CN1795875A - 莪术油脂肪乳剂及制备方法 - Google Patents

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CN1795875A CN 200410100424 CN200410100424A CN1795875A CN 1795875 A CN1795875 A CN 1795875A CN 200410100424 CN200410100424 CN 200410100424 CN 200410100424 A CN200410100424 A CN 200410100424A CN 1795875 A CN1795875 A CN 1795875A
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Abstract

本发明涉及一种莪术油脂肪乳剂及制备方法,属于药品技术领域,该制剂具有抗病毒、抗癌作用,可用于注射或口服。它是由下述原料按重量比组成:莪术油∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水=1~5∶5~30∶0.5~5∶0.5~5∶0~5∶52.5~91.5;通过高速匀浆机搅拌,或超声波振荡形成初乳,经高压均质机制备成莪术油脂肪乳剂。该种制剂是一种水包油型脂肪乳剂,将主药莪术油包裹在水包油微球油相中,从而减轻了注射刺激性反应,以及溶血、过敏副反应,具有靶向作用,提高了药效。

Description

莪术油脂肪乳剂及制备方法
所属技术领域
本发明涉及一种莪术油脂肪乳剂及制备方法,该乳剂具有抗病毒、抗癌作用,可用于注射或口服,属于药品技术领域。
背景技术
莪术油是自姜科植物蓬莪术Curcuma phaeocaulis Valeton.或广西莪术Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C.F.或温郁金Curcuma Wenyujin Y.H.chen et C.Ling提取的植物挥发油,其质量标准应符合中国药典规定,莪术油具有抗癌、抗病毒、止痛、止痒等作用,以莪术油制成的注射剂,栓剂、软膏已广泛应用于临床上。
目前上市的莪术油注射液和莪术油葡萄糖注射液处方中含有大量的助溶剂吐温-80,临床上产生很多副作用,如溶血、过敏等,给临床应用带来许多不安全因素。极大限制了莪术油的应用。中国专利03146102.6号公开了莪术油注射液及制备方法,在该专利中,所采用的技术方案仍为使用表面活性剂吐温-80,中国专利02109680.5号采用HP-β-CD进行包合,避免了使用吐温-80,但必须做成粉针剂。沈阳药学院学报,1973年第11期曾报道“莪术油乳注射液”的制备方法,但该文献也使用吐温-80做为乳化剂方法制备乳剂。以上文献及专利均未涉及莪术油脂肪乳剂的制备方法。
发明内容
本发明针对上述存在的问题,提供一种莪术油脂肪乳剂及制备方法,该种制剂是一种水包油型(O/W)脂肪乳剂,将主药莪术油包裹在水包油微球油相中,从而减轻注射刺激性反应,以及溶血、过敏副反应,并具有靶向作用,提高了药效。
本发明莪术油脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水=1~5∶5~30∶0.5~5∶2~2.5∶0~1∶56.5~91.5;通过高速匀浆机搅拌,或超声波振荡形成初乳,经高压均质机制备成莪术油脂肪乳剂。
本发明莪术油脂肪乳剂由下述原料按优选值重量比组成:
莪术油∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水=1~2∶8~20∶1~1.5∶2~2.5∶0~1∶73~88;
本发明莪术油脂肪乳剂的制备方法为:
选择符合中国药典规定的莪术油,按上述重量比分别取莪术油、大豆油、卵磷脂、油酸放入高速匀浆机中混溶,形成油相;然后按上述重量比分别取甘油和60℃注射用水,向该油相加入注射用水及按上述重量比所取的甘油,高速均质2~5分钟,再加入剩余的60℃注射水,以15000~20000rpm均质3~5分钟形成初乳;然后,使用高压均质机,在20~100MP的压力下,通N2保护,经过1~6次循环,形成均一的乳剂,制备好的乳剂首先使用0.45μm的微孔滤膜加压过滤,滤液使用0.22μm除菌滤膜过滤或者分装后采用热压灭菌进行灭菌,热压灭菌条件是121℃,15分钟或115℃,30分钟;也可以采用微波灭菌,灭菌方法是分装密封后,微波2450MHz频率灭菌30秒。所述灭菌的方法还可以采用过滤除菌方式,在百级净化车间,即在采用0.45μm微孔滤膜过滤后,再采用0.22μm微孔滤膜过滤,充N2,灌装。
所述制备初乳的方法可以采用超声波振荡方法。
本发明得到的制剂特征是含有莪术油所有成分的水包油型脂肪乳剂,水包油微球粒径通常在1μm以下,含莪术醇1~10mg/ml,吉马酮0.5~5mg/ml。
本发明莪术油脂肪乳剂的含量测定方法主要采用气相色谱法,方法是取莪术油乳注射液加入内标用无水乙醇定容至规定浓度后作为供试品溶液,进样1μl,色谱条件:25m×0.22mm,PEG-20M弹性石英毛细管柱,氢火焰离子化检测器,检测器温度210℃,进样口温度210℃,柱温163℃,以氮气为载气,上述色谱条件能将两种主要成分良好分离,准确定量。
本发明莪术油脂肪乳剂粒径测定方法,取本品0.1ml,加纯化水(预先用孔径为0.22μml滤膜过滤)稀释成5000倍,混匀,做为供试液,采用动态激光光散射粒径测定仪测定。
本发明莪术油脂肪乳剂刺激性试验:
1、选成年健康家兔24只,雌雄兼用,体重2.0~2.5kg,随机分组,第一组给生理盐水,第二组为莪术油注射液,第三组为莪术油脂肪乳注射液。经耳缘静脉给药,20ml/只,1ml/分恒速推入,药后两小时处死动物,取注射部位,10%福尔多林液固定,石腊包埋,H.E.染色,普通显微镜下观察注射部位血管,毛细血管对药物的反应
2、选成年家兔24只,雌雄兼用,体重2.0~2.5kg,随机分组,第一组为生理盐水,第二组为莪术油注射液,第三组为莪术油脂肪乳注射液。每日经耳缘静脉给药一次,20ml/只,1ml/分恒速推入,连续给药一周,第七天药后2小时处死动物,取注射部位,10%福尔马林液固定,石腊包埋,H.E.染色,普通显微镜观察注射部位血管,毛细血管对药物的反应。
一次给药对血管刺激作用表1。
表1莪术油乳注射液药后2小时对血管的刺激作用
组别 动物号   耳静脉嗜中性白细胞粘着及浸润   毛细血管嗜中性白细胞粘着及侵润   间质组织的浮肿   间质组织嗜中性白细胞浸润
I生理盐水   12345678 --------- --------- -±------- -±----±--
  II莪术油注射液   12345678 --+±++±-- --+±+++-- --±-+±-- --++++±--
  III莪术油乳注射液   12345678 ---±---- ---±---- ---±---- ---+++--±
-阴、±极轻病变、+轻病变、++重度病变
由表1可见,莪术油乳注射液8例中有1例嗜中性白细胞向血管壁附着及浸润,而莪术油注射液8例中有4例嗜中性白细胞向血管壁附着及浸润。两者均有不同程度的间质浮肿。
连续给药对血管刺激作用表2。
表2莪术油乳注射液连续给药对血管刺激作用
  组别   动物号 耳静脉 毛细血管
混合血栓 透明血栓 内皮肿胀 V壁炎 V周围炎 充血 血管周炎
I组生理盐水   12345678 无″″″″″″″ 无″″″″″″″ -″″″″″″″ -″″″″″″″ -″″″″″″″ ±″″″″″″″ -″″″″″″″
II组莪术油注射液   12345678 无有有有开始机化无有有有 无″″″″″″″ -+++-+++ -±±+-±±+ -±±+-+±+ +″″″″″″″ -+++-+++
  III组莪术油乳注射液   12345678 无无无无无无无无 无″″″″″有无 ------±- -------- -------- +″″″″″″″ ------±-
-阴、±极轻病变、+轻度病变
从表2可见,莪术油注射液8例中有6例都存在混合血栓。莪术油乳注射液8例中只有1例较轻微透明血栓。二者均有不同程度的静脉内皮肿胀、毛细管周围炎性反应,但莪术油乳注射液显著轻于注射液。
本发明的优点效果如下:
注射用脂肪乳剂是以长链甘油三酸酯为油相,一般为大豆油,精制天然卵磷酯为乳化剂,甘油为等渗剂,经高压均质制成水包油型乳剂。脂肪乳剂长期以来一直做为一种浓缩高能量肠外营养液用于临床,为不能进食和严重缺乏营养的患者提供热能和必需脂肪酸,能完全被机体代谢与利用。多年的临床实践证实,注射用脂肪乳剂安全性较高,患者耐性好。含药脂肪注射脂肪乳剂是在注射脂肪乳剂基础上发展起来的一种新型药物输送系统,它的特点是继承了静脉脂肪乳剂的优点,即对静脉刺激小,不溶血过敏,靶向性强,使承载的药物更易发挥药效。本发明的莪术油脂肪乳注射液完全具备含药脂肪乳剂这一特点。
莪术油含有几十种成分,如莪术醇、莪术二醇、姜黄烯、吉马酮、榄香烯等等,均为脂溶性成分,这些成分与油相完全互溶,这是制备莪术油脂肪乳剂的必备条件。在天然卵磷酯作用下,使用甘油做为等渗调节,含莪术油的油相与水经乳化完全可以形成脂肪乳剂。莪术油药物处于水包油脂微球的油相中,水相中不含有莪术油成分,该制剂不含有机助溶成分,如吐温-80等,对血管刺激性将大大减轻;同时,由于外水相中不含莪术油成分,将有效降低由于药物引起的静脉炎,过敏的可能,增强患者的顺应性,另外,脂肪乳由于靶向性作用,可降低外靶区的药物浓度,减少全身副反应的发生。
具体实施方式
实施例1
本发明莪术油脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水=1∶10∶1.25∶2.5∶0.2∶85.05;
按上述重量比称量莪术油10g,加入到100g注射级大豆油中(铁岭市北亚药用油公司),同时加入12.5g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司),油酸2g,在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm,均质5分钟,加入500g约60℃注射用水,25g甘油,以20000rpm,均质3分钟,加入剩余的60℃注射用水约351g,以15000rpm均质5分钟,形成初乳,将初乳加入到高压乳均机(意大利ATS公司)中,通N2保护,初压力为20~30MPa,循环2分钟,然后升至80~100Mpa,循环6次,放出均质乳。在百级净化车间中,采用微孔滤膜设备,过0.45μm滤膜,再过0.22μm除菌滤膜,分装。经气相色谱测定,含莪术醇18mg/10ml,含吉马酮10mg/10ml,粒径50~200nm乳粒大于98%。
实施例2
本发明莪术油脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水=1∶5∶0.5∶2∶0∶91.5;
按上述重量比取莪术油10g,加入到50g注射级大豆油中,同时加5g精制蛋黄卵磷酯,在高速匀浆机中以15000rpm,均质2分钟,加入60℃500g注射用水,20g甘油,以20000rpm,均质3分钟,加入剩余的60℃注射用水415g,以15000rpm均质3分钟形成初乳,然后,使用高压均质机,在20MP的压力下,通N2保护,经过2次循环,形成均一的乳剂。其余同实施例1。经气相色谱测定,含莪术醇16mg/10ml,含吉马酮8mg/10ml,粒径50~3000nm乳粒大于95%。
实施例3
本发明莪术油脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水=5∶30∶5∶2.5∶1∶66.5;
按上述重量比称量莪术油50g,加入到300g注射级大豆油中,同时加入50g卵磷酯,油酸10g,在高速匀浆机中以15000rpm,均质5分钟,加入500g60℃注射用水,25g甘油,以20000rpm,均质3分钟,加入剩余的60℃注射用水165g,以20000rpm均质4分钟形成初乳,然后,使用高压均质机,在60MP的压力下,通N2保护,经过5次循环,形成均一的乳剂。其余同实施例1。经气相色谱测定,含莪术醇86mg/10ml,含吉马39mg/10ml,粒径50~1000nm乳粒大于93%。
实施例4
本发明莪术油脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水=3∶15∶3∶2.5∶0.5∶76;
按上述重量比称量莪术油30g,加入到150g注射级大豆油中,同时加入30g精制蛋黄卵磷酯,油酸5g,在高速匀浆机中以15000rpm,均质5分钟,加入500g60℃注射用水,25g甘油,以20000rpm,均质3分钟,加入剩余的60℃注射用水约260g,以18000rpm均质5分钟形成初乳,然后,使用高压均质机,在100MP的压力下,通N2保护,经过6次循环,形成均一的乳剂。其余同实施例1。经气相色谱测定,含莪术醇54mg/10ml,含吉马酮24mg/10ml,粒径50~200nm乳粒大于95%。
实施例5
本发明莪术油脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水=1∶8∶1∶2.5∶0∶87.5;
按上述重量比称量莪术油10g,加入到80g注射级大豆油中,同时加入10g精制蛋黄卵磷酯,在高速匀浆机中以15000rpm,均质5分钟,加入500g60℃注射用水,25g甘油,以20000rpm,均质3分钟,加入剩余的60℃注射用水约375g,以15000rpm均质5分钟形成初乳,然后,使用高压均质机,在100MP的压力下,通N2保护,经过2次循环,形成均一的乳剂。其余同实施例1。经气相色谱测定,含莪术醇17mg/10ml,含吉马酮9mg/10ml,粒径50~200nm乳粒大于95%。
实施例6
本发明莪术油脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水=2∶20∶1.5∶2.5∶0.3∶73.7;
按上述重量比称量莪术油20g,加入到200g注射级大豆油中,同时加入15g卵磷酯,油酸3g,在高速匀浆机中以20000rpm,均质2分钟,加入500g60℃注射用水,25g甘油,以15000rpm,均质5分钟,加入剩余的60℃注射用水237g,以15000rpm均质5分钟形成初乳,然后,使用高压均质机,在80MP的压力下,通N2保护,经过3次循环,形成均一的乳剂。其余同实施例1。经气相色谱测定,含莪术醇39mg/10ml,含吉马酮19mg/10ml,粒径50~200nm乳粒大于98%。
实施例7
本发明莪术油脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水=1.5∶15∶1∶2.2∶0.5∶79.8;
按上述重量比称量莪术油15g,加入到150g注射级大豆油中,同时加入10g精制蛋黄卵磷酯,油酸5g,在高速匀浆机中以18000rpm,均质4分钟,加入500g60℃注射用水,22g甘油,以20000rpm,均质4分钟,加入剩余的60℃注射用水298g,以18000rpm均质4分钟形成初乳,然后,使用高压均质机,在20MP的压力下,通N2保护,经过1次循环,形成均一的乳剂。其余同实施例1。经气相色谱测定,含莪术醇27mg/10ml,含吉马酮14mg/10ml,粒径50~200nm乳粒大于97%。
实施例8
按实施例1,经0.45μm过滤得到脂肪乳剂,分装成10ml一瓶。灌封后,在115℃,1Mpa下灭菌30分钟,得到注射液莪术油脂肪乳剂。含莪术醇17mg/10ml,吉马酮9mg/10ml,粒径1μm以下占99%以上。
实施例9
其它同实施例1,主药莪术油改为50g,制备了莪术油脂肪乳剂,经气相色谱测定,含莪术醇95mg/10ml,含吉马酮47mg/10ml,粒径为50~200nm占95%以上。
实施例10
其它同实施例1,经0.45μm徽孔滤膜过滤得到脂肪乳剂分装,使用2450MHz微波灭菌30秒,即得。气相色谱测定,含莪术醇20mg/10ml,吉马酮11mg/10ml,粒径小于1μm占99%以上。
实施例11
其它同实施例1,蛋黄卵磷酯改为大豆卵磷酯,制备了莪术油脂肪乳剂,经测定,为均一的白色乳剂,含莪术醇19mg/10ml,含吉马酮9mg/10ml,粒径小于200nm(0.2μm)占95%。
实施例12
其它同实施例1,大豆油使用量改为300g,磷脂25g,油酸5g,注射用水635g;制备了莪术油脂肪乳剂,经测定,含莪术醇16mg/10ml,含吉马酮7mg/10ml,乳径小于1μm占90%以上。
实施例13
其它同实施例1,在原料的配方中不使用油酸,同样能够得到均一乳剂。经测定,莪术醇含量20mg/10ml,吉马酮含量9mg/10ml,粒径200nm以下占98%。
实施例14
其它同实施例1,将高速匀浆机改为超声波振荡5分钟。
实施例15
其它同实施例1,形成初乳后,将初乳加到高压均质机中,初段压力采用20~30Mpa,二段采用40~100Mpa,循环6次,均质后放料,采用0.45μm微孔滤膜过滤。充N2灌装,热压灭菌,115℃,30分钟,即得。
实施例16
其它同实施例1,将大豆油换成菜子油。同样能够得到均一乳剂。经测定,莪术醇含量16mg/10ml,吉马酮含量6mg/10ml,粒径1μm以下占95%。
实施例17
其它同实施例1,将大豆油换成麻油。同样能够得到均一乳剂。经测定,莪术醇含量17mg/10ml,吉马酮含量9mg/10ml,粒径1μm以下占92%。

Claims (7)

1、一种莪术油脂肪乳剂,其特征是由下述原料按重量比组成:
莪术油∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水=1~5∶5~30∶0.5~5∶2~2.5∶0~1∶56.5~91.5;通过高速匀浆机搅拌,或超声波振荡形成初乳,经高压均质机制备成莪术油脂肪乳剂。
2、按权利要求1所述的莪术油脂肪乳剂,其特征是由下述原料按重量比组成:
莪术油∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水=1~2∶8~20∶1~1.5∶2~2.5∶0~1∶73~88。
3、按权利要求1所述的莪术油脂肪乳剂,大豆油可以使用麻油、菜子油替换,优选大豆油。卵磷脂可以采用大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂,优选蛋黄卵磷脂。
4、一种莪术油脂肪乳剂的制备方法,其特征是由下述原料按重量比组成:
莪术油∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水=1~5∶5~30∶0.5~5∶0.5~5∶0~5∶52.5~91.5;
其制备方法:
按上述重量比分别取莪术油、大豆油、卵磷脂、油酸放入高速匀浆机中混溶,形成油相;然后按上述重量比分别取甘油和注射用水,向该油相加入60℃注射用水及按上述重量比所取的甘油,高速均质2~5分钟,再加入剩余的60℃注射用水,以15000~20000rpm均质3~5分钟形成初乳;然后,使用高压均质机,在20~100MP的压力下,通N2保护,经过1~6次循环,形成均一的乳剂,制备好的乳剂首先使用0.45μm的微孔滤膜加压过滤,滤液使用0.22μm除菌滤膜过滤或者分装后采用热压灭菌进行灭菌,热压灭菌条件是121,15分钟,或115℃,30分钟,或采用微波灭菌,灭菌方法是分装密封后,微波2450MHZ频率灭菌30秒。
5、按权利要求3所述的莪术油脂肪乳剂的制备方法,其特征是:灭菌的方法采用过滤除菌方式,在百级净化车间,即在采用0.45μm微孔滤膜过滤后,再采用0.22μm微孔滤膜过滤,充N2,灌装。
6、按权利要求3所述的莪术油脂肪乳剂的制备方法,其特征是:灭菌的方法采用微波灭菌的方法,即莪术油脂肪乳剂过滤后,充N2,灌装,在2450MHZ频率下,灭菌30秒,即得。
7、按权利要求3所述的莪术油脂肪乳剂的制备方法,其特征是:制备初乳的方法可以采用超声波振荡方法。
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