CN101554369B - 一种外用复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种外用的复合油纳米乳喷雾剂和/或滴眼剂及其制备方法。该喷雾剂和/或滴眼剂，其pH为3-9，由下述成分组成：5-15质量份的复合油，0.5-2.0质量份的磷脂，0.5-3.0质量份的丙三醇，氢氧化钠以及药用水；其中，所述复合油由下述1)和2)中的油组成：1)莪术油和/或薄荷油，2)大豆油和/或蓖麻油；复合油中1)和2)的质量比为1∶99～30∶70。本发明所制备的复合油纳米乳喷雾剂用于治疗烧伤和烫伤的抗菌、消炎和伤口愈合；复合油纳米乳滴眼剂用于治疗眼疲劳、干眼症以及眼部炎症。
Description
技术领域
本发明涉及一种外用复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂及其制备方法。
背景技术
据统计，我国烧伤年发病率为2％，即每年约有2200万人遭受不同程度烧伤。再加上各种烫伤患者，总计约3000万患者需要治疗。已上市的烧伤外用药品多数为中药膏剂，也有普通的喷雾剂；化药有粉剂、洗剂、涂膜剂；产品以膏剂、粉剂为主，总体上剂型结构还相当落后。
目前烧伤治疗仍存在很大弊端，对大面积烧伤的治疗多沿用暴露干燥疗法。临床证明：用暴露干燥控制感染，会使肌体残存附件受到破坏，创面加深，容易起痂，表面干裂，从而导致痂下感染；高频次大剂量使用抗生素膏剂和磺胺嘧啶银，容易产生耐药性，导致抗菌及渗透性能较差，影响创伤愈合。另一方面，对磺胺嘧啶银制剂的临床使用发现，病人的疼痛明显增加，并有脱痂慢，愈合不理想，渗出多等弊端。临床实践证明：大剂量应用抗生素或创面外用磺胺嘧啶银可能导致耐药菌株和真菌的二重感染。
对已上市的滴眼剂研究表明：由于眼球运动和鼻泪系统的作用，使大量的药物损失，需每日多次给药，剂量不准确，眼内药物浓度波动大；而以混悬液或软膏给药又影响视力和眼球运动。为克服上述缺点，目前多采用加入亲水凝胶卡波姆(carbomer)增加粘度，延缓药物的滞留时间，增加吸收；但卡波姆容易使视力模糊，影响眼睑运动；或植入长效的控释给药系统，如Ocusert(毛果芸香碱控释膜)，但患者有异物感。
发明内容
本发明的目的是提供一种外用复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂及其制备方法。
本发明所提供的复合油纳米乳喷雾剂和/或滴眼剂，其pH值为3-9，由下述成分组成：5.0-15.0质量份的复合油，0.5-2.0质量份的磷脂，0.5-3.0质量份的丙三醇，pH调节剂以及药用水；其中，所述复合油由下述1)和2)中的油组成：1)莪术油和/或薄荷油，2)大豆油和/或蓖麻油；所述复合油中1)与2)的质量比为1∶99～30∶70；所述pH调节剂为氢氧化钠。
其中，所述复合油的质量份优选为8.0-13.0，所述磷脂的质量份优选为0.8-1.8，所述丙三醇的质量份优选为1.0-2.8。
所述复合油的质量份尤其优选为10.0-12.0，所述磷脂的质量份尤其优选为1.3-1.5，所述丙三醇的质量份尤其优选为1.5-2.5。
所述复合油的质量份最优选为10.0，所述磷脂的质量份最优选为1.4，所述丙三醇的质量份最优选为2.3。
其中，所述磷脂为下述六种磷脂中的至少一种：蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、鞘磷脂和磷脂酰胆碱衍生物。
所述复合油纳米乳喷雾剂和/或滴眼剂平均粒径为200～300nm，其中最大的乳粒粒径不超过1μm。
制备上述任一所述的复合油纳米乳喷雾剂和/或滴眼剂的方法，包括以下步骤：
a)将所述喷雾剂和/或滴眼剂中的复合油混合均匀，加热至50-60℃；然后加入所述纳米乳喷雾剂和/或滴眼剂中的磷脂混合均匀，加热至75℃～80℃；
b)将所述纳米乳喷雾剂和/或滴眼剂中的丙三醇、氢氧化钠和药用水混合均匀并加热至50-60℃；
c)在旋转半径为35mm、转速为4000～5000转/分的剪切条件下，将a)制备的溶液加入到b)制备的溶液中，加入完成后，将剪切速度提高至7000～8000转/分，继续剪切5～10分钟，制备成为均匀的初乳液；
d)将c)制备的初乳液采用梯度匀质法进行匀质，所述梯度匀质依次为：40Mpa均质4次，60Mpa均质3次，80Mpa均质3次，得到pH值为3-9的复合油纳米乳喷雾剂和/或滴眼剂。
所述方法还包括将所述步骤d)制备的复合油纳米乳喷雾剂和/或滴眼剂经100℃流通蒸气灭菌、过滤，无菌分装至喷雾剂瓶和/或滴眼剂瓶的步骤。
制得的复合油纳米乳的平均粒径为200～300nm，其中最大的乳粒粒径不超过1μm。
本发明将现代纳米技术和生物技术相结合，采用天然植物提取的药用油：莪术油、薄荷油、大豆油、蓖麻油，以及自蛋黄或大豆中提取的磷脂或磷脂酰胆碱衍生物为主要成分制备成复合油纳米乳剂，而后又进一步制成了烧伤用纳米乳喷雾剂及复合油纳米乳滴眼剂。其结构和膜的组成成分与人体细胞类似，但大小只有人体细胞的1/200-1/300。复合油纳米乳和人体细胞接触后，可以将其包囊的药用油活性物质迅速转移至人体细胞内。经过比较发现，经纳米乳包囊的药用油活性物质，被人体细胞吸收的速度和数量都远远高于未被包囊的药用油活性物质。其独特的缓慢及靶向释放活性成分的特点，使活性成分在体内效力持久、效果显著。
本发明制备的复合油纳米乳喷雾剂中，莪术油、薄荷油起抗菌、消炎作用；磷脂在本品中既是良好的药物载体，也是很好的润湿剂和营养补给剂；精制大豆油、蓖麻油作为能量补给剂和润滑剂。复合油纳米乳以其良好的生物相容性和促进药物透皮吸收等特性与人体细胞膜的相互作用(通过胞吞、融合或脂质交换等方式)，复合油纳米乳将内含药用油直接运载至创面细胞内，维护残存皮肤的生理功能，起到提高肌体免疫力，抗菌、消炎，营养组织等作用，促进该部位细胞的修复更新和伤口愈合。
复合油纳米乳滴眼剂作为眼部给药系统，其组成材料为磷酯双分子层膜，类似于生物膜，易与生物组织融合，促进药物对生物膜的穿透性，故药物滴眼的跨角膜转运效率较高；通过选择不同的制备方法，制成纳米乳平均粒径为230nm左右，滴入眼部无异物感，不影响眼睛的正常生理功能。目前，纳米乳眼部给药系统可提高角膜对药物的穿透率，增大其在角膜上的靶向性及粘着力。
复合油纳米乳滴眼剂是一种理想的眼部给药系统，它能维持药物贮库，较长时间地释放药物；能有效地穿透角膜，到达眼内各用药部位；能降低原有药物的局部和全身毒副作用及其刺激性；不影响眼部的正常生理功能。
本发明制备的复合油纳米乳滴眼剂，主要用于治疗眼疲劳、干眼症和眼部炎症。
本发明制备的复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂具有以下优势：
1、增加药物吸收，提高生物利用度
复合油纳米乳类似于生物膜，易与生物膜融合，促进药物对生物膜的穿透性，故药物跨膜转运效率较高；纳米级的小分子能够穿透组织间隙，通过人体的毛细血管等，同时药物粒子达到纳米级别时，由于量子尺寸效应和表面效应，药物的溶出度、溶解度与黏附性均增加，或者形成了亚稳态晶型或无定型，提高了药物吸收的速度与程度，从而提高药物的生物利用度，另外，药物从乳液中缓慢释放可以适当延长药物在病灶部位的驻留时间，利于药效的发挥；
2、营养作用
大豆油、蓖麻油富含85％高级不饱和脂肪酸(PUFA)，而其中必需脂肪酸(EFA)占70％以上，对人体受伤组织营养具有重大意义；并确认其中必需脂肪酸(EFA)是构成人体细胞的成分之一，长期缺乏会使细胞通透性异常而出现水肿、毛细血管脆化、视力下降、心脏收缩力降低、思维失敏和生育受阻等；皮肤烧伤会导致受伤部位必须脂肪酸严重缺乏而引起细胞再生功能障碍，大豆油、蓖麻油是重要的油脂和蛋白质资源，具有多种生理功能；
生物膜是维持细胞整体性(Integrity)与内环境恒定的重要结构，其中膜磷脂在维持细胞的正常形态和生理功能上具有重要的作用。膜磷脂含量减少及其组成改变可导致膜流动性降低。由于细胞膜流动性的改变可严重影响膜通透、膜上酶的活性、受体功能及能量传递，损害细胞的形态和功能；本发明产品的必要组分之一磷脂能有效的补充组织膜磷脂和必须脂肪酸，提高和修复了受伤组织的再生功能；
3、降低药物的毒副作用、减小刺激性
研究表明：纳米乳制剂能明显降低药物毒副作用，极性接近皮肤组织的载药纳米乳，可改善药物对皮肤、黏膜的渗透性，并减小药物对组织的刺激性；纳米乳本身可生物降解，无毒性，不产生皮肤刺激性，具有良好的生物相容性和促进药物透皮吸收等特性；
4、复合油纳米乳滴眼剂和复合油纳米乳喷雾剂必要组分均为天然物质，无毒性，避免了使用化学合成药物可能产生的毒副作用、耐药性和二重感染；
5、本发明制备的复合油纳米乳滴眼剂和喷雾剂不需要特殊辅助乳化剂和添加剂，应用组合物主成分通过精细工艺即可制成相应稳定的纳米乳剂；其中，莪术油主要起抗菌、消炎作用；并同时包含了具有大量营养氨基酸和润滑成分的大豆油或蓖麻油，制备而成的纳米乳喷雾剂和滴眼剂，起到抗菌消炎，营养组织的综合效应。
附图说明
图1为实施例1样品加速6个月时的粒径分布图。
图2为实施例2样品加速6个月时的粒径分布图。
图3为实施例3样品加速6个月时的粒径分布图。
图4为实施例4样品加速6个月时的粒径分布图。
图5为实施例5样品加速6个月时的粒径分布图。
具体实施方式
实施例1、制备复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂
(1)复合油纳米乳各组分配比如表1所示(制成1000ml)
表1 复合油纳米乳各组分配比
| 组分名称 | 重量百分含量(％) | 投料量(g) | 作用 |
| 薄荷油 | 0.1 | 1.0 | 抗菌、消炎 |
| 大豆油 | 9.9 | 99.0 | 营养剂 |
| 蛋黄卵磷脂 | 1.2 | 12.0 | 润湿剂、营养补给剂、载体、乳化剂 |
| 1％氢氧化钠 | 0.15 | 1.5 | pH调节剂 |
| 丙三醇 | 2.2 | 22.0 | 等渗调节剂 |
| 注射用水 | 86.45 | 864.5 | 溶剂 |
(2)复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂的制备
a)称取薄荷油(杭州中香化学有限公司提供样品)1.0g、大豆油(铁岭北亚药用油有限公司，产品批号：071202)99.0g，调温电磁搅拌器(IKAMAG RCTbasic)搅拌30分钟使其充分混合，并缓慢加热至55℃；
b)将蛋黄卵磷脂(中山市斗山进出口贸易有限公司，批号GP70601)放置至室温后称取12.0g，并加入到上述复合油中，开启剪切机(上海贝尔特公司生产的B25model高速剪切机)以10000转/分剪切1分钟，调温电磁搅拌(IKAMAG RCT basic)水浴缓慢升温至80℃；
c)称取丙三醇22.0g、1.0％氢氧化钠1.5g、药用水864.5g混合，调温电磁搅拌(IKAMAG RCT basic)缓慢加热至60℃；
d)开启剪切乳化机(型号：JRJ300-S，上海标准模具厂生产)，在旋转半径为35mm，转速为4500转/分的剪切条件下，将b)制备的溶液缓慢加入到c)制备的溶液中，加入完成后，将剪切速度逐渐提高至7500转/分，继续剪切5分钟，制备成为均匀的初乳液；
e)将d)制备的初乳液加入到高压均质机(型号：GYB 40-10S，上海东华高压均质机厂生产)，采用梯度匀质法进行匀质，梯度匀质依次为：40Mpa均质4次；60Mpa均质3次；80Mpa均质3次，形成复合油纳米乳液；
f)将e)得到的乳液经0.8μm的微孔滤膜过滤，流通蒸汽100℃保温30分钟，得到终产品pH为7.00的复合油纳米乳；
测得复合油纳米乳粒径平均为242.1nm，其中最大的乳粒直径为875nm；
g)将f)制备的乳液经无菌分装至喷雾瓶中，制得复合油纳米乳喷雾剂；
h)将f)制备的乳液经无菌分装至滴瓶中，制得复合油纳米乳滴眼剂。
实施例2、制备复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂
(1)复合油纳米乳各组分配比如表2所示(制成1000ml)。
表2 复合油纳米乳各组分配比
| 组分名称 | 重量比(％) | 投料量(g) | 作用 |
| 莪术油 | 0.5 | 5.0 | 抗菌、消炎 |
| 大豆油 | 9.5 | 95.0 | 营养剂 |
| 蛋黄卵磷脂 | 1.5 | 15.0 | 润湿剂、营养补给剂、载体、乳化剂 |
| 1％氢氧化钠 | 0.13 | 1.3 | pH调节剂 |
| 丙三醇 | 2.25 | 22.5 | 等渗调节剂 |
| 注射用水 | 86.12 | 861.2 | 溶剂 |
(2)复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂的制备
a)称取莪术油(浙江天瑞药业有限公司，批号：070103)5.0g、大豆油95.0g，调温电磁搅拌器(IKAMAG RCT basic)搅拌30分钟使其充分混合，并缓慢加热至60℃；
b)将蛋黄卵磷脂放置至室温后称取15.0g，并加入到上述复合油中，开启剪切机(上海贝尔特公司生产的B25model高速剪切机)以1000转/分剪切30秒，调温电磁搅拌(IKAMAG RCT basic)水浴缓慢升温至78℃；
c)称取丙三醇22.5g、1.0％氢氧化钠1.3g、药用水861.2g混合，调温电磁搅拌(IKAMAG RCT basic)缓慢加热至56℃；
d)开启剪切乳化机(型号：JRJ300-S，上海标准模具厂生产)，在旋转半径为35mm，转速为4300转/分的剪切条件下，将b)制备的溶液缓慢加入到c)制备的溶液中，加入完成后，将剪切速度逐渐提高至8000转/分，继续剪切5分钟，制备成为均匀的初乳液；
e)将d)制备的初乳液加入到高压均质机(型号：GYB 40-10S，上海东华高压均质机厂生产)，采用梯度匀质法进行匀质，匀质过程依次为：40Mpa均质4次；60Mpa均质3次；80Mpa均质3次，形成复合油纳米乳液；
f)将e)得到的乳液经0.8μm的微孔滤膜过滤，流通蒸汽100℃保温30分钟，得到终产品pH为6.20的复合油纳米乳；
测得复合油纳米乳粒径平均为264.4nm，其中最大的乳粒直径为750nm；
g)将f)制备的乳液经无菌分装至喷雾瓶中，制得复合油纳米乳喷雾剂；
h)将f)制备的乳液经无菌分装至滴瓶中，制得复合油纳米乳滴眼剂。
实施例3、制备复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂
(1)复合油纳米乳各组分配比如表3所示(制成1000ml)。
表3 复合油纳米乳各组分配比
| 组分名称 | 重量比(％) | 投料量(g) | 作用 |
| 莪术油 | 1.0 | 10.0 | 抗菌、消炎 |
| 蓖麻油 | 5.0 | 50.0 | 润湿剂 |
| 大豆磷脂 | 0.5 | 5.0 | 润湿剂、营养补给剂、载体、乳化剂 |
| 1％氢氧化钠 | 0.18 | 1.8 | 乳化剂、pH调节剂 |
| 丙三醇 | 1.5 | 15.0 | 等渗调节剂 |
| 注射用水 | 91.82 | 918.2 | 溶剂 |
(2)复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂的制备
a)称取莪术油10.0g、蓖麻油(上海爱立久进出口有限公司)50.0g，调温电磁搅拌器(IKAMAG RCT basic)搅拌30分钟使其充分混合，并缓慢加热至58℃；
b)将大豆磷脂(上海天伟制药有限公司，批号：050912)放置至室温后称取5.0g，并加入到上述复合油中，开启剪切机(上海贝尔特公司生产的B25model高速剪切机)以10000转/分剪切30秒，调温电磁搅拌(IKAMAG RCTbasic)水浴缓慢升温至78℃；
c)称取丙三醇15g、1.0％氢氧化钠1.8g、药用水918.2g混合，调温电磁搅拌(IKAMAG RCT basic)缓慢加热至56℃；
d)开启剪切乳化机(型号：JRJ300-S，上海标准模具厂生产)，在旋转半径为35mm，转速为4000转/分的剪切条件下，将b)制备的溶液缓慢加入到c)制备的溶液中，加入完成后，将剪切速度逐渐提高至7000转/分，继续剪切8分钟，制备成为均匀的初乳液；
e)将d)制备的初乳液加入到高压均质机(型号：GYB 40-10S，上海东华高压均质机厂生产)，采用梯度匀质法进行匀质，梯度匀质依次为：40Mpa均质4次；60Mpa均质3次；80Mpa均质3次，形成复合油纳米乳液；
f)将e)得到的乳液经0.8μm的微孔滤膜过滤，流通蒸汽100℃保温30分钟，得到终产品pH为5.00复合油纳米乳；
测得复合油纳米乳粒径平均为263.4nm，其中最大的乳粒直径为863.1nm；
g)将f)制备的乳液经无菌分装至喷雾瓶中，制得复合油纳米乳喷雾剂；
h)将f)制备的乳液经无菌分装至滴瓶中，制得复合油纳米乳滴眼剂。
实施例4、制备复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂
(1)复合油纳米乳各组分配比如表4所示(制成1000ml)。
表4 复合油纳米乳各组分配比
| 组分名称 | 重量比(％) | 投料量(g) | 作用 |
| 莪术油 | 2.0 | 20.0 | 抗菌、消炎 |
| 大豆油 | 8.0 | 80.0 | 营养剂 |
| 大豆磷脂 | 1.6 | 16.0 | 润湿剂、营养补给剂、载体、乳化剂 |
| 1％氢氧化钠 | 0.2 | 2.0 | 乳化剂、pH调节剂 |
| 丙三醇 | 2.25 | 22.5 | 等渗调节剂 |
| 注射用水 | 85.95 | 859.5 | 溶剂 |
(2)复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂的制备
a)称取莪术油20.0g、大豆油80.0g，调温电磁搅拌器(IKAMAG RCT basic)搅拌30分钟使其充分混合，并缓慢加热至55℃；
b)将大豆磷脂(上海天伟制药有限公司，批号：050912)放置至室温后称取16.0g，并加入到上述复合油中，开启剪切机(上海贝尔特公司生产的B25model高速剪切机)以10000转/分剪切30秒，调温电磁搅拌(IKAMAG RCTbasic)水浴缓慢升温至80℃；
c)称取丙三醇22.5g、1.0％氢氧化钠2.0g、药用水859.5g混合，调温电磁搅拌(IKAMAG RCT basic)缓慢加热至56℃；
d)开启剪切乳化机(型号：JRJ300-S，上海标准模具厂生产)，在旋转半径为35mm，转速为4000转/分的剪切条件下，将b)制备的溶液缓慢加入到c)制备的溶液中，加入完成后，将剪切速度逐渐提高至7000转/分，继续剪切10分钟，制备成为均匀的初乳液；
e)将d)制备的初乳液加入到高压均质机(型号：GYB 40-10S，上海东华高压均质机厂生产)，采用梯度匀质法进行匀质，梯度匀质依次为：40Mpa均质4次；60Mpa均质3次；80Mpa均质3次；
f)将e)得到的乳液经0.8μm的微孔滤膜过滤，流通蒸汽100℃保温30分钟，得到终产品pH为5.50的复合油纳米乳；
测得复合油纳米乳粒径平均为270.1nm，其中最大的乳粒直径为758.5nm；
g)将f)制备的乳液经无菌分装至喷雾瓶中，制得复合油纳米乳喷雾剂；
h)将f)制备的乳液经无菌分装至滴瓶中，制得复合油纳米乳滴眼剂。
实施例5、制备复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂
(1)复合油纳米乳各组分配比如表5所示(制成1000ml)。
表5 复合油纳米乳各组分配比
| 组分名称 | 重量比(％) | 投料量(g) | 作用 |
| 薄荷油 | 2.0 | 20.0 | 抗菌、消炎 |
| 蓖麻油 | 3.0 | 30.0 | 润湿剂 |
| 大豆油 | 10.0 | 100.0 | 营养剂 |
| 蛋黄卵磷脂 | 2.0 | 20.0 | 润湿剂、营养补给剂、载体、乳化剂 |
| 1％氢氧化钠 | 0.1 | 1.0 | 乳化剂、pH调节剂 |
| 丙三醇 | 0.5 | 5.0 | 等渗调节剂 |
| 注射用水 | 82.4 | 824.0 | 溶剂 |
(2)复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂的制备
a)称取薄荷油20.0g、蓖麻油30.0g、大豆油100.0g，调温电磁搅拌器(IKAMAG RCT basic)搅拌30分钟使其充分混合，并缓慢加热至60℃；
b)将蛋黄卵磷脂放置至室温后称取20.0g，并加入到上述复合油中，开启剪切机(上海贝尔特公司生产的B25model高速剪切机)以10000转/分剪切30秒，调温电磁搅拌(IKAMAG RCT basic)水浴缓慢升温至80℃；
c)称取丙三醇5.0g、1.0％氢氧化钠1.0g、药用水824.0g混合，调温电磁搅拌(IKAMAG RCT basic)缓慢加热至60℃；
d)开启剪切乳化机(型号：JRJ300-S，上海标准模具厂生产)，在旋转半径为35mm，转速为4500转/分的剪切条件下，将b)制备的溶液缓慢加入到c)制备的溶液中，加入完成后，将剪切速度逐渐提高至7000转/分，继续剪切10分钟，制备成为均匀的初乳液；
e)将d)制备的初乳液加入到高压均质机(型号：GYB 40-10S，上海东华高压均质机厂生产)，采用梯度匀质法进行匀质，梯度匀质依次为：40Mpa均质4次；60Mpa均质3次；80Mpa均质3次，形成复合油纳米乳液；
f)将e)项得到的乳液经0.8μm的微孔滤膜过滤，流通蒸汽100℃保温30分钟，得到终产品pH为7.50的复合油纳米乳；
测得复合油纳米乳粒径平均为261.0nm，其中最大的乳粒直径为756.3nm；
g)将f)制备的乳液经无菌分装至喷雾瓶中，制得复合油纳米乳喷雾剂；
h)将f)制备的乳液经无菌分装至滴瓶中，制得复合油纳米乳滴眼剂。
实施例6、复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂加速试验
试验仪器
Agilent 1100型高效液相仪 美国安捷伦公司
UV2401PC紫外可见光分光光度计 日本岛津公司
BS210S电子天平 北京赛多利斯公司
202-2型电热恒温干燥箱 上海跃进医疗器械厂
HH B11 360-S型电热恒温培养箱 上海跃进医疗器械厂
SHH-250S恒温恒湿培养箱 重庆四达实验仪器有限公司
pHS-3C精密pH计 上海雷磁仪器厂
Zatasizer 3000激光粒度检测仪 英国Malvern Znsuments公司
取实施例1、实施例2、实施例4制备的复合油纳米乳滴眼剂和实施例3、实施例5制备的复合油纳米乳喷雾剂样品为例，在40℃条件下进行加速试验6个月，于第0、1、2、3、6月取样检验各项指标。试验结果表明，样品在加速实验条件下性质稳定。结果见表6。
表6 复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂加速试验结果
实施例7、复合油纳米乳滴眼剂眼部抗炎作用试验
以实施例1、实施例2、实施例4制备的复合油纳米乳滴眼剂为例，采用兔眼前房穿刺和花生四烯酸刺激眼前部炎症模型，对复合油纳米乳滴眼剂进行眼部抗炎作用试验。
材料与方法
药品：实施例1、实施例2、实施例4制备的复合油纳米乳滴眼剂
自制：5mg/ml醋酸可的松滴眼剂
生理盐水：上海华源长富药业有限公司生产
动物：新西兰大白兔雌雄兼用，体重(2.4±0.5)kg，健康无眼疾(购自中科院上海分院实验动物中心)
模型A：以眼前房穿刺致房水蛋白增加，得到12只动物模型大白兔。
正常未经眼前房穿刺的大白兔的房水蛋白含量为35.5±23.0mg.L-1，造模后大白兔的房水蛋白含量为69.5±25.0mg.L-1。
模型B：用50mg/mL花生四烯酸点眼致房水蛋白增加，得到12只动物模型大白兔。
正常未用花生四稀酸点眼的大白兔的房水蛋白含量为35.5±23.0mg.L-1，点50mg/mL花生四烯酸50μl造模，模型大白兔的房水蛋白含量为138.0±23.0mg.L-1。
模型C：用50mg/mL花生四烯酸点眼致眼压升高的动物模型大白兔12只。
具体实验方法：
实施例1制备的复合油纳米乳滴眼剂对前房穿刺所致房水蛋白增加的抑制作用
将模型A动物随机平均分为复合油纳米乳滴眼剂组和醋酸可的松滴眼剂，每组均右眼点药(给药眼)，左眼点生理盐水(为对照眼)，每次给药50μl，共7次，末次点眼后30min，点50mg/mL地卡因局麻后，用4号针头和1ml注射器抽取房水0.2ml为一次房水(勿伤及虹膜)。又90min后再抽取约0.2ml为二次房水。以Lowry氏法测量房水蛋白的含量。用抑制率(％)＝(P2-P1)/P2×100％(P1、P2分别为用药眼、对照眼二次房水蛋白的含量)，计算药物对二次房水蛋白的抑制率。
实施例2制备的复合油纳米乳滴眼剂对花生四烯酸点眼所致房水蛋白增加的抑制作用
将模型B动物依照模型A动物分组和用药，末次点眼后30min，点50mg/mL地卡因局麻，抽取房水0.2ml。以Lowry氏法测定房水蛋白含量。用抑制率(％)＝(P2-P1)/P2×100％(P1、P2分别为用药眼、对照眼房水蛋白的含量)，计算药物对房水蛋白增加的抑制率。
实施例4制备的复合油纳米乳滴眼剂对50mg/mL花生四烯酸所致眼压升高的抑制作用
模型C动物，用Schiont眼压计于应用花生四烯酸前测量眼压基础值，用微量进样器在双眼中滴入50mg/mL花生四烯酸50μl，按模型A动物给药方法进行点眼，分别于用药后30min，60min，90min，120min测量眼压。统计学处理两组均数的t检验及确切概率。
复合油纳米乳滴眼剂对前房穿刺所致房水蛋白增加的抑制作用结果：各组一次房水蛋白，给药眼与对照眼差异无显著性；二次房水蛋白对照眼比用药眼高(P＜0.01)，其中，复合油纳米乳滴眼剂组房水蛋白增加的抑制率为91.3％，明显高于醋酸可的松组(P＜0.01)。结果见表7-表9。
表7 对前房穿刺所致房水蛋白增加的抑制作用
与对照眼比较，P＜0.01；与醋酸可的松组比较，P＜0.01有显著差异。
表8对 花生四烯酸点眼所致房水蛋白增加的抑制作用
与醋酸可的松组比较P＜0.01，有显著性差异。
表9 对50mg/mL花生四烯酸所致眼压升高的抑制作用
| 组别 | 基础值 | 30nim | 60nim | 90nim | 120nim |
| 给药眼 | 2.48±0.14 | 4.55±0.20 | 4.18±0.25 | 3.85±0.30 | 3.25±0.23 |
| 对照眼 | 2.75±0.16 | 7.98±0.32 | 54.0±0.54 | 5.85±0.35 | 5.21±0.35 |
与对照眼比较P＜0.01，有显著性差异。
结果表明，复合油纳米乳滴眼剂对前房穿刺所致的房水蛋白增加的抑制率为91.3％，对花生四烯酸点眼所致的房水蛋白增加的抑制率为80.0％，给药眼与对照眼比较，有显著性差异(P＜0.01)。对花生四烯酸点眼所致的眼压升高有显著的抑制作用(P＜0.01)。证明复合油纳米乳滴眼剂可抑制眼局部前列腺素的合成与释放，从而发挥抗炎作用。
实施例8复合油纳米乳滴眼剂治疗干眼症、眼疲劳40例
病例：自愿受试者40人，女22例，男18例。年龄最小8岁，最大72岁，平均40岁；病程3-30天26例；31-90天14例，均双眼发病。
临床表现：自觉眼干涩无泪、视力模糊，结膜充血，分泌物少许，角结膜干燥，无光泽，角膜上皮雾状混浊；眼疲劳、阅读时间不能持久、结膜充血、头痛、困倦、复视、视物模糊。
疗效标准：治愈：眼干症状消失、角膜表面光泽，视物清，结膜无充血，结膜囊分泌物消失，眼疲劳症状消失；
好转：白天无干燥感，晨起时稍干燥，角结膜表面粗糙改善，复视消失，久视有轻度疲劳感；
有效：角膜混浊消退，白天稍有干燥感，每日还需点人工泪液3-4次，点药6天眼疲劳症状减轻。
治疗方法：随机取实施例1、实施例2、实施例4制备的滴眼液样品给受试者点眼，每日早、晚各点一次，每次3滴(0.03ml)，至症状消失，最多连续给药6大。
治疗效果40例中治愈32例(1-3天治愈20例，4-6天治愈12例)，占80％；好转5例·占12.5％，有效3例·占7.5％，总有效率100％。
实施例9、复合油纳米乳喷雾剂治疗实验性皮肤烫伤
将大鼠随机分为6组即阴性对照组、另5组依次为实施例1、实施例2、实施例3、实施例4及实施例5复合油纳米乳喷雾剂。
用80℃热水造成大鼠背部皮肤II度烫伤模型，观察烫伤的局部症状及创面愈合时间。与阴性对照组比较，复合油纳米乳喷雾剂组烫伤的局部红、肿症状均明显减轻，创面分泌物较少；烫伤的创面愈合时间均明显缩短，复合油纳米乳喷雾剂各组的作用无明显差异。实验结果表明，本发明制备的复合油纳米乳喷雾剂均能减轻大鼠皮肤烫伤的局部症状，并能促进其创面愈合。
材料与方法
动物随机取健康的大鼠，体重200±20g，48只(中科院上海分院实验动物中心)
药品实施例1、实施例2、实施例3、实施例4及实施例5复合油纳米乳喷雾剂
取健康大鼠48只，体重200±20g。随机分为6组。每组大鼠均在背部左侧用脱毛剂脱毛3cm×3cm。第2天，在乙醚麻醉下，用75％乙醇消毒脱毛区皮肤，用直径25mm的塑料管固定在脱毛区的皮肤上，加入80℃热水10ml，停留17秒，用纱布吸出热水，除去塑料管，造成局部皮肤烫伤(II度)。烫伤后第2天，阴性对照组皮肤烫伤面涂生理盐水，每天1次；用药组皮肤烫伤面分别用实施例1、实施例2、实施例3、实施例4及实施例5复合油纳米乳喷雾剂每天喷1次(0.3ml)。连续用药至创面愈合。观察记录局部症状及创面愈合时间。用t检验比较组间的差异。
实验结果表明，连续用药8～10天后，与阴性对照组比较，复合油纳米乳喷雾剂组的局部红、肿明显减轻，创面分泌物明显较少；与阴性对照组比较，用药组创面愈合时间明显缩短，用药组之间比较，创面愈合时间无明显差异(见表10)。结果表明，复合油纳米乳喷雾剂能减轻大鼠皮肤烫伤的局部症状，并能促进其创面愈合。表10复合油纳米乳喷雾剂对大鼠皮肤烫伤创面愈合的影响(X±s，n＝8)
| 组别(剂量：1次/天) | 皮肤烫伤痊愈的时间(天) |
| 阴性对照组 | 22.9±2.3 |
| 实施例1喷雾剂 | 17.8±2.7 |
| 实施例2喷雾剂 | 16.5±2.4 |
| 实施例3喷雾剂 | 16.6±2.4 |
| 实施例4喷雾剂 | 15.9±1.6 |
| 实施例5喷雾剂 | 15.6±3.4 |
注：与阴性对照组比较P＜0.01。
实施例10、复合油纳米乳喷雾剂对大鼠皮肤烧伤的影响
健康大鼠48只体重200±20g，随机分为6组。各组大鼠均在背部左、右两侧用脱毛剂脱毛各3cm×4cm。第2天，大鼠用3％戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉后，将浸透无水乙醇的2cm×2cm大小的纱布块置于脱毛部位点燃，燃烧20秒，造成局部皮肤烧伤(II度)，每只大鼠背部两侧各有一个烧伤面。烧伤后第2天，阴性对照组皮肤烧伤面涂生理盐水，每天1次；用药组烧伤面分别喷实施例1、实施例2、实施例3、实施例4及实施例5制备的复合油纳米乳喷雾剂，每天喷1次(0.3ml)。连续喷药至创面愈合，观察记录局部症状及创面愈合时间。用t检验比较组间差异的显著性。
实验结果表明，给药组与阴性对照组比较，实施例1、实施例2、实施例3、实施例4及实施例5复合油纳米乳喷雾剂各给药组动物的局部红、肿明显减轻，创面分泌物较少；创面愈合时间明显缩短。结果说明，复合油纳米乳喷雾剂均能减轻大鼠皮肤烧伤的局部症状，并能促进其创面愈合。
表11 复合油纳米乳喷雾剂对大鼠皮肤烧伤创面愈合的影响(x±s，n＝8)
| 组别(剂量：1次/天) | 皮肤烫伤痊愈的时间(天) |
| 阴性对照组 | 23.2±2.3 |
| 实施例1喷雾剂 | 16.8±2.7 |
| 实施例2喷雾剂 | 16.5±2.4 |
| 实施例3喷雾剂 | 16.6±3.2 |
| 实施例4喷雾剂 | 15.9±1.3 |
| 实施例5喷雾剂 | 17.6±2.5 |
与阴性对照组比较P＜0.01，有显著性差异。
Claims (8)
1.一种外用的复合油纳米乳喷雾剂或滴眼剂，它的pH为3-9，由下述成分组成：5.0-15.0质量份的复合油，0.5-2.0质量份的磷脂，0.5-3.0质量份的丙三醇，pH调节剂以及药用水；其中，所述复合油由下述1)和2)中的油组成：1)莪术油或薄荷油；2)大豆油和/或蓖麻油，所述复合油中1)和2)的质量为1∶99～30∶70；所述pH调节剂为氢氧化钠。
2.根据权利要求1所述的喷雾剂或滴眼剂，其特征在于：所述复合油的质量份为8.0-13.0，所述磷脂的质量份为0.8-1.8，所述丙三醇的质量份为1.0-2.8。
3.根据权利要求2所述的喷雾剂或滴眼剂，其特征在于：所述复合油的质量份为10.0-12.0，所述磷脂的质量份为1.3-1.5，所述丙三醇的质量份为1.5-2.5。
4.根据权利要求3所述的喷雾剂或滴眼剂，其特征在于：所述复合油的质量份为10.0，所述磷脂的质量份为1.4，所述丙三醇的质量份为2.3。
5.根据权利要求1-4中任一所述的喷雾剂或滴眼剂，其特征在于：所述磷脂为下述六种磷脂中的至少一种：蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、鞘磷脂和磷脂酰胆碱衍生物。
6.根据权利要求5所述的喷雾剂或滴眼剂，其特征在于：所述的喷雾剂或滴眼剂的平均粒径为200～300nm，其中最大的乳粒粒径不超过1μm。
7.制备权利要求1-6中任一所述乳喷雾剂或滴眼剂的方法，包括以下步骤：
a)将权利要求1-6中任一所述喷雾剂或滴眼剂中的复合油混合均匀，加热至50-60℃；然后加入权利要求1-6中任一所述喷雾剂或滴眼剂中的磷脂混合均匀，加热至75-80℃；
b)将权利要求1-6中任一所述乳喷雾剂或滴眼剂中的丙三醇、氢氧化钠和药用水混合均匀并加热至50-60℃；
c)在旋转半径为35mm、转速为4000～5000转/分的剪切条件下，将a)制备的溶液加入到b)制备的溶液中，加入完成后，将剪切速度提高至7000～8000转/分，继续剪切5～10分钟，制备成为均匀的初乳液；
d)将c)制备的初乳液采用梯度匀质法进行匀质，所述梯度匀质依次为：40Mpa均质4次，60Mpa均质3次，80Mpa均质3次，得到pH值为3-9的复合油纳米乳喷雾剂或滴眼剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述方法还包括将所述步骤d) 制备的复合油纳米乳喷雾剂或滴眼剂经流通蒸气灭菌、过滤，无菌分装至喷雾剂瓶或滴眼剂瓶的步骤。
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