CN100560065C - 细辛脑脂肪乳剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种细辛脑脂肪乳剂及制备方法，属于药品技术领域，该制剂对肺炎、支气管炎和哮喘具有良好作用，可用于注射或口服。它是由下述原料按重量比组成：细辛脑∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水＝0.1～2∶8～30∶0.5～3∶2～2.5∶59.5～87.4；通过高速匀浆机搅拌或超声波振荡形成初乳，经高压均质机制备成细辛脑脂肪乳剂。该种制剂是一种水包油型脂肪乳剂，将主药细辛脑包裹在水包油微球油相中，从而减轻了注射刺激性反应，以及溶血、过敏副反应，具有靶向作用，提高了药效。

Description

细辛脑脂肪乳剂及制备方法
技术领域
本发明涉及一种细辛脑脂肪乳剂及制备方法，该制剂对肺炎、支气管炎和哮喘具有良好作用，可以注射，也可以口服，属药品技术领域。
背景技术
细辛脑又名细辛醚，也称做α-细辛脑，化学名称为：反式-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯苯，分子式：C12H16O3，主要存在于石菖蒲等植物的挥发油中。具有止咳平喘的作用。细辛脑可拮抗气管致痉剂组胺和5-羟色胺引起的支气管收缩，其作用与氨茶碱相似，能减少咳嗽次数。自60年代起，国内外对细辛脑即进行了广泛的研究，已证实其有很强的药理活性，具止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉以及抗惊厥作用。对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同程度抑制作用。细辛脑注射液具有止咳、平喘、祛痰的作用，能减轻支气管哮喘、慢性支液管炎的各种症状体征，同时无氨茶碱的上述副作用，安全范围大，故适用于老年患者及不能使用氨茶碱的患者。临床应用于肺炎、哮喘、癫痫发作等收到良好效果。
细辛脑难溶于水，临床中使用的注射液通常采用助溶剂助溶。一般采用吐温、PEG400、乙醇等助溶。目前上市的细辛脑注射液和细辛脑葡萄糖注射液处方中含有大量的助溶剂吐温-80，临床上产生很多副作用，如溶血、过敏等，给临床应用带来许多不安全因素。极大限制了细辛脑的应用。
发明内容
本发明针对上述存在的问题，提供一种细辛脑脂肪乳剂及制备方法，该种制剂是一种水包油型(O/W)脂肪乳剂，将主药细辛脑包裹在水包油微球油相中，从而减轻注射刺激性反应，以及溶血、过敏副反应，并具有靶向作用，提高了药效。
本发明细辛脑脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成：
细辛脑∶植物油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水＝0.1～2∶8～30∶0.5～3∶2～2.5∶59.5～89.4；通过高速匀浆机搅拌，或超声波振荡形成初乳，经高压均质机制备成细辛脑脂肪乳剂；所述植物油为大豆油、麻油或菜子油；卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
本发明细辛脑脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成：
细辛脑∶植物油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～2∶8～30∶0.5～3∶2～2.5∶0.1～1∶59.5～89.4。
本发明细辛脑脂肪乳剂由下述原料按优选值重量比组成：
细辛脑∶大豆油∶蛋黄卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～1∶8～20∶1～1.5∶2～2.5∶0.1～1∶74～88.9。
本发明细辛脑脂肪乳剂的制备方法为：
选择符合中国药典规定的细辛脑，按上述重量比分别取细辛脑、大豆油放入高速匀浆机中混溶，形成油相；按上述重量比分别取卵磷脂、甘油和60℃注射用水，将卵磷脂分散到适量的注射用水中，向上述油相加入已分散卵磷脂的注射用水及按上述重量比所取的甘油，高速均质2～5分钟，再加入剩余的60℃注射用水，以15000～20000rpm均质3～5分钟形成初乳；然后，使用高压均质机，在20～100MP的压力下，通N2保护，经过1～6次循环，形成均一的乳剂，制备好的乳剂首先使用0.45μm的微孔滤膜加压过滤，分装后采用热压灭菌进行灭菌，热压灭菌条件是121℃，15分钟或115℃，30分钟；也可以采用微波灭菌，灭菌方法是分装密封后，微波2450MHz频率灭菌30秒。
灭菌的方法采用过滤除菌方式，在百级净化车间，即在采用0.45μm微孔滤膜过滤后，再采用0.22μm微孔滤膜过滤，充N2，灌装。
灭菌方法采用微波灭菌的方法，即细辛脑脂肪乳剂过滤后，充N2，灌装，在2450MHZ频率下，灭菌30秒，即得。
所述制备初乳的方法可以采用超声波振荡方法。
本发明得到的制剂特征是含有细辛脑所有成分的水包油型脂肪乳剂，水包油微球粒径通常在1μm以下，含细辛脑1～20mg/ml。
本发明细辛脑脂肪乳剂的含量测定方法主要采用高效液相色谱法，方法是取细辛脑乳注射液适量，真空减压干燥，甲醇定容至规定浓度后作为供试品溶液，进样1μl，色谱条件：C18柱，流动相甲醇∶磷酸二氢钾＝60∶40(重量比)，检测波长258nm。本发明细辛脑脂肪乳剂粒径测定方法，取本品0.1ml，加纯化水(预先用孔径为0.22μml滤膜过滤)稀释成5000倍，混匀，做为供试液，采用动态激光光散射粒径测定仪测定。
本发明细辛脑脂肪乳剂刺激性试验：
1、选成年健康家兔24只，雌雄兼用，体重2.0～2.5kg，随机分组，第一组给生理盐水，第二组为细辛脑注射液，第三组为细辛脑脂肪乳注射液。经耳缘静脉给药，20ml/只，1ml/分恒速推入，药后两小时处死动物，取注射部位，10％福尔多林液固定，石腊包埋，H.E.染色，普通显微镜下观察注射部位血管，毛细血管对药物的反应。
2、选成年家兔24只，雌雄兼用，体重2.0～2.5kg，随机分组，第一组为生理盐水，第二组为细辛脑注射液，第三组为细辛脑脂肪乳注射液。每日经耳缘静脉给药一次，20ml/只，1ml/分恒速推入，连续给药一周，第七天药后2小时处死动物，取注射部位，10％福尔马林液固定，石腊包埋，H.E.染色，普通显微镜观察注射部位血管，毛细血管对药物的反应。
一次给药对血管刺激作用表1。
表1  细辛脑乳注射液药后2小时对血管的刺激作用
组别 动物号   耳静脉嗜中性白细胞粘着及浸润   毛细血管嗜中性白细胞粘着及侵润   间质组织的浮肿   间质组织嗜中性白细胞浸润
I生理盐水   12345678   ---------   ---------   -----±---   ------±--
  II细辛脑注   12345   -++-±-   -++-±-   -++---   -++-+-
  射液   678   -±+   -++   -±±   -++
  III细辛脑乳注射液   12345678   -±------   -±------   -±------   -++------
-阴、±极轻病变、+轻病变、++重度病变
由表1可见，细辛脑乳注射液8例中有1例嗜中性白细胞向血管壁附着及浸润，而细辛脑注射液8例中有5例嗜中性白细胞向血管壁附着及浸润，两者均有不同程度的间质浮肿。
连续给药对血管刺激作用表2。
表2  细辛脑乳注射液连续给药对血管刺激作用
Figure C20051004582700081
-阴、±极轻病变、+轻度病变
从表2可见，细辛脑注射液8例中有6例都存在混合血栓。细辛脑乳注射液8例中只有1例较轻微透明血栓。二者均有不同程度的静脉内皮肿胀、毛细管周围炎性反应，但细辛脑乳注射液显著轻于注射液。
本发明的优点效果如下：
注射用脂肪乳剂是以长链甘油三酸酯为油相，一般为大豆油，精制天然卵磷酯为乳化剂，甘油为等渗剂，经高压均质制成水包油型乳剂。脂肪乳剂长期以来一直做为一种浓缩高能量肠外营养液用于临床，为不能进食和严重缺乏营养的患者提供热能和必需脂肪酸，能完全被机体代谢与利用。多年的临床实践证实，注射用脂肪乳剂安全性较高，患者耐受性好。含药脂肪乳剂是在注射脂肪乳剂基础上发展起来的一种新型药物输送系统，它的特点是继承了静脉脂肪乳剂的优点，即对静脉血管刺激性小，不产生溶血、过敏现象，具有靶向性，使承载的药物分布在网状系统，如肺部等，更易发挥药效。
细辛脑为脂溶性成分，与油相完全互溶，这是制备细辛脑脂肪乳剂的必备条件。在天然卵磷酯作用下，使用甘油做为等渗调节，含细辛脑的油相与水经乳化完全可以形成脂肪乳剂。细辛脑药物处于水包油脂微球的油相中，水相中不含有细辛脑成分，该制剂不含有机助溶成分，如吐温-80、PEG400等，对血管刺激性将大大减轻；同时，由于外水相中不含细辛脑成分，将有效降低由于药物引起的静脉炎，过敏的可能性，增强患者的顺应性，另外，脂肪乳由于靶向性作用，可降低外靶区的药物浓度，减少全身副反应的发生。
具体实施方式
实施例1
本发明细辛脑脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成：
细辛脑∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1∶8∶0.5∶2∶0∶89；
按上述重量比称量细辛脑1g，加入到80g注射级大豆油中(铁岭市北亚药用油公司)，使溶解；将5g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到100g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm，混合均质5分钟，加入790g约60℃注射用水，20g甘油，以20000rpm，均质5分钟，形成初乳，将初乳加入到高压乳均机(意大利ATS公司)中，通N2保护，初压力为20～30MPa，循环2分钟，然后升至80～100Mpa，循环6次，放出均质乳。在百级净化车间中，采用微孔滤膜设备，过0.45μm滤膜，分装，热压灭菌，热压灭菌条件是121℃，15分钟。经液相色谱测定，含细辛脑0.9mg/ml，粒径50～3000nm乳粒大于90％。
实施例2
本发明细辛脑脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成：
细辛脑∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝2∶30∶3∶2.5∶1∶60；
按上述重量比取细辛脑20g，加入到300g注射级大豆油中，使溶解，加油酸10g；将30g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到100g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm，混合均质5分钟，加入500g约60℃注射用水，25g甘油，以20000rpm，均质5分钟，形成初乳，然后，使用高压均质机，在20MP的压力下，通N2保护，经过2次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定，含细辛脑18mg/ml，粒径50～3000nm，乳粒大于95％。
实施例3
本发明细辛脑脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成：
细辛脑∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝1∶19∶2∶2.2∶0.5∶70；
按上述重量比称量细辛脑10g，加入到190g注射级大豆油中，使溶解，加油酸5g；将20g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到100g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm，混合均质5分钟，加入600g约60℃注射用水，22g甘油，以20000rpm，均质5分钟，形成初乳，然后，使用高压均质机，在60MP的压力下，通N2保护，经过5次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定，含细辛脑11mg/ml，粒径50～1000nm乳粒大于93％。
实施例4
本发明细辛脑脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成：
细辛脑∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1∶8∶1∶2∶0∶88；
按上述重量比称量细辛脑1g，加入到80g注射级大豆油中使溶解；将10g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到100g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm，混合均质5分钟，加入780g约60℃注射用水，20g甘油，以20000rpm，均质5分钟，形成初乳，然后，使用高压均质机，在100MP的压力下，通N2保护，经过6次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定，含细辛脑1mg/ml，粒径50～200nm乳粒大于95％。
实施例5
本发明细辛脑脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成：
细辛脑∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝1∶20∶1.5∶2.5∶1∶76；
按上述重量比称量细辛脑10g，加入到200g注射级大豆油中，使溶解，加油酸10g；将15g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到100g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm，混合均质5分钟，加入660g约60℃注射用水，25g甘油，以20000rpm，均质5分钟，形成初乳，然后，使用高压均质机，在100MP的压力下，通N2保护，经过2次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定，含细辛脑9mg/ml，粒径50～200nm乳粒大于95％。
实施例6
本发明细辛脑脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成：
细辛脑∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.4∶10∶1.3∶2.5∶0∶85；
按上述重量比称量细辛脑4g，加入到100g注射级大豆油中，使溶解；将13g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到100g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm，混合均质5分钟，加入750g约60℃注射用水，22g甘油，以20000rpm，均质5分钟，形成初乳，然后，使用高压均质机，在80MP的压力下，通N2保护，经过3次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定，含细辛脑3.9mg/ml，粒径50～200nm乳粒大于98％。
实施例8
按实施例1，经0.45μm过滤得到脂肪乳剂，分装成2ml一瓶。灌封后，在115℃，1Mpa下灭菌30分钟，得到注射液细辛脑脂肪乳剂。粒径1μm以下占99％以上。
实施例9
其它同实施例1，经0.45μm微孔滤膜过滤得到脂肪乳剂分装，使用2450MHz微波灭菌30秒，即得。液相色谱测定，粒径小于1μm占99％以上。
实施例10
其它同实施例1，经0.45μm微孔滤膜过滤得到脂肪乳剂，在百级净化间中使用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，即得。液相色谱测定，粒径小于1μm占99％以上。
实施例11
其它同实施例1，蛋黄卵磷酯改为大豆卵磷酯，制备了细辛脑脂肪乳剂，经测定，为均一的白色乳剂，粒径小于200nm(0.2μm)占95％。
实施例12
其它同实施例1，将高速匀浆机改为超声波振荡5分钟。
实施例13
其它同实施例1，将大豆油换成菜子油。同样能够得到均一乳剂。经测定，粒径1μm以下占95％。
实施例14
其它同实施例1，将大豆油换成麻油。同样能够得到均一乳剂。经测定，粒径1μm以下占92％。

Claims (5)

1、一种细辛脑脂肪乳剂，其特征是由下述原料按重量比组成：
细辛脑∶植物油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～2∶8～30∶0.5～3∶2～2.5∶0～1∶59.5～87.4；通过高速匀浆机搅拌，或超声波振荡形成初乳，经高压均质机制备成细辛脑脂肪乳剂；所述植物油为大豆油、麻油或菜子油；卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
2、一种细辛脑脂肪乳剂的制备方法，其特征是由下述原料按重量比组成：
细辛脑∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水＝0.1～2∶8～30∶0.5～5∶2～2.5∶59.5～87.4；
其制备方法：
按上述重量比分别取细辛脑、大豆油放入高速匀浆机中混溶，形成油相；按上述重量比分别取卵磷脂、甘油和60℃注射用水，将卵磷脂分散到适量的注射用水中，向上述油相加入已分散卵磷脂的注射用水及按上述重量比所取的甘油，高速均质2～5分钟，再加入剩余的60℃注射用水，以15000～20000rpm均质3～5分钟形成初乳；然后，使用高压均质机，在20～100MP的压力下，通N2保护，经过1～6次循环，形成均一的乳剂，制备好的乳剂首先使用0.45μm的微孔滤膜加压过滤，分装后采用热压灭菌进行灭菌，热压灭菌条件是121℃，15分钟或115℃，30分钟；也可以采用微波灭菌，灭菌方法是分装密封后，微波2450MHz频率灭菌30秒。
3.按权利要求2所述的细辛脑脂肪乳剂的制备方法，其特征是灭菌的方法采用过滤除菌方式，在百级净化车间，即在采用0.45μm微孔滤膜过滤后，再采用0.22μm微孔滤膜过滤，充N2，灌装。
4、按权利要求2所述的细辛脑脂肪乳剂的制备方法，其特征是：灭菌的方法采用微波灭菌的方法，即细辛脑脂肪乳剂过滤后，充N2，灌装，在2450MHZ频率下，灭菌30秒，即得。
5、按权利要求2所述的细辛脑脂肪乳剂的制备方法，其特征是：制备初乳的方法采用超声波振荡方法。
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