结膜穹隆，使荧光素溶解于下睑，被检者瞬目3次使荧光素均匀分布于眼球表面，瞬目后平视前方，测量者在裂隙灯的钴蓝光下用宽裂隙光带观察角膜，从最后一次瞬目后睁眼至角膜出现第一个黑斑及干燥斑的时间，测量三次，取平均值，具体试验结果见表2。

表2本发明中药组合物对干眼症患者泪膜破裂时间的影响

上述实验结果表明，单次使用含本发明中药组合物的眼罩15分钟后，患者泪膜破裂时间从1.32秒延长至4.25秒(P＜0.05，使用前后差异有统计学意义)，泪膜稳定性增加，证实本发明中药组合物能够改善使用即刻泪膜稳定性，促进眼表稳态重建。

试验例3、含本发明中药组合物的眼罩对睡眠质量的影响

试验例2中的44例患者夜间佩戴包含实施例1中药组合物的医用眼罩(即实施例6中的眼罩1)，清晨睡醒后摘除，每周更换一次包含实施例1中药组合物的药包，连续佩戴眼罩1个月。采用匹兹堡睡眠质量指数量表评估受试者在佩戴眼罩前后的睡眠变化。匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)由19个自评和5个他评条目共同构成，其中第19个自评条目和5个他评条目不参与计分，而18个条目组成7个成分(包括主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续性、习惯性睡眠效率、睡眠紊乱、使用睡眠药物和白天功能紊乱)，每个成分按0-3等级计分，累积各成分总分为PSQI总分，总分范围为0～21分，总分小于7分表示睡眠质量比较好，总分大于等于7分者判定为睡眠障碍，得分越高，表示睡眠质量越差。44例患者使用眼罩前与使用眼罩后均采用上述量表进行评估。

上述试验结果表明，本发明中药组合物可以显著改善患者的睡眠质量。

试验例4、本发明中药组合物安全性检测

采用皮肤斑贴测试本发明中药组合物的安全性，测试方法如下：

取实施例1-5的中药组合物1-5各26g，分别装入尺寸为8cm×8cm的玉米纤维茶包袋中，将上述含实施例1-5中药的药包放置于眼部皮肤表面，3-5分钟后将中药药包取下，观察眼部皮肤情况，安全性评价指标如下：

(-)阴性：敷贴部位无反应，或仅胶布贴着处发红；

(+)弱阳性：红斑、浸润、丘疹、小水疱；

(++)中阳性：散在丘疹，瘙痒明显；

(+++)强阳性：红肿并有大疱。

试验结果显示，施用包含本发明实施例1-5中药组合物药包的眼部皮肤情况评价均为(-)阴性，表明本发明所用中药组合物对皮肤温和无刺激，使用安全。

Claims (8)

1.一种治疗伴有睡眠障碍的干眼症的外用中药组合物，其特征在于，该中药组合物由以下重量份数的中药制备而成：密蒙花5重量份、冰片1重量份、甘草6重量份、菊花8重量份、石菖蒲8重量份、苍术10重量份和黄芪5重量份。

2.一种权利要求1所述外用中药组合物的制备方法，其特征在于，取处方量的密蒙花、冰片、甘草、菊花、石菖蒲、苍术和黄芪，充分混匀后粉碎至80目，即得。

3.一种治疗干眼症的医用眼罩，其特征在于，由权利要求1所述的外用中药组合物、玉米纤维茶包袋以及棉布眼罩组成。

4.根据权利要求3所述的医用眼罩，其特征在于，所述棉布眼罩包含收纳袋。

5.一种权利要求3或4所述的医用眼罩的制造方法，其特征在于，包括将权利要求1所述的外用中药组合物装入玉米纤维茶包袋中，封口后置于密封干燥处；另取包含收纳袋的棉布眼罩，将包含外用中药组合物的茶包袋装入棉布眼罩的收纳袋内，即得。

6.根据权利要求5所述的医用眼罩制造方法，其特征在于，所述玉米纤维茶包袋的尺寸为8cm×8cm。

7.权利要求1所述的外用中药组合物或者权利要求3或4所述的医用眼罩在制备治疗干眼症药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述干眼症为合并睡眠障碍干眼症。