CN113876707A - 一种制剂及其制备方法、用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制剂,包括容器及容纳于容器内的液体制剂组合物,该液体制剂组合物为乳浊液,包括溶剂以及分布于溶剂中的含有表面活性剂的液滴;液滴的体积平均粒径为100μm以下;液体制剂组合物的表面张力小于60mN/m,zeta电位的绝对值为15mV以上;容器为喷雾器或滴液器。同时,本发明还公开了上述制剂的制备方法,及其治疗中耳炎、外耳炎、鼻炎、鼻窦炎、下呼吸道炎症、口干症、干眼症、鼻干症的用途。本发明提供的制剂可缓解中耳炎、外耳炎、鼻炎、鼻窦炎、下呼吸道炎症、口干症、干眼症、鼻干症等症状,可以以喷雾剂或滴液剂形式使用,无需采用抛射剂或雾化装置即可施用,不但易操作,且可避免抛射剂带来的刺激和伤害及雾化装置的使用不便性。
Description
本申请是申请日为2014年08月08日、申请号为201410391083.1、发明名称为“一种制剂及其制备方法、用途”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种制剂及其制备方法,以及该制剂的用途。
背景技术
中耳炎、外耳道炎、鼻炎及鼻窦炎都是常见的耳鼻喉科疾病。其中,中耳炎(Otitismedia)是累及中耳(包括咽鼓管、鼓室、鼓窦及乳突气房)全部或部分结构的炎性病变,好发于儿童。可分为非化脓性及化脓性两大类。非化脓性者包括分泌性中耳炎、气压损伤性中耳炎(由于飞机起降压力变化、潜水水压增加等导致);化脓性者有急性和慢性之分。外耳炎(Otitis externa)是外耳道感染的炎症,常因挖耳挖伤、耳朵抓伤或污水进入外耳道后所致。外耳炎会引起外耳道局部皮肤肿胀并伴随有疼痛感或压痛感、外耳搔痒、外耳分泌物增加。有弥漫性和局限性两种。鼻炎是由鼻粘膜受刺激或炎症而产生的症状统称,可分为过敏性鼻炎、鼻窦炎、急性鼻炎等。鼻炎的症状包括鼻塞、多涕,发痒,打喷嚏,严重可引起头痛、头昏和嗅觉下降。以上疾病的发病原因及症状简述如下:
中耳炎通常是由于咽鼓管的周期性开放功能发生障碍导致的。咽鼓管是中耳通气引流的唯一通道。主要功能是引导鼻咽部气体进入鼓室,以维持鼓膜两侧压力平衡,从而保证鼓膜的正常振动。咽鼓管黏膜与鼻咽部鼓室黏膜相延续,由假复层纤毛柱状上皮细胞组成,有相当多的分泌细胞。这些细胞分泌的稀薄液体(黏液),可使咽鼓管既不完全开放,却又能在适当的机会,如张口、吞咽、打呵欠或咀嚼时偶尔开放,以此调节鼓室内压力,从而保持鼓室内外压力的平衡。当咽鼓管功能发生障碍时,一方面鼓膜两侧压力失去平衡,另一方面腔道积液无法及时排出,进而给患者带来极度痛苦。其中耳痛是其早期临床症状,耳聋、耳鸣、眩晕等症状均被耳痛所掩盖时,容易被忽视。全身症状因患者抵抗力和感染细菌的毒力而不同,常有畏寒、发热、身不适及食欲不振等。头痛特点表现为发病初期剧烈耳痛在先,然后向患耳同侧的颞顶枕部放射,引起难以忍受的半侧头痛。如果咽鼓管闭塞还可导致鼓室压力降低,外界压力相对增高,从而使鼓膜内陷而影响听力。
国内外研究报道,在分泌性中耳炎患者的样本中,代表表面活性物质的磷脂含量比正常对照组明显减少,其差别有统计学意义(p<0.01),证实了分泌性中耳炎患者的表面活性物质减少主要表现在鼻咽、中耳和咽鼓管局部,迫使咽鼓管的开放压增高、顺应性成为可能,从而导致中耳腔积液,积液贮留,发生分泌性中耳炎。[鼻咽部表面活性物质与分泌性中耳炎关系的研究.华西医大学报.1999;30(3):310-311]磷脂含量减少在鼻炎患者中亦有报道。[J Laryngol Otol.2000Apr;114(4):254-9.Study of surfactant level in casesof primary atrophic rhinitis.Sayed RH1,Abou-Elhamd KE,Abdel-KaderM,SaleemTH.;Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl.2006 Sep;196:40-4.Surfactant and its role inchronic sinusitis.Schlosser RJ.]
引起外耳炎的原因有多种,其中大多数是细菌感染,少数为真菌感染,以及非感染性的皮肤疾病导致。罹患外耳炎时,患者的主诉症状为外耳道奇痒、肿胀、疼痛及稠厚、白或黄色的渗出液。假如渗出液阻塞耳道,则会出现部分听力丧失。
在正常生理条件下,鼻腔黏膜产生的黏液,可以黏附如灰尘、花粉、粉尘、以及如细菌和病毒的微生物等物质。黏液可从鼻前部流出或咽喉后部流下。当鼻粘膜受刺激或炎症时,黏液产生过量,无法及时清除导致鼻塞、多涕,发痒,打喷嚏。
正常副鼻窦(Paranasal sinuses)为鼻腔周围颅面骨中的含气空腔,共四对:上颌窦、额窦、筛窦及蝶窦,它们的内壁上皆衬有粘膜,它们各有一定部位,形状及出口。罹患鼻窦炎时,患者的黏膜充血、肿胀,鼻腔内有大量黏脓或脓性鼻涕,造成严重的鼻塞、脓涕、头痛、头昏和嗅觉下降。
下呼吸道炎症主要包括:支气管炎、慢性支气管炎、肺炎、支气管扩张等,主要症状为咳嗽、咳痰、气喘、胸痛、发热等。目前临床治疗多为抗生素、镇咳祛痰药物。
鼻干症是以鼻腔干燥为主要表现的鼻部疾患。西医学的干燥性鼻炎是以鼻黏膜干燥、鼻分泌物减少为主要表现的鼻腔慢性炎性疾患。症状为鼻内发干,鼻腔分泌物减少,鼻内有刺痒感或异物感,经常引起喷嚏,灼热感,常诱使患者挖鼻,引起小量鼻出血,嗅觉一般不减退。鼻中隔前下区黏膜常糜烂,可有小片薄痂附着,去之常出血。病因尚不甚明确,多认为与工作环境及外界气候有关,维生素缺乏、贫血、大量吸烟、喝酒可致鼻黏膜改变,引发本病。本病的治疗,局部可鼻内滴用润滑药液,全身可补充维生素A、维生素B2、维生素C、维生素E等增强营养。
干眼症是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常,导致泪膜稳定性下降,并伴有眼部不适和(或)眼表组织病变特征的多种疾病的总称。又称角结膜干燥症。常见之症状包括眼睛干涩、容易疲倦、眼痒、有异物感、痛灼热感、分泌物黏稠、怕风、畏光、对外界刺激很敏感;有时眼睛太干,基本泪液不足,反而刺激反射性泪液分泌,而造成常常流泪;较严重者眼睛会红肿、充血、角质化、角膜上皮破皮而有丝状物黏附,这种损伤日久则可造成角结膜病变,并会影响视力。
泪膜主要由磷脂、蛋白质、黏蛋白、电解质和水组成。脂质层的成分主要来源于睑板腺,瞬目(眨眼)时,脂质被眼睑压缩聚集于下方角膜的水液层上,呈水平带状分布,瞬目(眨眼)结束时,脂质以快于眼睑症睁开的速度迅速平铺于水液层,使水液层不直接暴露于空气中,减少了泪液的蒸发。目前文献报道导致干眼的最常见原因是睑板腺功能障碍(Meibomian Gland Dysfunction,MGD),MGD可影响泪膜的功能,导致干眼。[SurvOphthalmol.2007Jul-Aug(4):369-74.The Correlation Between the Tear Film LipidLayerand Dry Eye Disease,Foulks GN;中华眼科杂志.2012年3月48(3):282-5.泪液脂质层异常与干眼的临床研究进展,肖辛野,刘祖国.]
目前干眼症的治疗手段主要包括人工泪液、抑制炎症、促进泪液分泌等,其中人工泪液是最常用、患者最容易接受的治疗方式。市售的人工泪液有liposic(美国Bausch—Lomb公司)主要成分为1%中链甘油三酯、0.2%卡波姆980、山梨醇、氢氧化钠等,防腐剂为0.01%西曲溴铵;Refresh Dry Eye Therapy(前身Refresh Endura,美国Allergan公司)主要成分为1%聚山梨酯80、1%甘油、卡波姆、蓖麻油、甘露醇、氢氧化钠等。
口干症是口腔内唾液缺乏所引起的一种症状。唾液的产生和分泌受全身、局部、外界和自身各因素的影响。由于唾液分泌减少,患者感到口腔干燥,有异物感、烧灼感,在咀嚼食物,特别是较干燥的食物时,不能形成食团而影响吞咽。唾液分泌量少,对牙齿和口腔粘膜的冲刷作用也小,使口腔自洁作用变差。因而,口干症患者的患龋率较高。多数口干症患者的味觉也受到影响,不能有效地刺激食欲,而且会影响整个消化系统的功能。
目前口干症的治疗包括病因治疗和对症治疗。对因治疗在明确病因的情况下是最有效的,如药物性口干,通过调整药物及其剂量,可缓解口干。对唾液消耗增加而产生的口干,可通过消除张口呼吸等原因来解决。如果是由于唾液腺实质破坏所引起的口干,如头颈部恶性肿瘤放疗后、舍格伦综合征,目前主要通过对症治疗来缓解口干,减少并发症。
通过以上描述,我们可以看到:这些疾病的共同特点是腔道(耳或鼻)由于感染或炎症反应,导致腔道黏膜所分泌的液体增加,无法及时排出,而造成腔道阻塞,进而产生耳塞、鼻塞、疼痛、咳嗽等不适症状。或者是由相应部位的分泌物(鼻分泌物、泪膜、唾液)减少或稳定性下降所导致的眼干、口干、鼻干、气喘等不适症状。
目前,在临床治疗中,多使用抗生素、类固醇激素及手术治疗。但是在这些治疗方法中,除了手术之外,都不能在短时间(分钟-小时)内,迅速缓解患者的耳塞、鼻塞、疼痛、咳嗽、气喘、眼干、口干和鼻干等不适症状。因此,目前亟需一种可在短时间内有效缓解患者的耳塞、鼻塞、疼痛、咳嗽、气喘、眼干、口干和鼻干等不适症状的产品。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种可在短时间内有效缓解患者的耳塞、鼻塞、疼痛、咳嗽、气喘、眼干、口干和鼻干等不适症状的产品的制剂。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案如下:
提供一种制剂,包括容器及容纳于所述容器内的液体制剂组合物,所述液体制剂组合物为乳浊液,所述液体制剂组合物包括溶剂以及分布于溶剂中的含有表面活性剂的液滴;所述液滴的体积平均粒径为100μm以下;所述液体制剂组合物的表面张力小于60mN/m,所述液体制剂组合物的zeta电位的绝对值为15mV以上;所述容器为喷雾器或滴液器。
在过去十几年间,人们曾试图利用表面活性剂解决中耳炎、鼻炎等问题,然而在技术和应用方面存在着各种各样的问题,例如,利用人工合成表面活性剂为组分制备的洗鼻液产品,虽然可以帮助患者清除鼻腔黏液,降低鼻塞症状,但是产品所含组分的毒副作用造成患者的嗅觉丧失,后果严重;Jang等研究报道了雾化的肺表面活性剂在豚鼠中耳炎模型的作用,[Efficacy of transnasal nebulized surfactant on experimental otitismedia with effusion in guinea pig.Int J Pediatr Otorhinolaryngol.2010 Jan;74(1):71-4],但雾化装置复杂,使用不便。Chandrasekhar等报道了表面活性剂气雾剂用于中耳炎治疗的动物实验[Otitis media:treatment with intranasal aerosolizedsurfactant.Laryngoscope.2004Mar;114(3):472-85.],然而这种制剂不但需要使用抛射剂,而且活性组分是以固态形式存在,为达到疗效,必须先在目标部位湿润附着,因此增加起效时间,同时抛射剂对已经有局部炎症反应的鼻腔可能造成刺激和伤害。此外,文中描述的气雾剂产品需要特殊压力罐装生产设备,生产成本昂贵,使用不便。
当本发明提供的液体制剂组合物施用于咽鼓管粘膜处时,表面活性剂与中耳积液表面接触。由于液体制剂组合物的表面张力(小于60mN/m)较低,可快速降低咽鼓管粘膜处渗出液的表面张力,使咽鼓管更容易打开,同时,液体制剂组合物付着在腔道黏膜上,产生润滑作用,因此中耳积液得以顺利流出。积液的消除,可降低耳压,消除耳鸣、头痛症状;同时降低感染几率,促进炎症消除,促进痊愈。对于外耳道脓液,液体制剂组合物一方面通过降低脓液的表面张力,另一方面附着在外耳道黏膜上,产生润滑作用,促使脓液顺利流出,减轻耳塞,耳胀症状。基于同样作用机理,液体制剂组合物可以附着在鼻腔黏膜表面,促进鼻腔黏液清除,减轻鼻塞症状。
众所周知,咽鼓管的一端由前壁进入鼓室,另一端则进入鼻咽部,其位置非常隐蔽,不利于治疗。本发明提供的液体制剂组合物可通过喷雾器以喷雾剂的形式进行施用,使制剂能有效到达咽鼓管、鼻腔、副鼻窦等目标部位从而发挥疗效,也可以以滴耳液和滴鼻液的形式施用于外耳道和鼻腔。
本发明用于下呼吸道炎症的治疗主要是表面活性剂可以通过喷雾器形式达到气管,润湿气管,降低疾病对气管粘膜的刺激,稀释痰液,利于痰液咳出,降低肺表面张力,缓解气喘,采用天然表面活性剂卵磷脂的制剂既可以润湿气管,降低肺表面张力,又可以修复破损的黏膜。
本发明用于鼻干症(或干燥性鼻炎)的治疗主要是表面活性剂可以通过喷雾器或滴鼻液形式有效达到鼻腔,降低鼻腔和黏液的表面张力,补充缺失的液体,采用天然表面活性剂卵磷脂制备的制剂既可以湿润鼻腔,又可以修复破损黏膜。
本发明用于干眼症的治疗,主要是利用表面活性剂降低表面张力的性质,增加泪液脂质层的厚度,有利于保持泪膜稳定,延长泪膜破裂时间,减少泪液蒸发,保持眼表泪液含量。采用天然表面活性剂卵磷脂制备的制剂可以补充泪液脂质层中卵磷脂的缺失。
有研究结果显示,口干症患者的口腔唾液表面张力明显高于正常人[Sleep,Vol.31,No.3,2008.Upper Airway Surface Tension but not Upper AirwayCollapsibility is Elevated in PrimarySyndrome.CassieJ.Hilditch,R.DougMcEvoy,etc.]。本发明中的表面活性剂可以降低口干症患者口腔唾液的表面张力,同时本发明可以补充唾液液体,缓解口干症状。
与气雾剂和雾化疗法相比,喷雾剂无需利用抛射剂及复杂的雾化装置,仅通过鼻用喷雾装置借助压缩空气产生的动力使制剂产生雾滴,并喷出的一种水型喷雾剂。其优点是喷出的雾滴较细,在鼻腔内分布均匀、不易流失、粘附速度快、起效迅速;并且喷雾器使用条件简单,成本低。但采用喷雾方式进行治疗时,制剂的稳定性对喷雾制剂有较大影响,尤其是当制剂出现沉降等现象时,对于制剂的正常使用十分不利。
经过大量实验探索,本发明提供的液体制剂组合物整体为乳浊液,包括液体溶剂以及分布于溶剂内的液滴,液滴含有具有良好表面活性的表面活性剂。并且,液体制剂组合物的zeta电位的绝对值为15mV以上,液滴的体积平均粒径为100μm以下。具有上述特征的液滴可在溶剂内稳定分布,避免固态粉末状表面活性剂易出现的沉降现象。
本液体制剂组合物为表面活性剂在溶剂中形成的胶体分散体系,zeta电位是一个表征分散体系稳定性的重要指标。本发明提供的液体制剂组合物的在液滴的体积平均粒径为100μm以下的前提下,液体制剂组合物的zeta电位的绝对值为15mV以上。具有上述特征的分散体系可保持较稳定状态,不易出现凝结、凝聚现象。
同时,以喷雾方式使用时,含有表面活性剂的液滴与溶剂一起以雾滴形式从喷雾器喷出。当以滴鼻剂方式使用时,上述液体制剂组合物进入鼻腔。当到达例如咽鼓管、鼻腔、副鼻窦等目标区域后,液态的表面活性剂直接分散于中耳积液和鼻腔黏液,降低中耳积液及鼻腔黏液的表面张力,同时,黏附在黏膜表面发挥润滑作用,双管齐下,使中耳积液及鼻腔黏液顺利清除,快速缓解患者的不适症状。
另外,本发明提供的液体制剂组合物具有良好的稳定性,活性组分均系可药食通用的无毒成分,表面活性剂以液态形式存在于溶剂中,以喷雾方式进行使用时,对喷雾压力等使用条件要求低,采用常规的喷雾器即可,无需采用抛射剂和特殊雾化装置。并且,以液态形式存在的制剂无需经过固态表面活性剂所必须的溶解过程,缩短了制剂的见效时间;同时也无需借助其他物质加速其在目标部位的溶解。
并且,本发明提供的液体制剂组合物中,还可同时添加治疗鼻炎、鼻窦炎、下呼吸道炎症、中耳炎、外耳炎、口干症、干眼症、鼻干症的药物中的一种或多种,可针对性的治疗鼻炎、鼻窦炎、中耳炎、外耳炎、口干症、干眼症、鼻干症。
因此本发明提供的制剂兼具新颖性和可实用性。
同时,本发明还提供了上述制剂的制备方法,包括:
S1、将液态的表面活性剂在40-60KHZ的超声中分散1-3min;
S2、在转速为3000rpm以上的搅拌条件下,将液态的表面活性剂与溶剂混合均匀,形成溶剂内分散有含有表面活性剂的液滴的液体制剂组合物,且所述液体制剂组合物表面张力小于60mN/m、zeta电位的绝对值为15mV以上;
S3、将上述液体制剂组合物装入容器;所述容器为喷雾器或滴液器。
另外,本发明公开了上述制剂用于治疗中耳炎、外耳炎、鼻炎、鼻窦炎、下呼吸道炎症、口干症、干眼症、鼻干症的用途。
根据用途的不同,可通过鼻腔使用辅助治疗鼻炎、鼻窦炎、下呼吸道炎症、中耳炎、鼻干症,通过口腔使用辅助治疗各种原因导致的口干,通过眼睛使用辅助治疗干眼。
附图说明
图1是本发明沉降稳定性检测中,实施例2、实施例4和对比例2的沉降稳定性对比图。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白,以下结合附图及实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
本发明提供的制剂包括容器及容纳于所述容器内的液体制剂组合物,液体制剂组合物为乳浊液,所述液体制剂组合物包括溶剂以及分布于溶剂中的含有表面活性剂的液滴;所述液滴的体积平均粒径为100μm以下;所述液体制剂组合物的表面张力小于60mN/m,所述液体制剂组合物的zeta电位的绝对值为15mV以上;所述容器为喷雾器或滴液器。
上述液体制剂组合物中,溶剂和分布于溶剂中且含有表面活性剂的液滴为液体制剂组合物的主体。
对于整个液体制剂组合物体系而言,其表面张力应小于60mN/m。如前所述,当液体制剂组合物的表面张力小于60mN/m时,可降低咽鼓管粘膜处渗出液的表面张力,使中耳积液顺利流出,降低耳压,消除耳鸣、头痛症状;同时降低感染几率,促进炎症消除,促进痊愈。
根据本发明,为更快更好的起到治疗效果,优选情况下,所述液体制剂组合物的表面张力小于40mN/m,更优选所述液体制剂组合物的表面张力小于30mN/m,最优选为所述液体制剂组合物的表面张力小于27mN/m。液体制剂组合物的表面张力越小,越利于降低咽鼓管粘膜处渗出液的表面张力,更利于中耳积液的流出。
然而,通过大量实验发现,液体制剂组合物表面张力越小,液体制剂组合物越不稳定,溶剂内的表面活性剂更容易聚集甚至分层和沉降,稳定性差,无法有效的以喷雾或滴液方式进行使用。
因此,为保证本发明提供的液体制剂组合物具有足够的稳定性,以便可采用喷雾或滴液方式进行使用,并且所述液滴的体积平均粒径为100μm以下,更优选为所述液滴的体积平均粒径为10μm以下、甚至6μm以下。
根据本发明,为使液体制剂组合物更稳定,优选情况下,所述液滴的体积平均粒径为1-100μm,更优选为所述液滴的体积平均粒径为1-10μm、甚至1-6μm。
上述体积平均粒径定义为:是指与该颗粒群的颗粒形状相同,总体积相同,颗粒数相同,但粒度均匀的一个假想颗粒群的粒径。
溶剂中的液滴的粒径满足上述条件时,液滴可更稳定的在溶剂中分散。
本发明中,优选情况下,所述液滴的体积平均粒径为50-500nm,更优选为所述液滴的体积平均粒径为100-500nm、甚至200-400nm。此时,液滴在溶剂中的稳定性更好。
为保证本发明提供的液体制剂组合物具有足够的稳定性,在工艺保证粒径符合上述条件的前提下,液体制剂组合物中的表面活性剂与溶剂的相对含量以及选择性添加的其他物质将影响zeta电位的大小,经研究发现,本发明提供的液体制剂组合物的zeta电位绝对值15mV以上时,液体制剂组合物具有良好的稳定性。
如本领域所公知的,zeta电位(Zeta potential)又叫电动电位或电动电势(ζ-电位或ζ-电势),是指剪切面(Shear Plane)的电位。更优选情况下,所述液体制剂组合物的zeta电位绝对值为20mV以上、甚至40mV以上。此时,液体制剂组合物具有更优异的稳定性。
根据本发明提供的液体制剂组合物,为了提高该液体制剂组合物的稳定性,同时减小对使用者的刺激,优选情况下,上述液体制剂组合物的pH值为5.0-7.4,更优选为6.0-7.4。
本发明中,采用的表面活性剂可选用医药、食品等领域已知、安全的各种物质,例如,所述表面活性剂选自,但不局限于天然磷脂、甾醇、肺表面活性剂、硬脂酸、油酸、月桂酸、苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、胆固醇酯、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、聚乙二醇中的一种或多种。为保证本发明提供的液体制剂组合物的使用安全性,故,上述表面活性剂优选采用安全性高、活性优的物质,例如上述表面活性剂选自,但不局限于卵磷脂、甾醇、肺表面活性剂、泊洛沙姆、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、胆固醇酯、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、聚乙二醇中的一种或多种。
当采用上述各种物质(例如磷脂)作为表面活性剂时,在实现本发明目的的基础上,还可以补充中耳炎及鼻炎患者鼻咽部缺失的成分(例如磷脂)。
针对本发明提供的制剂组合物,尤其是当表面活性剂为上述各种物质时,过大或过小的pH值将导致表面活性剂水解,制剂组合物的稳定性将大大降低。
上述各种物质均可通过商购获得。
对于本发明提供的液体制剂组合物中的溶剂,没有特殊限制,可以为水、乙醇、丙三醇、医用硅油、食用植物油中的一种或多种。例如所述溶剂为水。
根据本发明,上述液体制剂组合物中溶剂和表面活性剂的相对含量可以在较大范围内变动,如本领域技术人员所知晓的,溶剂和表面活性剂的相对含量不同,液体制剂组合物的表面张力及zeta电位也不同。本发明中,只需使液体制剂组合物的表面张力及zeta电位满足前文所述要求即可,本领域技术人员在制备该液体制剂组合物时,通过调整溶剂和表面活性剂的相对含量使液体制剂组合物的表面张力及zeta电位落入前文所述范围。通常,针对相应病症,确定液体制剂组合物所需的原料成分后,可通过不断改变各原料成分的添加量,使最终获得的液体制剂组合物满足本发明的条件即可,此时,可记录各原料组分的添加量。后续制备相同组成的液体制剂组合物时,只需根据已知的各原料组分的添加量直接制备。
优选情况下,所述液体制剂组合物中,表面活性剂含量为0.1-25.0wt%,溶剂含量为75.0-99.9wt%。当前述的表面活性剂采用多种物质配合使用时,各种物质的相对含量没有限制,只需液体制剂组合物整体的表面张力及zeta电位满足前文所述条件即可。
本发明中,为更好的保证液体制剂组合物的稳定性,防止沉降的发生,延长其存储时间,优选情况下,本发明提供的液体制剂组合物中还包括稳定剂。应用的稳定剂包括但不局限于卵磷脂、泊洛沙姆、皂草苷、单宁、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、胆固醇、胆固醇酯、聚乙二醇、纤维素及衍生物、糊精、阿拉伯胶、黄蓍胶类、果胶纤维素干酪、明胶、海藻酸等领域内熟知的可食用稳定剂。
上述可采用的稳定剂中,部分物质与表面活性剂所采用的物质相同,例如卵磷脂、泊洛沙姆、胆固醇、胆固醇酯。本发明中,上述各物质在本发明提供的液体制剂组合物中具有较好的稳定性,其自身可同时作为表面活性剂和稳定剂。
上述稳定剂的添加量可以在较大范围内变动,只需保证液体制剂组合物的表面张力在前文所述范围内即可。优选情况下,稳定剂含量为0.01-5.0wt%。
为了改善产品的顺应性,本发明提供的液体制剂组合物中还包括芳香剂,例如,但不限于薄荷脑、冰片、柠檬油、广藿香油、肉桂油、枣子酊、香兰素、薄荷素油、玫瑰香叶油、桉叶油、留兰香油、丁香酚、柠檬醛、茉莉浸膏、杭白菊浸膏、桂花浸膏、苯甲醇、苯乙醇、松油醇、甲基环戊烯醇酮、α-戊基肉桂醛、丁酸、己酸、乙酸异戊酯、乙酸苄酯、乙酸芳樟酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、丁酸异戊酯、丁酸苄酯、异戊酸异戊酯、己酸乙酯、庚酸乙酯、乳酸乙酯、己酸烯丙酯、γ-壬内酯、乙基麦芽酚、环己基丙酸烯丙酯、麦芽酚、γ-十一内酯(桃醛)、覆盆子酮(悬钩子酮)、丙酸苄酯、丁酸丁酯、异戊酸乙酯、甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、甲基吡嗪、2,3-二甲基吡嗪、三甲基吡嗪、2-乙酰基吡嗪、4-甲基-5-(β-羟乙基)噻唑、2-乙酰基噻唑、2,3,5,6-四甲基吡嗪、十六醛(草莓醛、杨梅醛)、乙基香兰素、羟基香茅醛,以及领域内熟知的矫味剂、香精中的一种或多种。
上述芳香剂的添加量可以在较大范围内变动,只需保证液体制剂组合物的表面张力在前文所述范围内即可。优选情况下,芳香剂含量为0.01-5.0wt%。
为提高液体制剂组合物的存储时间,避免滋生细菌,优选情况下,本发明提供的液体制剂组合物中还包括抑菌剂,例如,但不限于尼泊金酯类及盐、苯甲酸及盐、苯甲醇、苯乙醇、苯乙酸、苯氧乙醇、月桂酸单甘油酯、三氯叔丁醇、山梨酸及盐、丙酸钙、丙酸钠、脱氢乙酸及盐、双乙酸钠、月桂酸单甘油脂、苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、醋酸氯己定、丙二醇、二氧化碳、乳酸链球菌素、纳他霉素、苦瓜素、硫柳汞、硝酸汞中的一种或多种。
上述抑菌剂的添加量可以在较大范围内变动,只需保证液体制剂组合物的表面张力在前文所述范围内即可。优选情况下,抑菌剂含量为0.01-2.0wt%。
本发明提供的液体制剂组合物中还可以包括抗氧剂。所述抗氧剂选自,但不限于叔丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代二丙酸二月桂酸酯、4-己基间苯二酚、生育酚(维生素E)、L-抗坏血酸、D-异抗坏血酸钠、茶多酚、迷迭香提取物、生姜提取物、糖醇类糖类、氨基酸和二肽类氨基酸中的一种或多种。
上述抗氧剂的添加量可以在较大范围内变动,只需保证液体制剂组合物的表面张力在前文所述范围内即可。优选情况下,抗氧剂含量为0.001-5.0wt%。
本发明中,当液体制剂组合物含有上述抑菌剂、芳香剂、稳定剂、抗氧剂时,液体制剂组合物中各组分含量可以在较大范围内变动,例如,对于液体制剂组合物整体而言,表面活性剂含量可以为0.1-25.0wt%,溶剂含量可以为58.0-99.869wt%,抑菌剂含量可以为0.01-2.0wt%,芳香剂含量可以为0.01-5.0wt%,稳定剂含量可以为0.01-5.0wt%,抗氧剂含量可以为0.001-5.0wt%。
为提高本发明提供的液体制剂组合物的综合治疗效果,优选情况下,本发明中的液体制剂组合物中还可以含有药物成分,所述药物成分包括治疗鼻炎、鼻窦炎、下呼吸道炎症、中耳炎、外耳炎、口干症、干眼症、鼻干症的药物中的一种或多种。
常用的治疗鼻炎、鼻窦炎、下呼吸道炎症的药物,例如,治疗鼻炎、下呼吸道炎症的药物包括,但不限于可的松、氢化可的松、倍氯米松、曲安奈德、莫米松、地塞米松、氟轻松、布地奈德、氟替卡松等糖皮质激素类,盐酸麻黄碱、盐酸赛洛唑啉等血管收缩药,盐酸左卡巴斯汀、盐酸氮卓斯汀等抗组胺药,以及等苍耳子、薄公英、黄芩、苦葫芦、麻黄、辛夷、细辛、白芷、石草蒲、孩儿茶、龙井茶、川黄柏等中药及其提取物中的一种或多种。
以上治疗鼻炎、鼻窦炎、下呼吸道炎症药物的用量为不超过其常用有效剂量。
类似的,本发明中的液体制剂组合物中还可以含有常用的治疗外耳炎、中耳炎、下呼吸道炎症的药物,例如,治疗外耳炎、中耳炎、下呼吸道炎症的药物包括,但不限于氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、洛美沙星、妥舒沙星、司帕沙星、罗红霉素、氯霉素、青霉素、克林霉素、呋喃西林、阿莫西林、氨苄西林、克拉维酸钾、头孢克洛、头孢克肟、头孢地尼、头孢拉定、头孢氨苄、头孢泊肟酯、头孢呋辛酯、头孢丙烯、阿奇霉素、米诺环素、乙酰麦迪霉素、乙酰螺旋霉素等抗生素类,甲硝唑等抗病毒类,可的松、曲安奈德等糖皮质激素类,麝香、枯矾、炉甘石、片脑、干胭脂、侧柏叶、紫锥菊根、赝靛根、等中药及其提取物中的一种或多种。
以上治疗外耳炎、中耳炎、下呼吸道炎症药物的用量为不超过其常用有效剂量。
类似的,本发明中的液体制剂组合物中还可以含有常用的治疗外耳炎、下呼吸道炎症、鼻干症、口干症和干眼症的药物,这些药物包括,但不限于D-泛醇、甘油、透明质酸、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、己二醇、木糖醇、山梨糖醇中的一种或多种。
以上治疗外耳炎、下呼吸道炎症、鼻干症、口干症和干眼症的药物的用量为不超过其常用量。
示例性的,上述液体制剂组合物中,药物成分的含量可以为0.001-5.0wt%。如前所述,液体制剂组合物中,表面活性剂含量为0.1-25.0wt%,溶剂含量为70.0-99.899wt%,所述药物成分的含量为0.001-5.0wt%。当液体制剂组合物中还含有上述抑菌剂、芳香剂、稳定剂、抗氧剂中的一种或多种时,对于液体制剂组合物整体而言,表面活性剂含量可以为0.1-25.0wt%,溶剂含量可以为53.0-99.868wt%,抑菌剂含量可以为0.01-2.0wt%,芳香剂含量可以为0.01-5.0wt%,稳定剂含量可以为0.01-5.0wt%,抗氧剂含量可以为0.001-5.0wt%,所述药物成分的含量为0.001-5.0wt%。
根据本发明,优选情况下,所述容器为防污染喷雾器或防污染滴液器。
根据本发明,上述用于容纳液体制剂组合物的容器防污染给药装置,例如防污染喷雾器或防污染滴液器。上述防污染给药装置是现有技术中公知的,例如可采用阿普塔公司的眼用防污染给药装置(OSD)。上述防污染给药装置基于纯粹的机械原理,通过滴嘴密封技术和空气过滤技术,有效防止微生物污染液体制剂组合物并保持整个包装内外的压力平衡。无需另外添加抑菌剂,可大大降低由于抑菌剂所带来的刺激性问题,同时采用该装置时依然可以使用现有的方法进行灌装。
由于封装上述液体制剂组合物的是防污染给药装置,可在未添加抑菌剂的情况下,保证液体制剂组合物的长效稳定。
本发明中,如使用防污染喷雾器或防污染滴液器,液体制剂组合物含有上述芳香剂、稳定剂、抗氧剂时,液体制剂组合物中各组分含量可以在较大范围内变动,例如,对于液体制剂组合物整体而言,表面活性剂含量可以为0.1-25.0wt%,溶剂含量可以为60.0-99.879wt%,芳香剂含量可以为0.01-5.0wt%,稳定剂含量可以为0.01-5.0wt%,抗氧剂含量可以为0.001-5.0wt%。
在上述情况下,若液体制剂组合物中还含有前述的药物成分,此时,防污染喷雾器或防污染滴液器内的液体制剂组合物中,表面活性剂含量为0.1-25.0wt%,溶剂含量为55.0-99.878wt%,芳香剂含量为0.01-5.0wt%,稳定剂含量为0.01-5.0wt%,抗氧剂含量为0.001-5.0wt%,药物成分含量为0.001-5.0wt%。
液体制剂组合物液体制剂组合物液体制剂组合物根据本发明,上述用于容纳液体制剂组合物的容器可采用医药领域常用的各种喷雾器或滴液器。对于上述喷雾器和滴液器的结构,本发明中没有特殊要求,上述喷雾器和滴液器可直接通过商购获得。
同时,本发明还提供了上述制剂的制备方法,包括:
S1、将液态的表面活性剂在40-60KHZ的超声中分散1-3min;
S2、在转速为3000rpm以上的搅拌条件下,将液态的表面活性剂与溶剂混合均匀,形成溶剂内分散有含有表面活性剂的液滴的液体制剂组合物,且所述液体制剂组合物表面张力小于60mN/m、zeta电位的绝对值为15mV以上;
S3、将上述液体制剂组合物装入容器;所述容器为喷雾器或滴液器或防污染的喷雾器或滴液器。
上述制备方法中,对于表面活性剂,具体可采用的物质如前所述,可以为卵磷脂、甾醇、肺表面活性剂、泊洛沙姆、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、胆固醇酯、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、聚乙二醇中的一种或多种。上述各种满足要求的表面活性剂可直接通过商购得到。
上述溶剂可以为水、乙醇、丙三醇、医用硅油、食用植物油中的一种或多种。优选采用水,可以减少对使用者的刺激。
根据本发明,所述步骤S1中,当采用的表面活性剂原料常温状态下为液态时,可直接将表面活性剂在40-60KHZ的超声中分散1-3min。此时,只需通过调整溶剂和表面活性剂的相对含量使液体制剂组合物的表面张力及zeta电位落入前文所述范围即可。优选情况下,所述液体制剂组合物中,表面活性剂含量为0.1-25.0wt%,溶剂含量为75.0-99.9wt%。
当采用的表面活性剂原料常温下为固态时,需先将固态表面活性剂原料处理为液态。然后将液态的表面活性剂在40-60KHZ的超声中分散1-3min。
上述将固态表面活性剂原料处理为液态的方法可以采用现有技术中常用的方法,例如将固态表面活性剂原料与可溶解该固态表面活性剂原料的物质混合,将其溶解。可以理解的,针对不同的固态活性物质,上述可溶解固态表面活性剂原料的物质可能会不同,本发明中,本领域技术人员可知晓的,只需能溶解上述固态表面活性剂原料即可。
根据本发明,所述步骤S2中,优选在转速为3000rpm以上的搅拌条件下,将表面活性剂与溶剂混合均匀。此时,可在溶剂中形成体积平均粒径为100μm以下的含有表面活性剂的液滴。例如可形成体积平均粒径为1-100μm的液滴。上述液滴可在溶剂中稳定存在,液体制剂组合物整体以乳浊液形态存在。针对不同的液态表面活性剂,在溶剂中形成体积平均粒径为1-100μm的液滴时,所需的转速不同,本领域技术人员可根据实际情况进行调整。如本领域技术人员所公知的,随着搅拌转速的提高和时间的延长,可形成的液滴的体积平均粒径更小。
具体的,将溶剂与表面活性剂混合,例如,将表面活性剂添加入溶剂中。混合时,检测溶剂/表面活性剂混合物的表面张力及zeta电位,当表面张力小于60mN/m(或预设的目标表面张力值)且zeta电位的绝对值为15mV以上时,停止混合,即可得到本发明公开的液体制剂组合物。液体制剂组合物的表面张力可通过自动表面张力测定仪(USKino,A601)测试得到。液体制剂组合物的zeta电位可通过zeta电位测定仪NANOTRACWAVE(MicroTrac,美国)测试得到。在上述制备方法中,表面活性剂和溶剂所采用的具体物质以及其相对含量如前文所述,例如,所述液体制剂组合物中,表面活性剂含量为0.1-25.0wt%,溶剂含量为75.0-99.9wt%。
优选情况下,所述步骤S2之后,还包括超声破碎或高压匀浆步骤。具体的,上述超声破碎或高压匀浆的方法是现有技术中常用的,本发明中没有特殊限制。
通过超声破碎或高压匀浆可将液滴进一步均化,使液滴更小,形成体积平均粒径为50-500nm的液滴。其中,液滴可更稳定的分散于溶剂中。上述液滴的体积平均粒径可直接通过现有的各种粒径测试设备(例如激光粒度仪Mastersizer2000(Malvern InstrumentsLtd,英国))测试得到。
可以理解的,液体制剂组合物中的液滴可能是由表面活性剂形成的液滴,也可能是由表面活性剂与液体制剂组合物中的其他物质共同形成的液滴。而通过上述测试设备测试得到的是整个液体制剂组合物中液滴的体积平均粒径,包括由表面活性剂形成的液滴以及表面活性剂与液体制剂组合物中的其他物质共同形成的液滴。
根据本发明,可通过调整液体制剂组合物的pH值在6.0-7.4范围内来进一步提高液体制剂组合物的稳定性。可以理解的,在制备液体制剂组合物时,采用不同的原料所获得的包括各原料成分的初始混合物的pH值会不同,若初始混合物的pH值在上述范围内时,可无需再对pH值进行调整。若不在上述范围内,优选情况下,可通过现有的方法对液体制剂组合物的pH值进行调整。例如,可通过添加缓冲溶液的方式进行调整。本发明中,可供选择的缓冲体系为柠檬酸-柠檬钠缓冲液,醋酸-醋酸钠缓冲液,磷酸缓冲液、HEPES和Tris-柠檬酸缓冲液,优选的缓冲体系为pH6.0-7.4的HEPES和Tris-柠檬酸缓冲液。
上述各种缓冲溶液的添加量以使液体制剂组合物的pH值满足上述条件即可。
根据本发明,制备上述液体制剂组合物时,还可根据实际使用需求,加入抑菌剂、芳香剂、稳定剂、抗氧剂中的一种或多种。
上述抑菌剂、芳香剂、稳定剂、抗氧剂的采用的具体物质如前文所述,在此不再赘述。
上述抑菌剂、芳香剂、稳定剂、抗氧剂的添加量也可如前文所述,例如所述表面活性剂的添加量为0.1-25.0wt%,溶剂的添加量为58.0-99.869wt%,抑菌剂的添加量为0.01-2.0wt%,芳香剂的添加量为0.01-5.0wt%,稳定剂的添加量为0.01-5.0wt%,抗氧剂的添加量为0.001-5.0wt%。
如使用防污染喷雾器或防污染滴液器,则在制备上述液体制剂组合物时,可仅添加芳香剂、稳定剂、抗氧剂中的一种或多种,而无需加入抑菌剂。具体的,上述芳香剂、稳定剂、抗氧剂的添加量也可如前文所述,例如所述表面活性剂的添加量为0.1-25.0wt%,溶剂的添加量为60.0-99.879wt%,芳香剂的添加量为0.01-5.0wt%,稳定剂的添加量为0.01-5.0wt%,抗氧剂的添加量为0.001-5.0wt%。
根据本发明,在制备液体制剂组合物时,还可以添加药物成分,所述药物成分包括治疗鼻炎、鼻窦炎、下呼吸道炎症、中耳炎、外耳炎、口干症、干眼症、鼻干症的药物中的一种或多种,使液体制剂组合物具有更好的综合治疗效果。具体的,药物成分采用的具体物质如前文所述,在此不再赘述。
具体的,添加药物成分的步骤没有特殊限制,例如可将上述药物成分与表面活性剂等一起混合进行制备。
上述药物成分的用量不超过其常用有效剂量。具体制备时,本领域技术人员可根据实际情况进行调整,例如,上述药物成分具体物质及在各种情况下的添加量可以如前所述。
上述为提高液体制剂组合物综合性能而添加的各种物质在溶剂中可能以各种形态存在,包括液滴形式。由于上述各种物质的添加量相对于表面活性剂和溶剂属于微量,上述添加的各种物质对液体制剂组合物中液滴的体积平均粒径影响较小,本发明中,对上述影响忽略不计。
具体工业生产中,通过上述方法制备得到液体制剂组合物后,将液体制剂组合物灌入鼻用喷雾器或滴液器(本领域技术人员可根据需要选择是否采用防污染喷雾器或防污染滴液器),密封。经检测外观性状、装量、主成分含量、每喷喷量(或每滴滴量)、沉降体积比、微生物限度等质量参数,符合要求后外包装,即得。
上述外包装可采用现有常用的包装,包括盛料容器、泵(或阀门)和触动器。
本发明提供的液体制剂组合物可以灌装于喷雾器内,以喷雾剂的形式进行使用。
本发明提供的液体制剂组合物还可采用滴鼻剂或滴耳剂进行使用,滴鼻剂或滴耳剂的包装采用滴鼻剂或滴耳剂的常用包装,包括盛料容器、滴管。
以上液体制剂组合物的灌装方法是领域内熟知的。
根据本发明,当采用防污染喷雾器或防污染滴液器作为容器时,对于液体制剂组合物的制备过程没有影响。将液体制剂组合物灌装入防污染喷雾器或防污染滴液器时,灌装方法也是领域内熟知的。
需要了解的是,本发明中,防污染喷雾器或防污染滴液器的采用可使液体制剂组合物中无需添加抑菌剂。液体制剂组合物中其他组分的含量及作用不受防污染喷雾器或防污染滴液器的影响。
本发明的目的是提供一种具有稳定的、可采用喷雾及滴液方式进行施用的液体制剂组合物的制剂及其制备方法。该制剂具有治疗中耳炎、外耳炎、鼻炎、鼻窦炎、鼻腔干燥、口腔干燥、眼睛干涩的用途。
本发明提供的液体制剂组合物作用原理为在施用部位提供较低的表面张力,从而起到缓解症状的目的。本发明说明书中仅以应用于中耳炎为例进行说明。本领域技术人员在获知本发明内后,可以知晓采用本发明提供的液体制剂组合物对中耳炎以外的其他因黏液分泌过多,导致腔道阻塞而引起的病症(例如外耳炎、鼻炎、鼻窦炎等)同样有效。
本发明还公开了以下实施方式:
1.一种制剂,包括容器及容纳于所述容器内的液体制剂组合物,其特征在于,所述液体制剂组合物为乳浊液,所述液体制剂组合物包括溶剂以及分布于溶剂中的含有表面活性剂的液滴;
所述液滴的体积平均粒径为100μm以下;所述液体制剂组合物的表面张力小于60mN/m,所述液体制剂组合物的zeta电位的绝对值为15mV以上;
所述容器为喷雾器或滴液器。
2.根据实施方式1所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物的zeta电位的绝对值为20mV以上。
3.根据实施方式1所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物的zeta电位的绝对值为40mV以上。
4.根据实施方式1所述的制剂,其特征在于,所述液滴的体积平均粒径为1-100μm。
5.根据实施方式1所述的制剂,其特征在于,所述液滴的体积平均粒径为50-500nm。
6.根据实施方式1-5中任意一项所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物的pH值为5.0-7.4。
7.根据实施方式6所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物的pH值为6.0-7.4。
8.根据实施方式1-5、7中任意一项所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物的表面张力小于40mN/m。
9.根据实施方式8所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物的表面张力小于30mN/m。
10.根据实施方式9所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物的表面张力小于27mN/m。
11.根据实施方式1-5、7、9、10中任意一项所述的制剂,其特征在于,所述表面活性剂选自天然或合成表面活性剂中的一种或多种。
12.根据实施方式11所述的制剂,其特征在于,所述表面活性剂包括天然磷脂、甾醇、肺表面活性剂、硬脂酸、油酸、月桂酸、苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、胆固醇酯、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、聚乙二醇中的一种或多种。
13.根据实施方式11所述的制剂,其特征在于,所述表面活性剂包括卵磷脂、甾醇、肺表面活性剂、泊洛沙姆、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、胆固醇酯、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、聚乙二醇中的一种或多种。
14.根据实施方式12所述的制剂,其特征在于,所述溶剂为水、乙醇、丙三醇、医用硅油、食用植物油中的一种或多种。
15.根据实施方式14所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物中,表面活性剂含量为0.1-25.0wt%,溶剂含量为75.0-99.9wt%。
16.根据实施方式14所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物中还包括药物成分,所述药物成分包括治疗鼻炎、鼻窦炎、下呼吸道炎症、中耳炎、外耳炎、口干症、干眼症、鼻干症的药物中的一种或多种。
17.根据实施方式16所述的制剂,其特征在于,所述药物成分包括可的松、氢化可的松、倍氯米松、曲安奈德、莫米松、地塞米松、氟轻松、布地奈德、氟替卡松、盐酸麻黄碱、盐酸赛洛唑啉、盐酸左卡巴斯汀、盐酸氮卓斯汀、苍耳子、薄公英、黄芩、苦葫芦、麻黄、辛夷、细辛、白芷、石草蒲、孩儿茶、龙井茶、川黄柏、氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、洛美沙星、妥舒沙星、司帕沙星、罗红霉素、氯霉素、青霉素、克林霉素、呋喃西林、阿莫西林、氨苄西林、克拉维酸钾、头孢克洛、头孢克肟、头孢地尼、头孢拉定、头孢氨苄、头孢泊肟酯、头孢呋辛酯、头孢丙烯、阿奇霉素、米诺环素、乙酰麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、甲硝唑、可的松、曲安奈德、麝香、枯矾、炉甘石、片脑、干胭脂、侧柏叶、紫锥菊根、赝靛根、D-泛醇、甘油、透明质酸、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、己二醇、木糖醇、山梨糖醇中的一种或多种。
18.根据实施方式17所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物中,表面活性剂含量为0.1-25.0wt%,溶剂含量为70.0-99.899wt%,所述药物成分的含量为0.001-5.0wt%。
19.根据实施方式15、7、9、10、12、13、14中任意一项所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物中还含有抑菌剂、芳香剂、稳定剂、抗氧剂中的一种或多种。
20.根据实施方式19所述的制剂,其特征在于,所述抑菌剂包括尼泊金酯类及盐、苯甲酸及盐、苯甲醇、苯乙醇、苯乙酸、苯氧乙醇、月桂酸单甘油酯、三氯叔丁醇、山梨酸及盐、丙酸钙、丙酸钠、脱氢乙酸及盐、双乙酸钠、苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、醋酸氯己定、丙二醇、二氧化碳、乳酸链球菌素、纳他霉素、苦瓜素、硫柳汞、硝酸汞中的一种或多种;
所述芳香剂包括薄荷脑、冰片、柠檬油、广藿香油、肉桂油、枣子酊、香兰素、薄荷素油、玫瑰香叶油、桉叶油、留兰香油、丁香酚、柠檬醛、茉莉浸膏、杭白菊浸膏、桂花浸膏、苯甲醇、苯乙醇、松油醇、甲基环戊烯醇酮、α-戊基肉桂醛、丁酸、己酸、乙酸异戊酯、乙酸苄酯、乙酸芳樟酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、丁酸异戊酯、丁酸苄酯、异戊酸异戊酯、己酸乙酯、庚酸乙酯、乳酸乙酯、己酸烯丙酯、γ-壬内酯、乙基麦芽酚、环己基丙酸烯丙酯、麦芽酚、γ-十一内酯、覆盆子酮、丙酸苄酯、丁酸丁酯、异戊酸乙酯、甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、甲基吡嗪、2,3-二甲基吡嗪、三甲基吡嗪、2-乙酰基吡嗪、4-甲基-5-(β-羟乙基)噻唑、2-乙酰基噻唑、2,3,5,6-四甲基吡嗪、十六醛、乙基香兰素、羟基香茅醛中的一种或多种;
所述稳定剂包括卵磷脂、泊洛沙姆、皂草苷、单宁、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、胆固醇、胆固醇酯、聚乙二醇、纤维素及衍生物、糊精、阿拉伯胶、黄蓍胶类、果胶纤维素干酪、明胶、海藻酸中的一种或多种;
所述抗氧剂包括叔丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代二丙酸二月桂酸酯、4-己基间苯二酚、生育酚、L-抗坏血酸、D-异抗坏血酸钠、茶多酚、迷迭香提取物、生姜提取物、糖醇类糖类、氨基酸中的一种或多种。
21.根据实施方式19所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物中,表面活性剂含量为0.1-25.0wt%,溶剂含量为58.0-99.869wt%,抑菌剂含量为0.01-2.0wt%,芳香剂含量为0.01-5.0wt%,稳定剂含量为0.01-5.0wt%,抗氧剂含量为0.001-5.0wt%。
22.根据实施方式19所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物中还包括药物成分,所述药物成分包括治疗鼻炎、鼻窦炎、下呼吸道炎症、中耳炎、外耳炎、口干症、干眼症、鼻干症的药物中的一种或多种。
23.根据实施方式22所述的制剂,其特征在于,所述药物成分包括可的松、氢化可的松、倍氯米松、曲安奈德、莫米松、地塞米松、氟轻松、布地奈德、氟替卡松、盐酸麻黄碱、盐酸赛洛唑啉、盐酸左卡巴斯汀、盐酸氮卓斯汀、苍耳子、薄公英、黄芩、苦葫芦、麻黄、辛夷、细辛、白芷、石草蒲、孩儿茶、龙井茶、川黄柏、氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、洛美沙星、妥舒沙星、司帕沙星、罗红霉素、氯霉素、青霉素、克林霉素、呋喃西林、阿莫西林、氨苄西林、克拉维酸钾、头孢克洛、头孢克肟、头孢地尼、头孢拉定、头孢氨苄、头孢泊肟酯、头孢呋辛酯、头孢丙烯、阿奇霉素、米诺环素、乙酰麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、甲硝唑、可的松、曲安奈德、麝香、枯矾、炉甘石、片脑、干胭脂、侧柏叶、紫锥菊根、赝靛根、D-泛醇、甘油、透明质酸、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、己二醇、木糖醇、山梨糖醇中的一种或多种。
24.根据实施方式22或23所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物中,表面活性剂含量为0.1-25.0wt%,溶剂含量为53.0-99.868wt%,抑菌剂含量为0.01-2.0wt%,芳香剂含量为0.01-5.0wt%,稳定剂含量为0.01-5.0wt%,抗氧剂含量为0.001-5.0wt%,所述药物成分的含量为0.001-5.0wt%。
25.根据实施方式1-5、7、9、10、12、13、14、15、16、17、18中任意一项所述的制剂,其特征在于,所述容器为防污染喷雾器或防污染滴液器。
26.根据实施方式1-5、7、9、10、12、13、14中任意一项所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物中还含有芳香剂、稳定剂、抗氧剂中的一种或多种;
所述容器为防污染喷雾器或防污染滴液器。
27.根据实施方式26所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物中,表面活性剂含量为0.1-25.0wt%,溶剂含量为60.0-99.879wt%,芳香剂含量为0.01-5.0wt%,稳定剂含量为0.01-5.0wt%,抗氧剂含量为0.001-5.0wt%。
28.根据实施方式16或17所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物中还含有芳香剂、稳定剂、抗氧剂中的一种或多种;
所述容器为防污染喷雾器或防污染滴液器。
29.根据实施方式28所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物中,表面活性剂含量为0.1-25.0wt%,溶剂含量为55.0-99.878wt%,芳香剂含量为0.01-5.0wt%,稳定剂含量为0.01-5.0wt%,抗氧剂含量为0.001-5.0wt%,药物成分含量为0.001-5.0wt%。
30.根据实施方式27或29所述的制剂,其特征在于,所述芳香剂包括薄荷脑、冰片、柠檬油、广藿香油、肉桂油、枣子酊、香兰素、薄荷素油、玫瑰香叶油、桉叶油、留兰香油、丁香酚、柠檬醛、茉莉浸膏、杭白菊浸膏、桂花浸膏、苯甲醇、苯乙醇、松油醇、甲基环戊烯醇酮、α-戊基肉桂醛、丁酸、己酸、乙酸异戊酯、乙酸苄酯、乙酸芳樟酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、丁酸异戊酯、丁酸苄酯、异戊酸异戊酯、己酸乙酯、庚酸乙酯、乳酸乙酯、己酸烯丙酯、γ-壬内酯、乙基麦芽酚、环己基丙酸烯丙酯、麦芽酚、γ-十一内酯、覆盆子酮、丙酸苄酯、丁酸丁酯、异戊酸乙酯、甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、甲基吡嗪、2,3-二甲基吡嗪、三甲基吡嗪、2-乙酰基吡嗪、4-甲基-5-(β-羟乙基)噻唑、2-乙酰基噻唑、2,3,5,6-四甲基吡嗪、十六醛、乙基香兰素、羟基香茅醛中的一种或多种;
所述稳定剂包括卵磷脂、泊洛沙姆、皂草苷、单宁、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、胆固醇、胆固醇酯、聚乙二醇、纤维素及衍生物、糊精、阿拉伯胶、黄蓍胶类、果胶纤维素干酪、明胶、海藻酸中的一种或多种;
所述抗氧剂包括叔丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代二丙酸二月桂酸酯、4-己基间苯二酚、生育酚、L-抗坏血酸、D-异抗坏血酸钠、茶多酚、迷迭香提取物、生姜提取物、糖醇类糖类、氨基酸中的一种或多种。
31.如实施方式1所述的制剂的制备方法,其特征在于,包括:
S1、将液态的表面活性剂在40-60KHZ的超声中分散1-3min;
S2、在转速为3000rpm以上的搅拌条件下,将液态的表面活性剂与溶剂混合均匀,形成溶剂内分散有含有表面活性剂的液滴的液体制剂组合物,且所述液体制剂组合物表面张力小于60mN/m、zeta电位的绝对值为15mV以上;
S3、将上述液体制剂组合物装入容器;所述容器为喷雾器或滴液器。
32.根据实施方式31所述的制备方法,其特征在于,在所述步骤S2之后还包括超声破碎或高压匀浆步骤,在溶剂中形成体积平均粒径为50-500nm的液滴。
33.根据实施方式31或32所述的制备方法,其特征在于,所述表面活性剂包括天然磷脂、甾醇、肺表面活性剂、硬脂酸、油酸、月桂酸、苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、胆固醇酯、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、聚乙二醇中的一种或多种。
34.根据实施方式31或32所述的制备方法,其特征在于,所述表面活性剂包括卵磷脂、甾醇、肺表面活性剂、泊洛沙姆、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、胆固醇酯、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、聚乙二醇中的一种或多种;所述溶剂为水、乙醇、丙三醇、医用硅油、食用植物油中的一种或多种。
35.根据实施方式34所述的制备方法,其特征在于,所述表面活性剂的添加量为0.1-25.0wt%,溶剂的添加量为75.0-99.9wt%。
36.根据实施方式34所述的制备方法,其特征在于,还包括将抑菌剂、芳香剂、稳定剂、抗氧剂中的一种或多种分散于溶剂中。
37.根据实施方式36所述的制备方法,其特征在于,所述表面活性剂的添加量为0.1-25.0wt%,溶剂的添加量为58.0-99.869wt%,抑菌剂的添加量为0.01-2.0wt%,芳香剂的添加量为0.01-5.0wt%,稳定剂的添加量为0.01-5.0wt%,抗氧剂的添加量为0.001-5.0wt%。
38.根据实施方式36所述的制备方法,其特征在于,所述抑菌剂包括尼泊金酯类及盐、苯甲酸及盐、苯甲醇、苯乙醇、苯乙酸、苯氧乙醇、月桂酸单甘油酯、三氯叔丁醇、山梨酸及盐、丙酸钙、丙酸钠、脱氢乙酸及盐、双乙酸钠、苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、醋酸氯己定、丙二醇、二氧化碳、乳酸链球菌素、纳他霉素、苦瓜素、硫柳汞、硝酸汞中的一种或多种;
所述芳香剂包括薄荷脑、冰片、柠檬油、广藿香油、肉桂油、枣子酊、香兰素、薄荷素油、玫瑰香叶油、桉叶油、留兰香油、丁香酚、柠檬醛、茉莉浸膏、杭白菊浸膏、桂花浸膏、苯甲醇、苯乙醇、松油醇、甲基环戊烯醇酮、α-戊基肉桂醛、丁酸、己酸、乙酸异戊酯、乙酸苄酯、乙酸芳樟酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、丁酸异戊酯、丁酸苄酯、异戊酸异戊酯、己酸乙酯、庚酸乙酯、乳酸乙酯、己酸烯丙酯、γ-壬内酯、乙基麦芽酚、环己基丙酸烯丙酯、麦芽酚、γ-十一内酯、覆盆子酮、丙酸苄酯、丁酸丁酯、异戊酸乙酯、甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、甲基吡嗪、2,3-二甲基吡嗪、三甲基吡嗪、2-乙酰基吡嗪、4-甲基-5-(β-羟乙基)噻唑、2-乙酰基噻唑、2,3,5,6-四甲基吡嗪、十六醛、乙基香兰素、羟基香茅醛中的一种或多种;
所述稳定剂包括卵磷脂、泊洛沙姆、皂草苷、单宁、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、胆固醇、胆固醇酯、聚乙二醇、纤维素及衍生物、糊精、阿拉伯胶、黄蓍胶类、果胶纤维素干酪、明胶、海藻酸中的一种或多种;
所述抗氧剂包括叔丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代二丙酸二月桂酸酯、4-己基间苯二酚、生育酚(维生素E)、L-抗坏血酸、D-异抗坏血酸钠、茶多酚、迷迭香提取物、生姜提取物、糖醇类糖类、氨基酸中的一种或多种。
39.根据实施方式31或32所述的制备方法,其特征在于,在所述步骤S2中,包括将药物成分与表面活性剂、溶剂一起混合均匀;
所述药物成分包括治疗鼻炎、鼻窦炎、下呼吸道炎症、中耳炎、外耳炎、口干症、干眼症、鼻干症的药物中的一种或多种。
40.根据实施方式39所述的制备方法,其特征在于,所述药物成分包括可的松、氢化可的松、倍氯米松、曲安奈德、莫米松、地塞米松、氟轻松、布地奈德、氟替卡松、盐酸麻黄碱、盐酸赛洛唑啉、盐酸左卡巴斯汀、盐酸氮卓斯汀、苍耳子、薄公英、黄芩、苦葫芦、麻黄、辛夷、细辛、白芷、石草蒲、孩儿茶、龙井茶、川黄柏、氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、洛美沙星、妥舒沙星、司帕沙星、罗红霉素、氯霉素、青霉素、克林霉素、呋喃西林、阿莫西林、氨苄西林、克拉维酸钾、头孢克洛、头孢克肟、头孢地尼、头孢拉定、头孢氨苄、头孢泊肟酯、头孢呋辛酯、头孢丙烯、阿奇霉素、米诺环素、乙酰麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、甲硝唑、可的松、曲安奈德、麝香、枯矾、炉甘石、片脑、干胭脂、侧柏叶、紫锥菊根、赝靛根、D-泛醇、甘油、透明质酸、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、己二醇、木糖醇、山梨糖醇中的一种或多种。
41.根据实施方式40所述的制备方法,其特征在于,所述表面活性剂的添加量为0.1-25.0wt%,溶剂的添加量为70.0-99.899wt%,所述药物成分的添加量为0.001-5.0wt%。
42.根据实施方式36或38所述的制备方法,其特征在于,在所述步骤S2中,包括将药物成分与表面活性剂、溶剂一起混合均匀;
所述药物成分包括治疗鼻炎、鼻窦炎、下呼吸道炎症、中耳炎、外耳炎、口干症、干眼症、鼻干症的药物中的一种或多种。
43.根据实施方式42所述的制备方法,其特征在于,所述药物成分包括可的松、氢化可的松、倍氯米松、曲安奈德、莫米松、地塞米松、氟轻松、布地奈德、氟替卡松、盐酸麻黄碱、盐酸赛洛唑啉、盐酸左卡巴斯汀、盐酸氮卓斯汀、苍耳子、薄公英、黄芩、苦葫芦、麻黄、辛夷、细辛、白芷、石草蒲、孩儿茶、龙井茶、川黄柏、氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、洛美沙星、妥舒沙星、司帕沙星、罗红霉素、氯霉素、青霉素、克林霉素、呋喃西林、阿莫西林、氨苄西林、克拉维酸钾、头孢克洛、头孢克肟、头孢地尼、头孢拉定、头孢氨苄、头孢泊肟酯、头孢呋辛酯、头孢丙烯、阿奇霉素、米诺环素、乙酰麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、甲硝唑、可的松、曲安奈德、麝香、枯矾、炉甘石、片脑、干胭脂、侧柏叶、紫锥菊根、赝靛根、D-泛醇、甘油、透明质酸、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、己二醇、木糖醇、山梨糖醇中的一种或多种。
44.根据实施方式42所述的制备方法,其特征在于,所述表面活性剂的添加量为0.1-25.0wt%,溶剂的添加量为53.0-99.868wt%,抑菌剂的添加量为0.01-2.0wt%,芳香剂的添加量为0.01-5.0wt%,稳定剂的添加量为0.01-5.0wt%,抗氧剂的添加量为0.001-5.0wt%,所述药物成分的添加量为0.001-5.0wt%。
45.根据实施方式31、32、35、40、41中任意一项所述的制备方法,其特征在于,所述容器为防污染喷雾器或防污染滴液器。
46.根据实施方式31或32所述的制备方法,其特征在于,还包括将芳香剂、稳定剂、抗氧剂中的一种或多种分散于溶剂中;
所述容器为防污染喷雾器或防污染滴液器。
47.根据实施方式46所述的制备方法,其特征在于,所述芳香剂包括薄荷脑、冰片、柠檬油、广藿香油、肉桂油、枣子酊、香兰素、薄荷素油、玫瑰香叶油、桉叶油、留兰香油、丁香酚、柠檬醛、茉莉浸膏、杭白菊浸膏、桂花浸膏、苯甲醇、苯乙醇、松油醇、甲基环戊烯醇酮、α-戊基肉桂醛、丁酸、己酸、乙酸异戊酯、乙酸苄酯、乙酸芳樟酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、丁酸异戊酯、丁酸苄酯、异戊酸异戊酯、己酸乙酯、庚酸乙酯、乳酸乙酯、己酸烯丙酯、γ-壬内酯、乙基麦芽酚、环己基丙酸烯丙酯、麦芽酚、γ-十一内酯、覆盆子酮、丙酸苄酯、丁酸丁酯、异戊酸乙酯、甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、甲基吡嗪、2,3-二甲基吡嗪、三甲基吡嗪、2-乙酰基吡嗪、4-甲基-5-(β-羟乙基)噻唑、2-乙酰基噻唑、2,3,5,6-四甲基吡嗪、十六醛、乙基香兰素、羟基香茅醛中的一种或多种;
所述稳定剂包括卵磷脂、泊洛沙姆、皂草苷、单宁、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、胆固醇、胆固醇酯、聚乙二醇、纤维素及衍生物、糊精、阿拉伯胶、黄蓍胶类、果胶纤维素干酪、明胶、海藻酸中的一种或多种;
所述抗氧剂包括叔丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代二丙酸二月桂酸酯、4-己基间苯二酚、生育酚(维生素E)、L-抗坏血酸、D-异抗坏血酸钠、茶多酚、迷迭香提取物、生姜提取物、糖醇类糖类、氨基酸中的一种或多种。
48.根据实施方式46所述的制备方法,其特征在于,所述表面活性剂的添加量为0.1-25.0wt%,溶剂的添加量为60.0-99.879wt%,芳香剂的添加量为0.01-5.0wt%,稳定剂的添加量为0.01-5.0wt%,抗氧剂的添加量为0.001-5.0wt%。
49.根据实施方式39所述的制备方法,其特征在于,还包括将芳香剂、稳定剂、抗氧剂中的一种或多种分散于溶剂中;
所述容器为防污染喷雾器或防污染滴液器。
50.根据实施方式49所述的制备方法,其特征在于,所述表面活性剂的添加量为0.1-25.0wt%,溶剂的添加量为55.0-99.878wt%,芳香剂的添加量为0.01-5.0wt%,稳定剂的添加量为0.01-5.0wt%,抗氧剂的添加量为0.001-5.0wt%,药物成分的添加量为0.001-5.0wt%。
51.根据实施方式49或50所述的制备方法,其特征在于,所述芳香剂包括薄荷脑、冰片、柠檬油、广藿香油、肉桂油、枣子酊、香兰素、薄荷素油、玫瑰香叶油、桉叶油、留兰香油、丁香酚、柠檬醛、茉莉浸膏、杭白菊浸膏、桂花浸膏、苯甲醇、苯乙醇、松油醇、甲基环戊烯醇酮、α-戊基肉桂醛、丁酸、己酸、乙酸异戊酯、乙酸苄酯、乙酸芳樟酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、丁酸异戊酯、丁酸苄酯、异戊酸异戊酯、己酸乙酯、庚酸乙酯、乳酸乙酯、己酸烯丙酯、γ-壬内酯、乙基麦芽酚、环己基丙酸烯丙酯、麦芽酚、γ-十一内酯、覆盆子酮、丙酸苄酯、丁酸丁酯、异戊酸乙酯、甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、甲基吡嗪、2,3-二甲基吡嗪、三甲基吡嗪、2-乙酰基吡嗪、4-甲基-5-(β-羟乙基)噻唑、2-乙酰基噻唑、2,3,5,6-四甲基吡嗪、十六醛、乙基香兰素、羟基香茅醛中的一种或多种;
所述稳定剂包括卵磷脂、泊洛沙姆、皂草苷、单宁、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、胆固醇、胆固醇酯、聚乙二醇、纤维素及衍生物、糊精、阿拉伯胶、黄蓍胶类、果胶纤维素干酪、明胶、海藻酸中的一种或多种;
所述抗氧剂包括叔丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代二丙酸二月桂酸酯、4-己基间苯二酚、生育酚、L-抗坏血酸、D-异抗坏血酸钠、茶多酚、迷迭香提取物、生姜提取物、糖醇类糖类、氨基酸中的一种或多种。
52.如实施方式1-30所述的制剂用于治疗中耳炎的用途。
53.如实施方式1-30所述的制剂用于治疗外耳炎的用途。
54.如实施方式1-30所述的制剂用于治疗鼻炎的用途。
55.如实施方式1-30所述的制剂用于治疗鼻窦炎的用途。
56.如实施方式1-30所述的制剂用于治疗口干症的用途。
57.如实施方式1-30所述的制剂用于治疗干眼症的用途。
58.如实施方式1-30所述的制剂用于治疗鼻干症的用途。
59.如实施方式1-30所述的制剂用于治疗下呼吸道炎症的用途。
以下通过实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1
本实施例用于说明本发明公开的制剂及其制备方法。
称取氢化磷脂2.38g、甾醇0.12g、尼泊金甲酯0.4g、尼泊金乙酯0.2g和薄荷脑0.1g放置于容器内。加入无水乙醇1ml,超声(40KHZ)溶解,高速搅拌(6000rpm)状态下,混合均匀,继续加入水至终体积100ml,混合均匀,灌入喷雾器或滴液器,密封。经检测外观性状、装量、主成分含量、每喷喷量(或每滴滴量)、微生物限度等质量参数,符合要求后外包装,即得。
终产品的表面张力经采用自动表面张力测定仪(USKino,A601)检测其表面张力为48.851mN/m。经采用激光粒度仪Mastersizer2000(Malvern Instruments Ltd,英国)测定产品的粒度分布,结果为体积平均粒径2.342μm。经采用zeta电位测定仪NANOTRACWAVE(MicroTrac,美国)测定产品的zeta电位,结果为-28.5mV。经采用pH计(上海雷磁,PHSJ3F)测定产品的pH值,结果为6.2。
混合液经3750rpm离心5小时后,底部未出现明显沉淀。
实施例2
本实施例用于说明本发明公开的制剂及其制备方法。
称取大豆磷脂2.35g、泊洛沙姆0.15g、维生素E0.08g和苯乙醇0.5g放置于容器内。加入无水乙醇1ml,超声(40KHZ)溶解,在高速搅拌(6000rpm)均匀,继续加入水至终体积100ml,混合均匀,灌入喷雾器或滴液器,密封。经检测外观性状、装量、主成分含量、每喷喷量(或每滴滴量)、微生物限度等质量参数,符合要求后外包装,即得。
终产品的表面张力经采用自动表面张力测定仪(USKino,A601)检测其表面张力为16.252mN/m。经采用激光粒度仪Mastersizer2000(Malvern Instruments Ltd,英国)测定产品的粒度分布,结果为体积平均粒径5.712μm。经采用zeta电位测定仪NANOTRACWAVE(MicroTrac,美国)测定产品的zeta电位,结果为-25.8mV。经采用pH计(上海雷磁,PHSJ3F)测定产品的pH值,结果为6.1。
混合液经3750rpm离心5小时后,底部未出现明显沉淀。
实施例3
本实施例用于说明本发明公开的制剂及其制备方法。
称取大豆磷脂3.75g和维生素E0.64g放置于容器内。加无水乙醇1ml,超声(40KHZ)溶解,在高速搅拌(6000rpm)状态下,将上述乙醇溶液加入到0.05g月桂酸单甘油酯和99ml的pH6.0-7.4的Tris-柠檬酸缓冲液中,再在超声破碎仪中超声均匀。灌入防污染给药装置(OSD),密封。经检测外观性状、装量、主成分含量、每喷喷量(或每滴滴量)、微生物限度等质量参数,符合要求后外包装,即得。
终产品的表面张力经采用自动表面张力测定仪(USKino,A601)检测其表面张力为26.225mN/m。经采用激光粒度仪Mastersizer2000(Malvern Instruments Ltd,英国)测定粒度分布,结果为体积平均粒径223nm。经采用zeta电位测定仪NANOTRACWAVE(MicroTrac,美国)测定产品的zeta电位,结果为-32.2mV。混合液经采用pH计(上海雷磁,PHSJ3F)测定产品的pH值,结果为6.5。
经3750rpm离心5小时后,底部未出现明显沉淀。
实施例4
本实施例用于说明本发明公开的制剂及其制备方法。
称取大豆磷脂3.75g、维生素E0.013g、薄荷脑0.1g放置于容器内。加无水乙醇1ml,超声(40KHZ)溶解,在高速搅拌(6000rpm)状态下,将上述乙醇溶液加入到99ml水中,混合均匀,采用高压匀浆机匀浆10min,灌入防污染给药装置(OSD),密封。经检测外观性状、装量、主成分含量、每喷喷量(或每滴滴量)、微生物限度等质量参数,符合要求后外包装,即得。
终产品的表面张力经采用自动表面张力测定仪(USKino,A601)检测其表面张力为28.253mN/m。经采用激光粒度仪Mastersizer2000(Malvern Instruments Ltd,英国)测定粒度分布,结果为体积平均粒径252nm。经采用zeta电位测定仪NANOTRACWAVE(MicroTrac,美国)测定产品的zeta电位,结果为-21.2mV。混合液经采用pH计(上海雷磁,PHSJ3F)测定产品的pH值,结果为6.0。
经3750rpm离心5小时后,底部未出现明显沉淀。
实施例5
本实施例用于说明本发明公开的制剂及其制备方法。
称取大豆磷脂2.5g、维生素E0.01g、尼泊金甲酯0.4g、尼泊金乙酯0.2g、苯乙醇0.5g和薄荷脑0.1g放置于容器内。加入无水乙醇1ml,超声(40KHZ)溶解,高速搅拌(6000rpm)状态下,混合均匀;将泊洛沙姆0.12g溶于5ml水中,将含有泊洛沙姆的水溶液在高速搅拌下与上述乙醇溶液混合,并继续加入水至终体积100ml,混合均匀,灌入喷雾器或滴液器,密封。经检测外观性状、装量、主成分含量、每喷喷量(或每滴滴量)、微生物限度等质量参数,符合要求后外包装,即得。
终产品的表面张力经采用自动表面张力测定仪(USKino,A601)检测其表面张力为20.185mN/m。经采用激光粒度仪Mastersizer2000(Malvern Instruments Ltd,英国)测定产品的粒度分布,结果为体积平均粒径4.422μm。经采用zeta电位测定仪NANOTRACWAVE(MicroTrac,美国)测定产品的zeta电位,结果为-19.8mV。经采用pH计(上海雷磁,PHSJ3F)测定产品的pH值,结果为6.1。
混合液经3750rpm离心5小时后,底部未出现明显沉淀。
实施例6
本实施例用于说明本发明公开的制剂及其制备方法。
称取大豆磷脂3.75g和维生素E0.64g、苯乙醇0.5g放置于容器内。加无水乙醇1ml,超声(40KHZ)溶解,在高速搅拌(6000rpm)状态下,将上述乙醇溶液加入溶解有泊洛沙姆0.15g的99ml水中,再在超声破碎仪中超声均匀。灌入喷雾器或滴液器,密封。经检测外观性状、装量、主成分含量、每喷喷量(或每滴滴量)、微生物限度等质量参数,符合要求后外包装,即得。
终产品的表面张力经采用自动表面张力测定仪(USKino,A601)检测其表面张力为16.425mN/m。经采用激光粒度仪Mastersizer2000(Malvern Instruments Ltd,英国)测定粒度分布,结果为体积平均粒径275nm。经采用zeta电位测定仪NANOTRACWAVE(MicroTrac,美国)测定产品的zeta电位,结果为-17.8mV。经采用pH计(上海雷磁,PHSJ3F)测定产品的pH值,结果为5.9。
混合液经3750rpm离心5小时后,底部未出现明显沉淀。
实施例7
本实施例用于说明本发明公开的制剂及其制备方法。
称取氢化磷脂1.38g、大豆磷脂1.0g、甾醇0.12g、尼泊金甲酯0.4g、尼泊金乙酯0.2g和薄荷脑0.1g放置于容器内。加入无水乙醇1ml,超声(40KHZ)溶解,高速搅拌(6000rpm)状态下,混合均匀,继续加入水至终体积100ml,混合均匀,采用高压匀浆机匀浆10min,灌入喷雾器或滴液器,密封。经检测外观性状、装量、主成分含量、每喷喷量(或每滴滴量)、微生物限度等质量参数,符合要求后外包装,即得。
终产品的表面张力经采用自动表面张力测定仪(USKino,A601)检测其表面张力为28.518mN/m。经采用激光粒度仪Mastersizer2000(Malvern Instruments Ltd,英国)测定产品的粒度分布,结果为体积平均粒径356nm。经采用zeta电位测定仪NANOTRACWAVE(MicroTrac,美国)测定产品的zeta电位,结果为-35.8mV。经采用pH计(上海雷磁,PHSJ3F)测定产品的pH值,结果为6.2。
混合液经3750rpm离心5小时后,底部未出现明显沉淀。
实施例8
本实施例用于说明本发明公开的制剂(含治疗鼻炎、鼻窦炎药物)及其制备方法。
称取大豆磷脂1.0g、甾醇0.12g、曲安奈德4mg、尼泊金甲酯0.4g、尼泊金乙酯0.2g和薄荷脑0.1g放置于容器内。加入无水乙醇1ml,超声(40KHZ)溶解,高速搅拌(6000rpm)状态下,混合均匀,继续加入水至终体积100ml,混合均匀,采用高压匀浆机匀浆10min,灌入喷雾器或滴液器,密封。经检测外观性状、装量、主成分含量、每喷喷量(或每滴滴量)、微生物限度等质量参数,符合要求后外包装,即得。
终产品的表面张力经采用自动表面张力测定仪(USKino,A601)检测其表面张力为24.518mN/m。经采用激光粒度仪Mastersizer2000(Malvern Instruments Ltd,英国)测定产品的粒度分布,结果为体积平均粒径305nm。经采用zeta电位测定仪NANOTRACWAVE(MicroTrac,美国)测定产品的zeta电位,结果为-25.8mV。经采用pH计(上海雷磁,PHSJ3F)测定产品的pH值,结果为5.7。
混合液经3750rpm离心5小时后,底部未出现明显沉淀。
实施例9
本实施例用于说明本发明公开的制剂(含治疗中耳炎药物)及其制备方法。
称取大豆磷脂1.0g、甾醇0.12g、尼泊金甲酯0.4g、尼泊金乙酯0.2g和薄荷脑0.1g放置于容器内。加入无水乙醇1ml,超声(40KHZ)溶解,高速搅拌(6000rpm)状态下,混合均匀,继续加入含有0.3wt%盐酸左氧氟沙星(按左氧氟沙星计)的水溶液至终体积100ml,混合均匀,采用高压匀浆机匀浆10min,灌入喷雾器或滴液器,密封。经检测外观性状、装量、主成分含量、每喷喷量(或每滴滴量)、微生物限度等质量参数,符合要求后外包装,即得。
终产品的表面张力经采用自动表面张力测定仪(USKino,A601)检测其表面张力为27.184mN/m。经采用激光粒度仪Mastersizer2000(Malvern Instruments Ltd,英国)测定产品的粒度分布,结果为体积平均粒径235nm。经采用zeta电位测定仪NANOTRACWAVE(MicroTrac,美国)测定产品的zeta电位,结果为-43.9mV。经采用pH计(上海雷磁,PHSJ3F)测定产品的pH值,结果为5.8。
混合液经3750rpm离心5小时后,底部未出现明显沉淀。
对比例1
本对比例用于对比说明本发明公开的液体制剂组合物及其制备方法。
称取氢化磷脂2.5g放置于容器内。加入水至终体积100ml,超声(40KHZ)溶解,磁力搅拌状态下,搅拌30min。
经采用激光粒度仪Mastersizer2000(Malvern Instruments Ltd,英国)测定产品的粒度分布,结果为体积平均粒径525.234μm。经采用zeta电位测定仪NANOTRACWAVE(MicroTrac,美国)测定产品的zeta电位,结果为-2.5mV。经采用pH计(上海雷磁,PHSJ3F)测定产品的pH值,结果为5.7。
混合液经3750rpm离心5小时后,底部出现明显沉淀。
对比例2
本对比例用于对比说明本发明公开的液体制剂组合物及其制备方法。
称取大豆磷脂5.0g、维生素E1.0g、苯乙醇0.5g放置于容器内,在手动搅拌状态下,加入100ml水,混合均匀。
经采用激光粒度仪Mastersizer2000(Malvern Instruments Ltd,英国)测定粒度分布,结果为体积平均粒径785.347μm。经采用zeta电位测定仪NANOTRACWAVE(MicroTrac,美国)测定产品的zeta电位,结果为-2.2mV。经采用pH计(上海雷磁,PHSJ3F)测定产品的pH值,结果为5.7。
混合液经3750rpm离心5小时后,底部出现明显沉淀。
性能测试
对上述制备得到的液体制剂组合物进行如下性能测试:
1、中耳炎功能检测
肌内注射氯胺酮70mg/kg和皮下注射戊巴比妥30mg/kg全身麻醉,采用灭活的流感嗜血杆菌鼓室内注射,建立豚鼠分泌性中耳炎模型。实验动物为杂色豚鼠,随机分组,正常动物组10只,造模成功动物30只,随机分为无处理组、生理盐水组、治疗组各10只。采用实施例2制备得到的液体制剂组合物喷鼻施用,每只豚鼠,每次喷鼻2.5mg,双侧鼻腔5mg,每天喷2次,连续7天。记录声导抗鼓室图和听性脑干反应(ABR)阈值,统计分析采用单因素方差分析。
表1 各组鼓室压(da Pa)
组别 | 数量 | 平均值 | SD |
正常动物组 | 20 | 33.06 | 18.75 |
模型动物组 | 20 | 140.6 | 26.00 |
生理盐水组 | 20 | 129.0 | 21.94 |
治疗组 | 20 | 28.21 | 16.78 |
表2 各组鼓室压多重比较LSD
注:*差异有统计学意义(P<0.05)
表3 ABR阈值(dB)
组别 | 数量 | 平均值 | SD |
正常动物组 | 10 | 14.9 | 3.0 |
模型动物组 | 10 | 53.0 | 4.3 |
生理盐水组 | 10 | 52.6 | 4.9 |
治疗组 | 10 | 24.6 | 3.6 |
表4 各组反应阈值多重比较LSD
组别 | 比较组 | 均值差 | P值 |
治疗组 | 模型动物组 | 28.4* | 0.000 |
治疗组 | 生理盐水组 | 28.0* | 0.000 |
治疗组 | 正常动物组 | 9.73* | 0.000 |
模型动物组 | 生理盐水组 | 0.400 | 0.513 |
注:*差异有统计学意义(P<0.05)
结果显示,正常动物组ABR阈值为(14.9±3.0)dB HL。
模型动物无处理组ABR阈值提高至(53.0±4.3)dB HL,与正常动物组有统计学意义。
生理盐水组ABR阈值为(52.6±4.9)dB HL,与模型动物无处理组比较无统计学差异。
喷鼻液治疗7天后,治疗组ABR阈值降至(24.6±3.6)dB HL,与模型动物无处理组、生理盐水组比较有统计学意义。
因此,采用本发明提供的液体制剂组合物治疗可以显著降低分泌性中耳炎豚鼠的中耳负压和ABR阈值,这些指标的改善转化在临床上既为前文所述的中耳炎症状的迅速缓解。
基于类似原理,本发明提供的液体制剂组合物对于外耳炎、鼻炎和鼻窦炎症状缓解同样发挥效果。
2、沉降稳定性检测
取实施例2、实施例4和对比例2的终产品各2支,0.5ml/支,经3750rpm离心5小时,检测沉降稳定性。经肉眼观察,如图1所示,实施例2和实施例4中未发现明显沉淀出现,对比例2中发现有明显沉淀。
上述测试中,经3750rpm离心5小时近似于正常状态下保存一年的效果。从图1可以看出,本发明提供的液体制剂组合物具有优异的稳定性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种制剂,包括容器及容纳于所述容器内的液体制剂组合物,其特征在于,所述液体制剂组合物为乳浊液,所述液体制剂组合物由3.60wt%大豆磷脂、0.61wt%维生素E、0.76wt%无水乙醇、0.05wt%月桂酸单甘油酯和94.98wt%Tris-柠檬酸缓冲液组成;且所述容器为喷雾器或滴液器。
2.根据权利要求1所述的制剂,所述液滴的体积平均粒径为100μm以下,所述液体制剂组合物的表面张力小于60mN/m,所述液体制剂组合物的zeta电位的绝对值为15mV以上。
3.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述液体制剂组合物的zeta电位的绝对值为20mV以上。
4.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述液滴的体积平均粒径为50-500nm。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的制剂,其特征在于,所述容器为防污染喷雾器或防污染滴液器。
6.制备如权利要求1-4中任意一项所述的制剂的方法,其特征在于,所述方法包括:
S1、将液态的表面活性剂在40-60KHZ的超声中分散1-3min;
S2、在转速为3000rpm以上的搅拌条件下,将液态的表面活性剂与溶剂混合均匀,形成溶剂内分散有含有表面活性剂的液滴的液体制剂组合物,且所述液体制剂组合物表面张力小于60mN/m、zeta电位的绝对值为15mV以上;
S3、将上述液体制剂组合物装入容器;所述容器为喷雾器或滴液器。
7.如权利要求1-4中任意一项所述的制剂用于制备治疗中耳炎的制剂的用途。
8.如权利要求1-4中任意一项所述的制剂用于制备治疗外耳炎的制剂的用途。
9.一种容器,包括容器及容纳于所述容器内的液体制剂组合物,所述容器为喷雾器或滴液器,所述液体制剂组合物为乳浊液,所述液体制剂组合物包括溶剂以及分布于溶剂中的含有表面活性剂的液滴;所述液滴的体积平均粒径为100μm以下;所述液体制剂组合物的表面张力小于60mN/m,所述液体制剂组合物的zeta电位的绝对值为15mV以上。
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