背景技术
麝香是我国传统的中药材,是鹿子科动物中成熟雄麝香囊中的分泌物,气味芬芳,善于走窜,其化学成分复杂,其中包括大环酮类、含氮杂环类和甾体类、多肽蛋白质类、脂肪酸和酯类、无机物等。
我国应用麝香防病治病已有2000多年的历史,很多急救和常用中成药都以麝香为原料,对我国人民医疗保健起到了长期的、巨大的作用。麝香具有开窍醒神、活血通经、消肿止痛三大功能,用于急救和治疗常见病、多发病及疑难病症,是中药细料中最重要、不可缺少的品种之一。目前全国应用麝香配方之中成药达300多种,临床疗效显著,不仅国内享有盛名,而且在国外也颇有信誉。
人工麝香的主要药理作用与天然麝香基本相同,物理性状相似,临床疗效确切,可与天然麝香等同配方使用。
现代研究表明,麝香除对中枢神经系统、心脑血管系统等有显著影响外,对急性炎症也有明显的抗炎作用,实验证明麝香的抗炎作用为氢化可的松36倍。麝香对非特异性炎症具有显著的抗炎作用,其临床使用也较多,利用麝香的抗炎作用所研发的药物有多种形式,如麝香五味丸、麝香痔疮膏、复方麝香注射液等都取得了很好的疗效。
在眼科疾患治疗方面,市场上主要剂型有口服给药方式及眼膏剂(外涂),均由多种中药成分组成。其中,口服给药方式,其局部治疗效果不明显,从药代动力学方面考虑,在眼科疾患治疗时,口服给药方式,药物吸收进入学业后随血液循环向全身分步,还必须通过血眼屏障,才能到达眼部病灶部位,且药物在体内循环时,还会由于氧化、还原、分解、结合等方式,造成不同程度的结构变化,最终达到病灶部位表现出生物利用度较低;为达到理想的治疗效果而采用加大给药剂量的方式,则有用药安全的隐患。外涂给药方式,主要通过穴位给药,经过透皮吸收,过程缓慢。
目前临床上眼科炎症治疗常用药物为甾体类滴眼液和非甾体类抗炎药。甾体类滴眼液疗效确切,但长期局部应用,易引起白内障、青光眼等眼科并发症。非甾体类消炎滴眼液使用时眼睛局部常有烧灼和刺痛感,而且可能诱发视网膜病变。同时许多炎症在未得到及时控制的情况下很容易继发细菌感染。
现已公开报道的天然来源的麝香或人工麝香的眼用制剂大多是利用麝香的提取物,这样会将麝香中的其它有效成分弃去,对名贵药材造成了严重浪费;也有报道利用麝香粉末直接涂布于眼内,但是由于固体颗粒直接施用于眼内所造成的刺激性将会给患者带来了极大的痛苦,因此这种方面在实际使用上受到极大限制。
因此研制一种副作用少、消炎效果好的药物对于眼科炎症的治疗、患者生活质量的改善具有非常重要的意义。
在滴眼液中已经有天然来源的麝香或人工麝香的应用。例如福建麝珠明眼药股份有限公司生产的“麝珠明目滴眼液”,由麝香、珍珠、冰片、石决明、炉甘石、冬虫夏草、蛇胆多种中药组分组成,用于治疗消翳明目,用于老年性初、中期白内障。该滴眼液证实了麝香可以进入眼组织发挥疗效,但以天然来源的麝香或人工麝香为活性成分的单方滴眼液尚未见有报道。
此外,所述麝珠明目滴眼液产品为固液分包装,使用时按其说明书描述为:滴眼。取该产品1支(0.3g)倒入装有5毫升生理盐水的滴眼瓶中,摇匀,即可滴眼。与现有固液分包装的麝香滴眼液不同,本发明涉及一种能稳定保存的一体包装的含有单方麝香(包括天然来源的麝香或人工麝香)滴眼液。
另外,例如重庆医科大学附属第一医院临床药理研究室曹喜红等在《中成药》2008年4月第30卷第4期发表的文章“麝香滴眼液的抗炎作用”中,描述了由天然麝香、冰片等多种中药组成的麝香滴眼液,然而,在所述文献中麝香滴眼液为“透明”,因此所用“麝香”应为经过提取的麝香。与现有技术中不同,本发明所述滴眼液中所用的麝香为未经提取的麝香,含有丰富的有效成分。
发明内容
本发明的一个方面是提供一种消炎、消肿麝香滴眼液,更具体地,提供一种仅以麝香为活性成分的能够稳定保存的消炎、消肿滴眼液。
本发明中,所述滴眼液,其组分及相应含量如下:
麝香,0.01~50(g/l),
渗透压调节剂,0.1~100(g/l),
pH调节剂,使得滴眼液的pH为5.0~9.0,
表面活性剂,0.01~100(g/l),和
抑菌剂,0.01~5(g/l),
其余为水。
如无特殊说明,本发明所述滴眼液中,各个成分的含量均以w/v(重量/体积)表示,其中,所述重量为每个成分各自的重量,单位为g,所述体积为滴眼液的总体积,单位为l。
在本发明所述滴眼剂中,除非特别声明,所述麝香均为天然来源的麝香或人工麝香或其混合物。具体的,本发明中所述天然来源的麝香或人工麝香均是未经提取的。
天然麝香是鹿子科动物中成熟雄麝香囊中的分泌物,一般采用物理方法从动物香囊中取出,而麝香中活性成分的提取为化学手段。已知,麝香酮是麝香中重要的生理活性成份,与麝香的百分含量相关性极为显著。一般对麝香中活性成分的提取方法有三种:超声、冷浸、热回流。主要的提取溶剂为醇(如乙醇)、醚(如乙醚)、正己烷及水等,但工艺步骤较为复杂耗时(回流需2小时以上)。因此,用提取后的麝香制备的滴眼液为透明状,而采用未经提取的麝香制备的本发明所述滴眼液为混悬状。
在本发明中,所述水为注射用水。
在本发明的一个实施方案中,所述麝香的含量为0.1~10(g/l),优选为0.5~5(g/l),特别优选为0.5~2(g/l)。
在本发明中,渗透压调节剂的实例包括但不限于丙二醇、甘油、氯化钠和甘露醇等,并且可以是其中的任一种或者多种,其中优选的是氯化钠、丙二醇、甘油。本领域技术人员能够理解,所述渗透压调节剂在制剂中的使用量会因多种因素而改变,所述因素可以是渗透压调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂的物理和化学稳定性等,该渗透压调节剂在本发明滴眼液中的量可以根据希望调节的目标渗透压来确定,例如在希望的目标渗透压为与体液基本上等渗或稍高渗的情况下,在混合了大部分的物料特别是除水以外的所有处方成分之后,在制剂定容(到最终重量和/或体积)之前,用适宜量的渗透压调节剂对制剂进行渗透压调节,由此可以容易地确定渗透压调节剂在制剂中的具体用量。在本发明的一个实施方案中,所述渗透压调节剂的含量为0.1~50(g/l)、优选为0.5~20(g/l)。
所述pH调节剂可选自氢氧化钠、盐酸、枸橼酸及其盐、硼酸及其盐、磷酸及其盐中的一种或多种,其中,优选的是氢氧化钠、或盐酸。在本发明的一个实施方案中,所述滴眼液的pH为6.5~7.5。
所述表面活性剂选自吐温、聚氧乙烯氢化蓖麻油等的至少一种,用以对主药进行增溶,其中优选的是聚氧乙烯氢化蓖麻油。在本发明的一个实施方案中,所述表面活性剂的含量为0.2~10(g/l)。
所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸酯类、苯扎氯铵、三氯叔丁醇中的一种或多种,其中优选的是苯扎氯铵、羟苯乙酯。在本发明的一个实施方案中,所述抑菌剂的含量为0.1~1(g/l)。
本发明的另一方面是提供上面的滴眼液的制备方法,包括如下步骤:
1)将麝香粉碎,过100目筛,然后加入表面活性剂及水,搅拌均匀,使药物完全润湿,所述麝香是未经过提取的;
2)加入抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂,并补加水,使得各成分的含量满足如下条件:
麝香,0.01~50(g/l),
渗透压调节剂,0.1~100(g/l),
pH调节剂,使得滴眼液的pH为5.0~9.0,
表面活性剂,0.01~100(g/l),和
抑菌剂,0.01~5(g/l),以及
3)将步骤2)中得到的液体进行除菌。
本发明的在一个实施方案中,所述麝香是通过气流粉碎法粉碎的。
在本发明的一个实施方案中,步骤1)中将麝香粉碎后过120目筛,并且优选过140目、160目、180目、200目或更小的筛。
在本发明的一个实施方案中,在步骤1)和/或步骤2)中通过加热或搅拌使固体成分溶解。
在本发明的一个实施方案中,将步骤3)中得到的滴眼液进行分装并封口,制成成品。
在本发明的一个实施方案中,所述制备方法的所述步骤2)中的各成分的含量满足如下条件:
麝香,0.5~2(g/l),
渗透压调节剂,0.5~20(g/l),
pH调节剂,使得滴眼液的pH为6.5~7.5,
表面活性剂,0.2~10(g/l),和
抑菌剂,0.1~1(g/l)。
在本发明的一个实施方案中,所述渗透压调节剂选自氯化钠、丙二醇、甘油中的一种或多种,所述pH调节剂选自氢氧化钠或盐酸,所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油,所述抑菌剂为苯扎氯铵或羟苯乙酯。
发明的有益效果
相比于现有麝香滴眼液,本发明所述麝香滴眼液具有如下优点:
1)能够抗炎,缓解疼痛:由于所用麝香未经提取,含有丰富的有效成分,配方科学,治疗效果优于已有的采用提取的麝香为原料的同类产品;
2)稳定性良好;
3)不同于已上市的麝珠明目滴眼液的固液分包装,为一体包装,使用方便。
因此,本发明的滴眼液具有较高的临床推广应用价值。
此外,本发明的制备方法工艺简单,成本降低,同时制得的滴眼液的治疗效果和稳定性良好。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1消炎、消肿麝香滴眼液1及其制备
处方:
麝香 0.01g
氯化钠 5.2g
甘油 14.6g
聚氧乙烯60氢化蓖麻油 4.1g
苯扎氯铵 0.32
注射用水 补充至1000ml
具体制备工艺如下:
①取处方量的麝香,加适量注射用水,加入处方量的聚氧乙烯60氢化蓖麻油使之溶解;
②另取苯扎氯铵,加水溶解,搅拌均匀,加入到步骤①所得样品中混合均匀;
③用磷酸或磷酸氢二钾调节pH值至7.2;
④用氯化钠、甘油调节渗透压;
⑤注射用水补充至全量,滤过灭菌,分装。
根据上述方法,得到了麝香含量为0.01g/l的稳定的消炎、消肿麝香滴眼液1。
实施例2消炎、消肿麝香滴眼液2及其制备
处方:
麝香 0.1g
甘油 12.8g
丙二醇 6.5g
吐温 3.1g
羟苯乙酯 0.45
注射用水 补充至1000ml
具体制备工艺如下:
①取处方量的麝香,加适量注射用水,加入处方量的的吐温使之溶解;
②另取羟苯乙酯,加水溶解,搅拌均匀,加入到步骤①所得样品中混合均匀;
③用硼酸或硼酸钠调节pH值至8.1;
④用甘油、丙二醇调节渗透压;
⑤注射用水补充至全量,滤过灭菌,分装。
根据上述方法,得到了麝香含量为0.1g/l的稳定的消炎、消肿麝香滴眼液2。
实施例3消炎、消肿麝香滴眼液3及其制备
处方:
麝香 0.15g
氯化钠 5.4g
聚乙二醇 10.5g
聚氧乙烯60氢化蓖麻油 0.3g
吐温 4.8g
苯扎溴铵 0.5g
注射用水 补充至1000ml
具体制备工艺如下:
①取处方量的麝香,加适量注射用水,加入处方量吐温、聚氧乙烯60氢化蓖麻油使之溶解;
②另取苯扎溴铵,加水溶解,搅拌均匀,加入到步骤①所得样品中混合均匀;
③用氢氧化钠或盐酸调节pH值至6.5;
④用氯化钠、聚乙二醇调节渗透压;
⑤注射用水补充至全量,滤过灭菌,分装。
根据上述方法,得到了麝香含量为0.15g/l的稳定的消炎、消肿麝香滴眼液3。
实施例4消炎、消肿麝香滴眼液4及其制备
处方:
麝香 0.3g
氯化钠 3.6g
甘油 12.8g
聚氧乙烯60氢化蓖麻油 5.9g
三氯叔丁醇 0.7g
注射用水 补充至1000ml
具体制备工艺如下:
①取处方量的麝香,加适量注射用水,加入处方量的聚氧乙烯60氢化蓖麻油使之溶解;
②另取三氯叔丁醇,加水溶解,搅拌均匀,加入到步骤①所得样品中混合均匀;
③用磷酸或磷酸氢二钠调节pH值至6.8;
④用氯化钠、甘油调节渗透压;
⑤注射用水补充至全量,滤过灭菌,分装。
根据上述方法,得到了麝香含量为0.3g/l的稳定的消炎、消肿麝香滴眼液4。
实施例5消炎、消肿麝香滴眼液5及其制备
处方:
麝香 0.5g
氯化钠 6.0g
甘油 10.4g
聚氧乙烯60氢化蓖麻油 4.9g
羟苯甲酯 0.31
注射用水 补充至1000ml
具体制备工艺如下:
①取处方量的麝香,加适量注射用水,加入处方量的聚氧乙烯60氢化蓖麻油使之溶解;
②另取羟苯甲酯,加水溶解,搅拌均匀,加入到步骤①所得样品中混合均匀;
③用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值至7.8;
④用氯化钠、甘油调节渗透压;
⑤注射用水补充至全量,滤过灭菌,分装。
根据上述方法,得到了麝香含量为0.5g/l的稳定的消炎、消肿麝香滴眼液5。
实施例6消炎、消肿麝香滴眼液6及其制备
处方:
麝香 2.0g
氯化钠 4.0g
丙二醇 15.1g
聚氧乙烯60氢化蓖麻油 5.1g
羟苯甲酯 0.26g
注射用水 补充至1000ml
具体制备工艺如下:
①取处方量的麝香,加适量注射用水,加入处方量的聚氧乙烯60氢化蓖麻油使之溶解;
②另取羟苯甲酯,加水溶解,搅拌均匀,加入到步骤①所得样品中混合均匀;
③用盐酸或氢氧化钠调节pH值至7.2;
④用氯化钠、丙二醇调节渗透压;
⑤注射用水补充至全量,滤过灭菌,分装。
根据上述方法,得到了麝香含量为2g/l的稳定的消炎、消肿麝香滴眼液6。
实施例7消炎、消肿麝香滴眼液7及其制备
处方:
麝香 5.0g
甘油 12.5g
丙二醇 7.1g
吐温 2.8g
苯扎氯铵 0.19g
注射用水 补充至1000ml
具体制备工艺如下:
①取处方量的麝香,加适量注射用水,加入处方量的聚氧乙烯60氢化蓖麻油使之溶解;
②另取羟苯甲酯,加水溶解,搅拌均匀,加入到步骤①所得样品中混合均匀;
③用硼酸或硼酸钠调节pH值至7.1;
④用氯化钠、甘油调节渗透压;
⑤注射用水补充至全量,滤过灭菌,分装。
根据上述方法,得到了麝香含量为5g/l的稳定的消炎、消肿麝香滴眼液7。
实施例8消炎、消肿麝香滴眼液8及其制备
处方:
麝香 10g
氯化钠 6.9g
甘油 10.1g
聚氧乙烯60氢化蓖麻油 6.2g
苯扎氯铵 0.46g
注射用水 补充至1000ml
具体制备工艺如下:
①取处方量的麝香,加适量注射用水,加入处方量的聚氧乙烯60氢化蓖麻油使之溶解;
②另取苯扎氯铵,加水溶解,搅拌均匀,加入到步骤①所得样品中混合均匀;
③用磷酸或磷酸氢二钠钠调节pH值至8.5;
④用氯化钠、甘油调节渗透压;
⑤注射用水补充至全量,滤过灭菌,分装。
根据上述方法,得到了麝香含量为10g/l的稳定的消炎、消肿麝香滴眼液8。
实施例9消炎、消肿麝香滴眼液9及其制备
处方:
麝香 50g
氯化钠 3.5g
甘油 16.7g
聚氧乙烯60氢化蓖麻油 7.9g
苯扎氯铵 0.52g
注射用水 补充至1000ml
具体制备工艺如下:
①取处方量的麝香,加注射用水,加入处方量的聚氧乙烯60氢化蓖麻油使之溶解;
②另取苯扎氯铵,加水溶解,搅拌均匀,加入到①中混合均匀;
③用磷酸或磷酸氢二钠钠调节pH值至6.2;
④用氯化钠、甘油调节渗透压;
⑤注射用水补充至全量,滤过灭菌,分装。
根据上述方法,得到了麝香含量为50g/l的稳定的消炎、消肿麝香滴眼液9。
实验例1检测麝香滴眼液的消炎、消肿效果
试验药物:采用实施例4制备的麝香滴眼液(0.3%)和空白基质进行眼刺激性试验。
实验用家兔,由中国医科大学动物部提供;种属为日本大耳白种;管理饲养条件一级合格证,质量一级合格。
体重:2.0~2.5kg。
性别:雌雄兼用。
各组动物数:每组5只,共6组。
试验方法选择
本研究主要进行了二项实验:①麝香滴眼液对巴豆油引起的虹膜炎和角膜炎的作用;②麝香滴眼液对外伤性结膜炎的作用。
给药方法和剂量设置
给药方法:眼结膜囊内局部给药。
剂量设置:麝香滴眼液实验组设置为每次1、2、3滴(下文中分别称为小、中、大剂量),每日3次等三个剂量组;其它各对照组均为每次3滴,每日3次。
试验的主要步骤
实验前检查兔眼,确认无眼疾的家兔供实验用。实验在动物室内进行,室温为18~20℃。实验期间给动物普通颗粒饲料和水。
①麝香滴眼液对巴豆油引起的虹膜炎和角膜炎的作用
30只家兔,实验时先用注射器(4.5号针头)将0.05ml的致炎液(巴豆油0.05ml,青霉素钠4.5万单位,吐温-800.05ml,生理盐水2ml制成乳剂)经角膜注入家兔一侧眼前房内,造成急性角膜虹膜炎症,另一只眼睛为空白对照。致炎后将动物随机分为6组(每组5只)即生理盐水对照组、空白基质对照组(即与实施例4组分除不加入活性成分麝香外其余组分均相同的处方)、0.025%的地塞米松磷酸钠滴眼液阳性对照组和麝香滴眼液大中小三个剂量治疗组。分别向结膜囊内滴入按上述剂量的生理盐水、溶剂、地塞米松磷酸钠滴眼液和麝香滴眼液,每日3次,连续7天给药,每天进行观察。于第4天和第7天记录炎症恢复情况,按表1的各项指标对炎症程度进行评分,并将各组得分用分组t检验法进行两两相差显著性测定。对本项实验的动物,为防止细菌感染,实验前一天开始连续5天肌注青霉素处理,每次40万单位,每只每日一次。
表1家兔眼虹膜炎和角膜炎状态评分标准
②麝香滴眼液对外伤性结膜炎的作用
创伤造膜
30只兔,装入固定器内,将一内径1.5cm,长1.3m的聚乙烯直管的一端置于动物一侧上眼睑上,用一重228g,端面直径1.1cm的铁棒从聚乙烯导管上端自由落下击中眼睑,连击三次,总能量约为8J。另一只眼睛为空白对照。
给药
创伤造模后将动物随机分为6组(每组5只)即生理盐水对照组、空白基质对照组、0.025%的地塞米松磷酸钠滴眼液阳性对照组和麝香滴眼液治疗组,分别按前述给药剂量向结膜囊内滴入生理盐水、空白基质溶液、地塞米松磷酸钠滴眼液和麝香滴眼液滴眼液,每日3次,连续5天给药。于伤后3、6、24、48、96小时对伤眼观察,按表2的各项指标对炎症程度进行评分,并将各组得分用分组t检验进行两两相差显著性测定。
表2眼外伤性结膜炎评分标准及得分
试验对照
本试验如前述设置生理盐水对照组,溶剂对照组和地塞米松磷酸钠滴眼液阳性对照组。地塞米松磷酸钠是有效的糖皮质类固醇类抗炎药物。
试验结果:
①麝香滴眼液对巴豆油引起的虹膜炎和角膜炎的作用
注射致炎液后,致炎眼均出现分泌物增多、角膜混浊,虹膜充血、肿胀、房水混浊并出现凝固物等炎症反应。该炎症反应一般第2日起开始加重,4、5天后可见有自然缓解趋势。如表3所示,盐水对照组和溶剂对照组无显著差异,麝香滴眼液每次1滴小剂量组虽见改善倾向但统计不显著,而麝香滴眼液每次2滴、3滴及地塞米松磷酸钠滴眼液能明显加快炎症的消除和缓解,使用麝香滴眼液与地塞米松磷酸钠滴眼液后眼状态评分值间未见显著差异。
表3麝香滴眼液对家兔眼化学性虹膜角膜炎的治疗结果
*P<0.05,**P<0.01,与盐水对照组比较。+P<0.05,与小剂量麝香滴眼液组比较。
②麝香滴眼液滴眼液对外伤性结膜炎的作用
如上述完成创伤造模后,上眼睑结膜及球结膜出现严重充血并很快出现水肿及少量分泌物等炎症反应。该炎症反应一般第1日最重,从第2天起可见有自然缓解趋势。如表4所示,盐水对照组和溶剂对照组无显著差异,麝香滴眼液每次1滴小剂量组有改善倾向,而麝香滴眼液每次2滴、3滴及地塞米松磷酸钠滴眼液能明显加快炎症的消除和缓解。
表4麝香滴眼液对家兔眼外伤性结膜炎的治疗结果
盐水组比较,*p<0.05,**P<0.01
实验结论:
①麝香滴眼液滴眼液每次2~3滴每日3次对巴豆油引起的家兔眼虹膜炎和角膜炎有明显的与0.025%的地塞米松磷酸钠滴眼液相似的消炎作用;
②麝香滴眼液滴眼液每次2~3滴每日3次对家兔外伤性眼结膜炎有明显的消炎作用。
另外,实施例1~3、5~9中制备的滴眼液的药效学试验的数据与实验例4结果相似,在此不一一列出。
实验例2麝香滴眼液的稳定性试验
将如上述实施例1~9制备的麝香滴眼液,置于塑料瓶中,在阴凉干燥处密闭放置,定期于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月取样,考察其性状、pH值、可见异物、粒度、微生物限度、含量(以麝香酮计),检查方法见中国药典2005版一部附录IY眼用制剂。与0月样品比较。其中实施例4中制备的滴眼液4的考察结果如表5所示。
表5麝香滴眼液的稳定性试验结果
时间/月 |
性状 |
PH值 |
可见异物 |
粒度 |
微生物限度 |
含量(%) |
0 |
红色混悬状液体 |
6.87 |
合格 |
合格 |
合格 |
99.87 |
3 |
红色混悬状液体 |
6.87 |
合格 |
合格 |
合格 |
99.70 |
6 |
红色混悬状液体 |
6.82 |
合格 |
合格 |
合格 |
99.62 |
9 |
红色混悬状液体 |
6.83 |
合格 |
合格 |
合格 |
99.46 |
12 |
红色混悬状液体 |
6.76 |
合格 |
合格 |
合格 |
99.42 |
18 |
红色混悬状液体 |
6.75 |
合格 |
合格 |
合格 |
99.21 |
24 |
红色混悬状液体 |
6.80 |
合格 |
合格 |
合格 |
98.93 |
24 |
红色混悬状液体 |
7.78 |
合格 |
合格 |
合格 |
98.89 |
试验结论:
该滴眼液能够稳定保存24个月,其各项指标与0月比较均无明显变化。
另外,实施例1~3、5~9中制备的滴眼液的稳定性试验的各项指标与0月比较也均无明显变化。
试验结果表明,麝香滴眼液的一体包装制剂,处方稳定,能够稳定存储24个月。与现有技术相比较,具有非常突出的实质性特点和显著的进步。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述,本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导,可以对那些细节进行各种修改和替换,这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。