CN116600785A

CN116600785A - 用于治疗鼻、耳和其它组织感染和/或炎症的组合物、装置和方法

Info

Publication number: CN116600785A
Application number: CN202180056447.9A
Authority: CN
Inventors: 迈克尔·麦克唐纳·克罗利; 帕特里克·斯莱特; 克里斯多夫·玛琦
Original assignee: Otikara Co ltd
Current assignee: Otikara Co ltd
Priority date: 2020-08-26
Filing date: 2021-08-26
Publication date: 2023-08-15
Also published as: KR20230058444A; EP4203958A4; AU2021334325A1; US20230277452A1; EP4203958A1; JP2023539595A; WO2022047042A1; CA3190833A1

Abstract

提供了用于治疗鼻、鼻窦、鼻咽、耳和其它组织的疾病和病状的组合物、装置和方法。

Description

用于治疗鼻、耳和其它组织感染和/或炎症的组合物、装置和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年8月26日提交的美国临时申请第63/070,812号的权益，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术

乳膏是一种通过组合两种不混溶液体而制备的两相乳液，其中一种液体的小球均匀地分散在另一种液体中。分散成小液滴的液体通常被称为分散相或内相。另一种液体被称为外相或连续相。当油是分散相，并且水溶液是连续相时，系统被指定为水包油(O/W)乳液。相反，当水或水溶液是分散相，并且油或油性材料是连续相时，系统被指定为油包水(W/O)乳液。

乳膏通常是热力学不稳定的，这是由于界面张力、分散相的表面积大和两相的密度差的组合导致的表面能的大幅度增加。内相液滴可以聚结，表面自由能显著减少。因此，乳膏倾向于分离–密度较低的相上升，密度较高的相下降。当暴露在热中时，均匀分布的液滴开始聚集并最终聚结成大球，并且乳膏变得不稳定，通常发生相分离。本公开通过提供在高压灭菌或以其它方式灭菌时不会分离的乳膏来解决这个问题。

鼻腔、鼻窦腔和鼻咽是人体呼吸系统的重要组分，并且可受需要医疗干预的疾病或病状的影响。适当和有效地治疗这些疾病和病状对于促进患者的健康并避免因所述疾病或病状引起的并发症是必要的。

目前治疗这些区域的疾病或病状的标准是生理盐水鼻喷雾剂或冲洗剂，以及皮质类固醇、糖皮质激素、抗胆碱能和抗组胺药鼻喷雾剂，它们通常是低粘度(1-10cP)、水基溶液或悬浮液，每天多次施用，持续较长时间。简单的经鼻递送方法，如滴剂、喷雾剂、气雾剂、喷雾器和雾化器，可提供良好的鼻腔接触，但鼻窦递送效果差。从低粘度液体进入鼻窦和低停留时间会导致递送不良。此外，虽然甾体鼻喷雾剂可解决由病状引起的炎症，但如果是感染，它们可能无法解决根本原因。这些家庭疗法还需要高水平的患者依从性才能获得疗效。目前也没有FDA批准的用于经鼻施用的抗真菌药。因此，需要一种局部施用于鼻窦或鼻咽组织以进行抗真菌疗法的有效产品。

关于病状的根本原因，在一些情况下，真菌和/或细菌感染，所述治疗涉及在临床或医院程序中水基抗微生物剂或抗真菌剂悬浮液的冲洗，所述临床或医院程序可以包含IV施用，并且可以包含麻醉，但最常由患者在家中用鼻喷雾剂进行治疗，通常每日多个剂量。另外或可替代地，开具口服抗生素和抗真菌药。这些治疗通常不成功，并且患者继续遭受慢性感染和炎症，没有可行的替代方案。因此，需要一种解决上述缺陷的治疗方案。

关于向鼻窦粘膜递送类固醇的不良问题，需要一种克服将基于液体的类固醇递送到鼻窦的不足和不便的治疗选项。

外耳炎是一种外耳疾病，其特征在于外耳道皮肤(meatal skin)的炎症。超过90％的外耳炎病例可追溯为细菌和/或真菌感染。在早期阶段，中耳炎的症状包含耳道瘙痒和疼痛，通常伴有外耳道周围区域的压痛以及拉扯耳垂或移动下颌时的疼痛。在确定阶段，化脓发生在耳道，并可能伴有听觉功能下降。由于受感染的外耳道皮肤相对难以接近，外耳炎的治疗变得复杂，这使得难以有效地将治疗应用于受影响的区域。

医生遇到的最常见的外耳炎类型之一是被指定为“游泳性耳病”的类型。游泳性耳病在医学界长期以来一直被理解为细菌词源的感染，并得到相应的治疗。因此，目前治疗游泳性耳病的医疗实践开具一种多剂量的抗生素滴耳液团来治疗这种病状。在一些情况下，这些滴剂可以包含小剂量的类固醇或有机酸，如乙酸。通常，滴耳液每天两次施涂在受感染的耳朵上，持续10天。另外或可替代地，开具口服抗生素和止痛药。这种方法与治疗细菌感染的标准医疗实践一致，后者旨在通过(a)利用每日给药以维持患者血液中高水平的抗生素，以及(b)长时间保持局部接触来根除致病细菌。

虽然滴耳液方案在一些情况下可能是针对游泳性耳病的有效治疗，并且提供了能够由患者施用的相当大的便利，但任何导致遗漏剂量或施涂的治疗中断都可能导致无法治愈疾病。此外，局部施涂滴耳液通常会导致与待处理表面的物理接触不足，并且即使进行了适当的接触，这种接触的持续时间也可能不足以达到所需的生理效果。此外，目前的滴耳液调配物被发现在相当多的情况下无效，即使它们被正确施用。

通常，当感染存在于耳中时，鼓膜破裂。结果，滴耳液团可以通过破裂进入中耳和内耳，并将这些敏感的组织和器官暴露于滴耳液团的组分。这是有问题的，因为许多抗微生物剂和非活性成分具有耳毒性，并且会对中耳、毛细胞、耳蜗、听觉神经以及有时对前庭系统造成损害，从而导致永久性听力损失。例如，氨基糖苷类抗生素，如庆大霉素、新霉素和妥布霉素，具有耳毒性。许多局部滴剂中使用的非活性成分，如乙醇、乙酸、氯己定(chlorhexidine)和丙醇，也具有耳毒性。因此，需要无耳毒性的组合物来治疗耳部疾病。

此外，需要无菌组合物来治疗耳、鼻窦和类似组织的感染。非无菌组合物可以将额外的病原体引入患病或感染的组织。高压灭菌是用于对药物制剂进行灭菌的常用技术之一。乳膏在热力学上不稳定。当暴露在高压灭菌中的热条件下时，乳膏通常会絮凝，然后聚结，最终分离回油和水。

患病和感染的组织是敏感的并且经常疼痛。除了治疗潜在的感染外，还需要解决这种敏感性并保持或改善患者舒适度的治疗和组合物。张力是指溶液使细胞获得或失去水分的能力。等渗溶液不会导致细胞净增加或损失水分。高渗溶液导致水离开细胞，而低渗溶液导致水进入细胞。远非等渗的药物会对组织造成压迫感，并破裂细胞。因此，需要等渗治疗。

滴耳液方案的有效性，或需要定期施涂药物组合物的任何其它治疗的有效性，在由熟练医生实践时通常可以优化。然而，作为一个实际问题，许多患者不愿意参加需要多次就诊医院或医疗保健提供者的治疗。因此，许多此类患者避免初始治疗或后续治疗，结果是容易治愈的外耳炎病状成熟为需要认真医疗干预的更急性病状。如果在初始症状的发生和随后的治疗之间有任何显著的延迟，例如由于在安排办公室就诊方面的延迟，则可能会出现类似的结果。在这方面，值得注意的是，感染生物体在患病组织中的生长速率通常是指数级的。

本领域已经开发了用于治疗游泳性耳病和其它类型的外耳炎的替代方法，通常带有克服前述缺陷中的一种或多种缺陷的目的。这些治疗中的一些可以与滴耳液方案结合使用。例如，一种方法涉及将浸泡有抗菌滴耳液(所述滴耳液可能含有小剂量类固醇)或收敛剂(如醋酸铝溶液)的带状纱布敷料引入受感染区域。虽然这种方法在一些情况下可能非常有效，但在许多更急性的外耳炎病例中是不切实际的，因为插入的纱布和发炎的外耳道组织之间的接触可能非常痛苦。此外，这种方法不能由患者施用，因此需要患者去看医生进行治疗。

因此，本领域需要一种用于治疗外耳炎的方法，所述方法不需要多次施涂，适合于无延迟的治疗，并且对治疗游泳性耳病和其它类型的外耳炎是有效的。本领域还需要一种用于治疗外耳炎的方法，所述方法是非侵入性的并且有效地接触受感染的外耳道皮肤。需要无耳毒性的无菌组合物。这些和其它需求通过本文和下文公开的装置和方法得到满足。

发明内容

本公开提供了用于治疗鼻、鼻窦、鼻咽、耳和其它组织的疾病和病状的组合物、装置和方法。更一般地，本公开提供了组合物、装置和治疗方法，用于通过等渗和/或在一些情况下可灭菌(如通过高压灭菌法而不进行相分离)的乳膏将治疗活性成分递送到粘膜或其它组织。

在一些实施例中，提供了一种包含张力剂和乳化剂的组合物，其中所述组合物是乳膏并且具有约270mOsm/kg至约360mOsm/kg的渗透压。

在一些实施例中，提供了用于通过向鼻、鼻窦、鼻咽、耳或其它组织施用本公开的组合物来治疗所述组织的疾病或病状的方法。

在一些实施例中，提供了一种装置，所述装置具有一段管道，所述一段管道具有第一端，所述第一端具有外径；和第二端处的尖端，所述尖端具有大于所述第一端的所述外径的最大直径和弧形形状；以及，任选地，结构支撑元件。

在一些实施例中，所述治疗方法可以使用本公开的装置来施涂组合物，所述组合物可以是施涂于鼻、鼻窦、鼻咽或耳组织以治疗所述组织的疾病或病状的本公开的组合物。

在一些实施例中，提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含本公开的组合物和本公开装置。

附图说明

为了更完整地理解本发明及其优点，现在参考结合附图进行的以下描述。

图1A描绘了用于制造本公开的乳膏的示例性方法的工作流程。

图1B描绘了用于制造本公开的乳膏的另一种示例性方法的工作流程。

图2描绘了本公开的示例性装置。

图3A描绘了本公开的一种示例性装置。

图3B描绘了本公开的一种示例性装置。

图3C描绘了本公开的一种示例性装置。

图3D描绘了本公开的一种示例性装置。

图3E描绘了本公开的一种示例性装置。

图4A描绘了本公开的一种示例性装置。

图4B描绘了本公开的一种示例性装置。

图4C描绘了本公开的一种示例性装置。

图4D描绘了本公开的一种示例性装置。

图5A描绘了对本公开实例中制备的乳膏组合物进行高压灭菌前后的结果。

图5B描绘了对本公开实例中制备的乳膏组合物进行高压灭菌前后的结果。

图5C描绘了对本公开实例中制备的乳膏组合物进行高压灭菌前后的结果。

图5D描绘了对本公开实例中制备的乳膏组合物进行高压灭菌前后的结果。

图5E描绘了对本公开实例中制备的乳膏组合物进行高压灭菌前后的结果。

图6描绘了本公开实例中制备的乳膏组合物的渗透压对比甘油量的关系图。

图7A描绘了本公开实例中制备的乳膏组合物的粘度对比剪切速率的关系图。

图7B描绘了本公开实例中制备的乳膏组合物的粘度对比高压灭菌温度的关系图。

图8描绘了斜针尖和非斜针尖。

图9A描绘了用于耳毒性研究的实例的注射设置。

图9B描绘了用于耳毒性研究的实例的注射设置。

图10描绘了用于耳毒性研究的ABR结果。

图11描绘了用测试品或生理盐水处理的豚鼠耳朵在不同频率区域的平均毛细胞计数。

图12描绘了用本公开的组合物或生理盐水处理的来自豚鼠的中耳的图像。

图13A描绘了倍他米松-17-丙酸酯和倍他米松的平均绵羊血浆浓度。

图13B描绘了平均和个别倍他米松-17-丙酸酯血浆浓度绘图。

图13C描绘了平均和个别倍他米松血浆浓度绘图。

图14A描绘了本公开的一种示例性弯曲施涂器装置。

图14B描绘了本公开的一种示例性弯曲施涂器装置。

具体实施方式

本公开提供了用于治疗鼻、鼻窦、鼻咽、耳和其它组织的疾病和病状的组合物、装置和方法。更一般地，本公开提供了组合物、装置和治疗方法，用于通过等渗和在一些情况下可灭菌(如通过高压灭菌法而不进行相分离)的乳膏将治疗活性成分递送到粘膜或其它组织。

定义

如本文所使用的，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“所述(the)”可以包含复数个提及物。

权利要求和本公开中术语“或”用于意指“和/或”，除非明确指出仅指替代方案或替代方案是相互排斥的。

当与数值一起使用时，术语“约”的使用旨在包含+/-10％。作为实例但不限于，如果一个量被鉴定为约1mg，则这将包含0.9至1.1mg(正负10％)。

如本文所使用的，“抗微生物剂”应被理解为包含抗微生物如抗菌剂和抗真菌剂。如本文所使用的，“具有抗微生物活性的药剂”和“抗微生物剂”是同义词。

如本文所使用的，“有效量”是指足以带来期望的药理学和/或药效学结果的量。

例如，用于治疗的有效量是能够减轻或消除感染或疾病的症状和/或病理的量。另一个实例是破坏或根除保护病原体的生物膜以有效消除它的有效量。

术语“患者”、“个体”和“受试者”在本文中可互换使用，并且指待治疗的哺乳动物受试者，其中人类患者是优选的。在一些情况下，本发明的方法可用于实验动物、兽医应用以及疾病和安全动物模型的开发，包含但不限于啮齿动物，如小鼠、大鼠、豚鼠和仓鼠，以及其它动物，包含但不限于犬科动物、绵羊、猫科动物、马和灵长类动物。

“治疗”旨在防止病症发展或改变病症的病理学或症状所进行的干预。因此，“治疗”可以是指治疗性治疗和防治性或预防性措施两者。需要治疗的患者包含已经患有所述病症的患者以及需要预防所述病症的患者。

如本文所使用的，术语“乳膏”意指含有溶解和/或分散在水包油乳液或油包水乳液中的一种或多种药剂的制剂。为免生疑问，“乳膏”不包含“凝胶”，凝胶是由小分子或大分子的分散体组成的半固体系统，通过添加胶凝剂而呈现果冻状的水性液体媒剂。因此，术语“乳膏”不包含热可逆凝胶、热可逆聚合物或聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。如本文所使用的，“乳膏”应被理解为具有至少25,000cP的粘度，如使用布鲁克菲尔德(Brookfield)RVDVII+在1rpm(剪切速率)下使用主轴28测量的。

还应当理解，除非另有说明，否则提及的张力或渗透压是以mOsm/kg为单位的。

组合物

在一些实施例中，提供了一种包含张力剂和乳化剂的组合物，其中所述组合物是乳膏并且具有约270mOsm/kg至约360mOsm/kg的渗透压。在一些实施例中，提供了一种组合物，其是可高压灭菌的乳膏组合物，其中所述组合物是乳膏，具有约270mOsm/kg至约360mOsm/kg的渗透压，并且在高压灭菌条件下不分离，如在110℃下持续10-30分钟或130℃下持续1-5分钟。在后一个实施例中，所述可高压灭菌的乳膏组合物可以进一步包含张力剂和乳化剂。作为实例但不限于，根据前述实施例中任一项所述的组合物的渗透压可以介于：约270mOsm/kg和约360mOsm/kg之间、约270mOsm/kg和约350mOsm/kg之间、约270mOsm/kg和约340mOsm/kg之间、约270mOsm/kg和约330mOsm/kg之间、约270mOsm/kg和约320mOsm/kg之间、约270mOsm/kg和约310mOsm/kg之间、约270mOsm/kg和约300mOsm/kg之间、约270mOsm/kg和约290mOsm/kg之间、约270mOsm/kg和约280mOsm/kg之间、约280mOsm/kg和约360mOsm/kg之间、约280mOsm/kg和约350mOsm/kg之间、约280mOsm/kg和约340mOsm/kg之间、约280mOsm/kg和约330mOsm/kg之间、约280mOsm/kg和约320mOsm/kg之间、约280mOsm/kg和约310mOsm/kg之间、约280mOsm/kg和约300mOsm/kg之间、约280mOsm/kg和约290m/Osm/kg之间、约290mOsm/kg和约360mOsm/kg之间、约290mOsm/kg和约350mOsm/kg之间、约290mOsm/kg和约340mOsm/kg之间、约290mOsm/kg和约330mOsm/kg之间、约290mOsm/kg和约320mOsm/kg之间、约290mOsm/kg和约310mOsm/kg之间、约290mOsm/kg和约300mOsm/kg之间、约300mOsm/kg和约360mOsm/kg之间、约300mOsm/kg和约350mOsm/kg之间、约300mOsm/kg和约340mOsm/kg之间、约300mOsm/kg和约330mOsm/kg之间、约300mOsm/kg和约320mOsm/kg之间、约300mOsm/kg和约310mOsm/kg之间、约310mOsm/kg和约360mOsm/kg之间、约310mOsm/kg和约350mOsm/kg之间、约310mOsm/kg和约340mOsm/kg之间、约310mOsm/kg和约330mOsm/kg之间、约310mOsm/kg和约320mOsm/kg之间、约320mOsm/kg和约360mOsm/kg之间、约320mOsm/kg和约350mOsm/kg之间、约320mOsm/kg和约340mOsm/kg之间、约320mOsm/kg和约330mOsm/kg之间、约330mOsm/kg和约360mOsm/kg之间、约330mOsm/kg和约350mOsm/kg之间、约330mOsm/kg和约340mOsm/kg之间、约340mOsm/kg和约360mOsm/kg之间、约340mOsm/kg和约350mOsm/kg之间、约350mOsm/kg和约360mOsm/kg之间、约270mOsm/kg和约310mOsm/kg之间、约280mOsm/kg和约320mOsm/kg之间、约290mOsm/kg和约310mOsm/kg之间、约310mOsm/kg和约360mOsm/kg之间、约270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355或360mOsm/kg，及其之间的任何范围或值。应当理解这些渗透压适用于本公开范围内的任何组合物。

在一些实施例中，所述张力剂可以是适于生产与血液等渗的组合物的任何药剂。作为实例但不限于，所述张力剂可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇、丁二醇、环二甲基硅氧烷、聚葡萄糖、透明质酸钠、乳酸钠、山梨糖醇、海藻糖、三醋精、木糖醇、氯化钠、氯化钾或其组合。

在前述任何实施例中，基于所述组合物的总重量，所述张力剂的存在量可以为约0.1％(w/w)至约15％(w/w)。作为实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述张力剂的存在量可以为约1％(w/w)至约10％(w/w)、约1％(w/w)至约5％(w/w)、约5％(w/w)至约10％(w/w)、约5％(w/w)至约15％(w/w)或约10％(w/w)至约15％(w/w)。作为另外的实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述张力剂的存在量可以为约0.1％(w/w)、0.2％(w/w)、0.3％(w/w)、0.4％(w/w)、0.5％(w/w)、0.6％(w/w)、0.7％(w/w)、0.8％(w/w)、0.9％(w/w)、1％(w/w)、1.25％(w/w)、1.45％(w/w)、1.5％(w/w)、1.65％(w/w)、1.75％(w/w)、2％(w/w)、2.5％(w/w)、3％(w/w)、4％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)、10％(w/w)、11％(w/w)、12％(w/w)、13％(w/w)、14％(w/w)或约15％(w/w)，或其之间的任何范围或值。

在前述任何实施例中，所述组合物不能包含丙二醇。

在前述任何实施例中，所述乳化剂可以是适于生产乳膏组合物的任何乳化剂。作为实例但不限于，所述乳化剂可以是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、羧甲基纤维素钙、多库酯钠、乙二醇硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、羟丙基淀粉、羊毛脂、羊毛脂醇、月桂酸、月桂酸钠、卵磷脂、亚油酸、中链甘油三酯、肉豆蔻酸、辛基十二烷醇、油醇、棕榈酸、磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧甘油酯、十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、鲸蜡醇、非离子乳化蜡、氢化蓖麻油、地蜡、鲸蜡硬脂醇、糊精、石蜡、硬脂醇、阴离子乳化蜡、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、白蜡、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、油酸、菜籽油、蓖麻油、胆固醇、乙二醇硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、肉豆蔻醇、红花油、三油酸酯、木糖醇、油醇聚醚-2、聚山梨酯80、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯或其组合以及本领域技术人员已知的那些乳化剂。作为另外的实例，在实施例中，所述乳化剂可以包含聚山梨酯80、聚乙二醇40硬脂酸酯、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和油醇聚醚-2的组合。作为另外的实例，所述乳化剂可以包含聚山梨酯80、聚乙二醇40硬脂酸酯、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和司盘20(脱水山梨糖醇单月桂酸酯)的组合。在一些实施例中，所述乳化剂可以包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和脱水山梨糖醇脂肪酸酯的组合。作为实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的存在量可以为约0.1％(w/w)至约15％(w/w)，所述聚氧乙烯硬脂酸酯的存在量可以为约0.25％(w/w)至约10％(w/w)，所述鲸蜡醇的存在量可以为约0.25％(w/w)至约10％(w/w)，所述单硬脂酸甘油酯的存在量可以为约0.1％(w/w)至约10％(w/w)，并且所述脱水山梨糖醇脂肪酸酯的存在量可以为约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，如基于所述组合物的总重量，所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的存在量可以为约5％(w/w)，所述聚氧乙烯硬脂酸酯的存在量可以为约1％(w/w)，所述鲸蜡醇的存在量可以为约1％(w/w)，所述单硬脂酸甘油酯的存在量可以为约0.5％(w/w)，并且所述脱水山梨糖醇脂肪酸酯的存在量可以为约3％(w/w)。作为实例但不限于，所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯可以是聚山梨酯90，所述聚氧乙烯硬脂酸酯可以是聚乙二醇40硬脂酸酯，并且所述脱水山梨糖醇脂肪酸酯可以是油醇聚醚-2或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。在一些实施例中，所述乳化剂可以包含脱水山梨糖醇脂肪酸酯如，脱水山梨糖醇单月桂酸酯。

在前述任何实施例中，所述乳化剂的存在量可能足以生产乳膏组合物。在前述任何实施例中，所述乳化剂的存在量可能足以使所得乳膏组合物能够承受高压灭菌而不分离成其组分相。作为实例但不限于，这种高压灭菌条件可以包含110℃持续10分钟、110℃持续19分钟、110℃持续30分钟、130℃持续1分钟、130℃持续3分钟或130℃持续5分钟。作为实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述乳化剂在所述组合物中的存在量可以为约0.1％(w/w)至约20％(w/w)。作为实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述乳化剂的存在量可以为约0.1％(w/w)至约20％(w/w)、约1％(w/w)至约20％(w/w)、约5％(w/w)至约20％(w/w)、约10％(w/w)至约20％(w/w)、约15％(w/w)至约20％(w/w)、约1％(w/w)至约10％(w/w)、约1％(w/w)至约5％(w/w)、约5％(w/w)至约10％(w/w)、约5％(w/w)至约15％(w/w)或约10％(w/w)至约15％(w/w)。作为另外的实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述乳化剂的存在量可以为约0.1％(w/w)、0.2％(w/w)、0.3％(w/w)、0.4％(w/w)、0.5％(w/w)、0.6％(w/w)、0.7％(w/w)、0.8％(w/w)、0.9％(w/w)、1％(w/w)、1.25％(w/w)、1.5％(w/w)、1.75％(w/w)、2％(w/w)、2.5％(w/w)、3％(w/w)、4％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)、10％(w/w)、10.5％(w/w)、11％(w/w)、12％(w/w)、13％(w/w)、14％(w/w)、15％(w/w)、16％(w/w)、17％(w/w)、18％(w/w)、19％(w/w)或20％(w/w)，或其之间的任何范围或值。作为甚至另外的实例但不限于，在一些实施例中，所述乳化剂可以包含聚山梨酯80，基于所述组合物的总重量，所述聚山梨酯的量为约0.1％(w/w)至约15％(w/w)，基于所述组合物的总重量，所述聚乙二醇40硬脂酸酯在所述组合物中的存在量可以为约0.25％(w/w)至约10％(w/w)，基于所述组合物的总重量，所述鲸蜡醇在所述组合物中的存在量可以为约0.25％(w/w)至约10％(w/w)，基于所述组合物的总重量，所述单硬脂酸甘油酯在所述组合物中的存在量可以为约0.1％(w/w)至约5％(w/w)，并且基于所述组合物的总重量，所述油醇聚醚-2在所述组合物中的存在量可以为约0.5％(w/w)至约10％(w/w)。例如，本公开的组合物可以包含：基于所述组合物的总重量，约5％(w/w)的聚山梨酯80；基于所述组合物的总重量，约1％(w/w)的聚乙二醇40硬脂酸酯；基于所述组合物的总重量，约1％(w/w)的鲸蜡醇；基于所述组合物的总重量，约0.5％(w/w)的单硬脂酸甘油酯；以及基于所述组合物的总重量，约3％(w/w)的油醇聚醚-2。作为仍另外的实例但不限于，在一些实施例中，所述乳化剂可以包含聚山梨酯80，基于所述组合物的总重量，所述聚山梨酯的量为约0.1％(w/w)至约15％(w/w)，基于所述组合物的总重量，所述聚乙二醇40硬脂酸酯在所述组合物中的存在量可以为约0.25％(w/w)至约10％(w/w)，基于所述组合物的总重量，所述鲸蜡醇在所述组合物中的存在量可以为约0.25％(w/w)至约10％(w/w)，基于所述组合物的总重量，所述单硬脂酸甘油酯在所述组合物中的存在量可以为约0.1％(w/w)至约5％(w/w)，并且基于所述组合物的总重量，所述油醇聚醚-2在所述组合物中的存在量可以为约0.5％(w/w)至约10％(w/w)。例如，本公开的组合物可以包含：基于所述组合物的总重量，约5％(w/w)的聚山梨酯80；基于所述组合物的总重量，约1％(w/w)的聚乙二醇40硬脂酸酯；基于所述组合物的总重量，约1％(w/w)的鲸蜡醇；基于所述组合物的总重量，约0.5％(w/w)的单硬脂酸甘油酯；以及基于所述组合物的总重量，约3％(w/w)的司盘20。

在前述任何实施例中，所述组合物可以进一步包含粘度调节剂。在前述任何实施例中，所述粘度调节剂可以是任何药学上可接受的粘度调节剂。作为实例但不限于，所述粘度调节剂可以是卡波姆，如卡波普940或卡波980、阿拉伯胶、海藻酸钙、海藻酸钠、角叉菜胶、壳聚糖、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚卡波菲、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、黄原胶，或其组合以及本领域技术人员已知的那些粘度调节剂。

在前述任何实施例中，所述粘度调节剂在所述组合物中的存在量可能足以维持所述组合物作为乳膏。在前述任何实施例中，所述粘度调节剂的存在量可能足以使所得乳膏组合物能够承受高压灭菌而不分离成其组分相。作为实例但不限于，这种高压灭菌条件可以包含110℃持续10分钟、110℃持续30分钟、130℃持续1分钟、130℃持续3分钟或130℃持续5分钟。作为实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述粘度调节剂在所述组合物中的存在量可以为约0.1％(w/w)至约10％(w/w)。作为另外的实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述粘度调节剂在所述组合物中的存在量可以为约0.1％至约10％(w/w)、约0.1％(w/w)至约5％(w/w)、约0.1％(w/w)至约3％(w/w)、约0.1％(w/w)至约2％(w/w)、约0.1％至约1％(w/w)、约1％(w/w)至约10％(w/w)、约1％(w/w)至约5％(w/w)、约1％(w/w)至约4％(w/w)、约1％(w/w)至约3％(w/w)、约1％(w/w)至约2％(w/w)、约2％(w/w)至约10％(w/w)、约2％(w/w)至约5％(w/w)、约2％(w/w)至约4％(w/w)、约2％(w/w)至约3％(w/w)、约3％(w/w)至约10％(w/w)、约3％(w/w)至约5％(w/w)、约3％(w/w)至约4％(w/w)、约4％(w/w)至约10％(w/w)、约4％(w/w)至约5％(w/w)、约5％(w/w)至约10％(w/w)、约0.1％(w/w)、0.2％(w/w)、0.3％(w/w)、0.4％(w/w)、0.5％(w/w)、0.6％(w/w)、0.7％(w/w)、0.8％(w/w)、0.9％(w/w)、1％(w/w)、1.5％(w/w)、2％(w/w)、2.5％(w/w)、3％(w/w)、3.5％(w/w)、4％(w/w)、4.5％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)或10％(w/w)，或其之间的任何范围或值。作为另外的实例但不限于，在所述粘度调节剂是羟丙基甲基纤维素的情况下，基于所述组合物的总重量，所述羟丙基甲基纤维素在所述组合物中的存在量可以为约2％(w/w)至约5％(w/w)。作为另外的实例但不限于，所述粘度调节剂可以是卡波姆，如卡波姆980，并且以约0.6％(w/w)的量存在于所述组合物中。

在前述任何实施例中，所述组合物可以进一步包含pH调节剂。在前述任何实施例中，所述pH调节剂的加入量足以导致所述组合物的pH介于约3.5和约8之间、优选地，约4和约7之间，更优选地，约5和约6之间。作为实例但不限于，所述pH调节剂的存在量足以将所述组合物的pH调节至约3.5至约8、约4至约7、约5至约7、约5至约6、约6至约7、约4至约6、约4至约5、或约3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或8，及其之间的任何范围或值。作为实例但不限于，所述pH调节剂可以是氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼酸钠、三乙醇胺或其组合，以及本领域技术人员已知的那些调节剂。

在前述任何实施例中，所述pH调节剂在所述组合物中的存在量可能足以使调配物中的药学活性化合物(如类固醇或抗微生物剂)的化学降解最小化。作为实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述pH调节剂在所述组合物中的存在量可以为约0.005％(w/w)至约0.15％(w/w)。作为另外的实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述pH调节剂在所述组合物中的存在量可以为约0.005％(w/w)至约0.1％(w/w)、约0.005％(w/w)至约0.05％(w/w)、约0.05％(w/w)至约0.1％(w/w)、约0.05％(w/w)至约0.15％(w/w)或约0.1％(w/w)至约0.15％(w/w)。作为另外的实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述pH调节剂的存在量可以为约0.005％(w/w)、0.006％(w/w)、0.007％(w/w)、0.008％(w/w)、0.009％(w/w)、0.01％(w/w)、0.0125％(w/w)、0.015％(w/w)、0.0175％(w/w)、0.02％(w/w)、0.025％(w/w)、0.03％(w/w)、0.04％(w/w)、0.05％(w/w)、0.06％(w/w)、0.07％(w/w)、0.08％(w/w)、0.09％(w/w)、0.1％(w/w)、0.11％(w/w)、0.12％(w/w)、0.13％(w/w)、0.14％(w/w)或约0.15％(w/w)，或其之间的任何范围或值。应当理解，所述pH调节剂可以加入到纯制剂中或作为稀释溶液加入到组合物中，包含在本公开的方法中。因此，在使用稀释溶液(如1％NaOH溶液)的情况下，添加的溶液的量需要足以添加适量的pH调节剂。

在前述任何实施例中，所述组合物可以进一步包含张力调节剂。在前述任何实施例中，所述张力调节剂的存在量可能足以产生所需的张力，即组合物的渗透压。在前述任何实施例中，所述张力调节剂可以是苯甲醇、苯扎氯铵、氯己定、苯乙醇、焦亚硫酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。在前述任何实施例中，基于所述组合物的总重量，所述张力调节剂在所述组合物中的存在量可以为约0.5％(w/w)至约15％(w/w)。作为实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述张力调节剂的存在量可以为约0.5％(w/w)至约10％(w/w)、约0.5％(w/w)至约5％(w/w)、约5％(w/w)至约10％(w/w)、约5％(w/w)至约15％(w/w)或约10％(w/w)至约15％(w/w)。作为另外的实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述张力调节剂的存在量可以为约0.5％(w/w)、0.6％(w/w)、0.7％(w/w)、0.8％(w/w)、0.9％(w/w)、1％(w/w)、1.25％(w/w)、1.5％(w/w)、1.75％(w/w)、2％(w/w)、2.5％(w/w)、3％(w/w)、4％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)、10％(w/w)、11％(w/w)、12％(w/w)、13％(w/w)、14％(w/w)或约15％(w/w)，或其之间的任何范围或值。

在前述任何实施例中，所述组合物可以进一步包含润肤剂。在前述任何实施例中，所述润肤剂可以是凡士林、矿物油、轻矿物油、石蜡、凡士林或石蜡醇、白凡士林或其组合，以及本领域技术人员已知的那些润肤剂。在前述任何实施例中，基于所述组合物的总重量，所述润肤剂在所述组合物中的存在量可以为约4％(w/w)至约30％(w/w)。作为实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述润肤剂在所述组合物中的存在量可以为约4％(w/w)至约10％(w/w)、约4％(w/w)至约20％(w/w)、约10％(w/w)至约20％(w/w)、约10％(w/w)至约30％(w/w)或约20％(w/w)至约30％(w/w)。作为另外的实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述润肤剂的存在量可以为约4％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)、10％(w/w)、11％(w/w)、12％(w/w)、13％(w/w)、14％(w/w)、15％(w/w)、16％(w/w)、17％(w/w)、18％(w/w)、19％(w/w)、20％(w/w)、21％(w/w)、22％(w/w)、23％(w/w)、24％(w/w)、25％(w/w)、26％(w/w)、27％(w/w)、28％(w/w)、29％(w/w)或30％(w/w)。

在前述任何实施例中，所述组合物可以进一步包括媒剂。可以使用任何药学上可接受的水性媒剂。作为实例但不限于，所述媒剂可以是水。

在前述任何实施例中，所述组合物可以进一步包括类固醇。各种皮质类固醇、糖皮质激素或其组合可用于本公开的组合物和方法中。作为实例但不限于，可用于本公开的组合物和方法中的皮质类固醇包含可的松(cortisone)、皮质醇(cortisol)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、曲安西龙(triamcinolone)、倍他米松(betamethasone)、环索奈德(ciclesonide)、地塞米松(dexamethasone)、21-乙酰氧基孕烯醇酮(21-acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、阿尔孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、氯泼尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼诺(cloprednol)、皮质酮(corticosterone)、可替瓦唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地索奈德(desonide)、去氧米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、双氟拉松(diflorasone)、双氟可龙(diflucortolone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟氮可特(fluazacort)、氟氯罗奈德(flucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼固(flunisolide)、氟轻松丙酮(fluocinolone acetonide)、氟轻松(fluocinonide)、氟可丁丁酯(fluocortin butyl)、氟可托龙(fluocortolone)、氟甲龙(fluorometholone)、醋酸氟哌龙(fluperolone acetate)、醋酸氟泼尼丁(fluprednidene acetate)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氟氢缩松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、卤贝他索丙酸酯(halobetasol propionate)、卤米松(halometasone)、氟吡酮乙酸酯(halopredoneacetate)、氢可他酯(hydrocortamate)、氢化可的松(hydrocortisone)、依碳氯替泼诺(loteprednol etabonate)、马泼尼酮(mazipredone)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、氢化泼尼松(prednisolone)、泼尼松龙25-二乙氨基-乙酸酯(prednisolone 25-diethylamino-acetate)、泼尼松龙磷酸钠(prednisolone sodium phosphate)、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定(prednylidene)、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolonebenetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)等。酯、衍生物和盐，包含水合物和氯化氢盐的皮质类固醇，也可用于本公开的组合物和方法中。例如，倍他米松经常以倍他米松二丙酸酯(其化学名称为9-氟-11β,17,21-三羟基-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮17,21-二丙酸酯，其实验式为C₂₈H₃₇FO₇，并且分子量为504.59g/mol)形式施用，并且下表1中给予的倍他米松剂量基于这种特定盐。应当理解，任何药学上可接受的类固醇都可以用于本公开的组合物和方法中。

在前述任何实施例中，类固醇可以以“有效量”存在于组合物中。本公开组合物中的类固醇的量可以，基于患者状态、患者敏感性、施用途径、类固醇的生物半衰期、患者的年龄、全身因素和其它因素，根据待递送的所需剂量而变化。此外，还可以考虑感染或疾病的状态及其对类固醇的易感性。本领域技术人员可以确定适当的剂量，包含确定待施涂的组合物的“有效量”。

在前述任何实施例中，基于所述组合物的总重量，所述类固醇在所述组合物中的存在量可以为约0.01％(w/w)至约15％(w/w)。作为实例但不限于，所述类固醇在所述组合物中的存在量可以为约0.01％(w/w)至约15％(w/w)、约0.01％(w/w)至约10.5％(w/w)、约0.01％(w/w)至约8.5％(w/w)、约0.01％(w/w)至约3.5％(w/w)、约0.01％(w/w)至约2％(w/w)、0.01％(w/w)至约1.7％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.03％(w/w)、约1％(w/w)至约10.5％(w/w)、约0.8％(w/w)至约8％(w/w)、约1.7％(w/w)至约17％(w/w)、约0.2％(w/w)至约2％(w/w)、约0.025％(w/w)至约0.25％(w/w)、约0.03％(w/w)至约0.3％(w/w)、约0.01％(w/w)、约0.02％(w/w)、约0.03％(w/w)、0.0322％(w/w)、0.05％(w/w)、0.0644％(w/w)、0.1％(w/w)、0.2％(w/w)、0.3％(w/w)、0.4％(w/w)、0.5％(w/w)、0.6％(w/w)、0.7％(w/w)、0.8％(w/w)、0.9％(w/w)、1％(w/w)、1.1％(w/w)、1.2％(w/w)、1.3％(w/w)、1.4％(w/w)、1.5％(w/w)、1.6％(w/w)、1.7％(w/w)、1.8％(w/w)、1.9％(w/w)、2％(w/w)、2.25％(w/w)、2.5％(w/w)、2.75％(w/w)、3％(w/w)、3.25％(w/w)、3.5％(w/w)、3.75％(w/w)、4％(w/w)、4.25％(w/w)、4.5％％(w/w)、4.75％(w/w)、5％(w/w)、5.5％(w/w)、6％(w/w)、6.5％(w/w)、7％(w/w)、7.5％(w/w)、8％(w/w)、8.5％(w/w)、9％(w/w)、9.5％(w/w)、10％(w/w)、10.5％(w/w)、11％(w/w)、12％(w/w)、13％(w/w)、14％(w/w)或15％(w/w)，及其之间的任何范围或值。

在前述任何实施例中，在类固醇是倍他米松二丙酸酯的情况下，基于所述组合物的总重量，所述类固醇在所述组合物中的存在量可以，作为实例但不限于，为约0.01％(w/w)至约1.0％(w/w)，更优选地，0.03％(w/w)至约0.6％(w/w)。作为实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述类固醇在所述组合物中的存在量可以为约0.01％(w/w)至约1.0％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.5％(w/w)、0.02％(w/w)至约0.8％(w/w)、0.03％(w/w)至约0.7％(w/w)、0.0322％(w/w)至约0.0644％(w/w)、0.04％(w/w)至约0.6％(w/w)、0.05％至约0.5％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.1％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.09％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.08％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.07％(w/w)、约0.1％(w/w)至约0.06％(w/w)、约0.01％(wow)至约0.05％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.04％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.03％(w/w)、约0.01％(w/w)至约0.02％(w/w)、约0.1％(w/w)至约1.0％(w/w)、约0.1％(w/w)至约0.2％(w/w)、约0.2％(w/w)至约1.0％(w/w)、约0.3％(w/w)至约1.0％(w/w)、约0.4％(w/w)至约1.0％(w/w)、约0.5％(w/w)至约1.0％(w/w)、约0.1％(w/w)至约0.5％(w/w)、约0.5％(w/w)至约1.0％(w/w)、约0.6％(w/w)至约1.0％(w/w)、约0.7％(w/w)至约1.0％(w/w)、约0.8％(w/w)至约1.0％(w/w)或约0.9％(w/w)至约1.0％(w/w)。作为另外的实例但不限于，所述类固醇在所述组合物中的存在量可以为约0.015％(w/w)、0.02％(w/w)、0.025％(w/w)、0.03％(w/w)、0.0322％(w/w)、0.035％(w/w)、0.04％(w/w)、0.045％(w/w)、0.05％(w/w)、0.055％(w/w)、0.06％(w/w)、0.0644％(w/w)、0.065％(w/w)、0.07％(w/w)、0.075％(w/w)、0.08％(w/w)、0.085％(w/w)、0.09％(w/w)、0.095％(w/w)、0.1％(w/w)、0.2％(w/w)、0.3％(w/w)、0.4％(w/w)、0.5％(w/w)、0.6％(w/w)、0.7％(w/w)、0.8％(w/w)、0.9％(w/w)或1.0％(w/w)，或其之间的任何范围或值。作为甚至另外的实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述类固醇在所述组合物中的存在量可以为约0.0322％(w/w)。应当理解，类固醇(或具有抗微生物活性的药剂，如果存在的话)的量可以指化合物的活性量。作为实例但不限于，在加入0.0644％(w/w)的倍他米松二丙酸酯的情况下，活性量可以是0.05％(w/w)倍他米松。因此，在实施例中，在指示了0.05％倍他米松二丙酸酯乳膏的情况下，其中类固醇是倍他米松二丙酸酯，被加入以达到0.05％活性倍他米松的量是0.0644％(w/w)。

用于本方法的乳膏组合物中的特定类固醇的另外的示例性、非限制性剂量范围示于下表1中。

表1：皮质类固醇的示例性、非限制性剂量范围(以mg/g组合物为单位)

在前述任何实施例中，所述组合物可以包括总共约0.01mg至约3g的类固醇。作为实例但不限于，表1中的量可以乘以0.17g、0.34g、0.7g、1g、1.4g、2g、2.1g、4g、4.2g、5g、6g、8g、10g或20g。作为另外的实例但不限于，所述组合物可以包括总共约0.01mg至约3g、约0.1mg至约3g、约0.5mg至约3g、约1mg至约3mg、约1.5至约3mg、0.01mg至约1.5g、约0.01mg至约1g、约0.01mg至约500mg、约0.01mg至约250mg、约0.01mg至约100mg、约0.01mg至约10mg、约0.01mg至约5mg、约0.01mg至约1mg、约0.01mg至约0.1mg、约0.02mg至约1.5g、约0.02mg至约1g、约0.02mg至约500mg、约0.02mg至约250mg、约0.02mg至约100mg、约0.02mg至约10mg、约0.02mg至约5mg、约0.02mg至约1mg、0.02mg至约0.2mg、约0.03mg至约1.5g、约0.03mg至约1g、约0.03mg至约500mg、约0.03mg至约250mg、约0.03mg至约100mg、约0.03mg至约10mg、约0.03mg至约5mg、约0.03mg至约1mg、约0.03mg至约0.3mg、约1mg至约1.5g、约1mg至约1g、约1mg至约500mg、约1mg至约250mg、约1mg至约100mg、约1mg至约10mg、约1mg至约5mg、约2mg至约1.5g、约2mg至约1g、约2mg至约500mg、约2mg至约250mg、约2mg至约100mg、约2mg至约10mg、约2mg至约5mg、约8mg至约1.5g、约8mg至约1g、约8mg至约500mg、约8mg至约250mg、约8mg至约100mg、约8mg至约10mg、约10mg至约1.5g、约10mg至约1g、约10mg至约500mg、约10mg至约250mg、约10mg至约100mg、约100mg至约1.5g、约100mg至约1g、约100mg至约500mg、约100mg至约250mg、约250mg至约1.5g、约250mg至约1g、约250mg至约500mg、约500mg至约1.5g、约500mg至约1g、约1g至约1.5g、约0.01mg、0.02mg、0.05mg、0.1mg、0.125mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、220mg、240mg、250mg、260mg、280mg、300mg、330mg、350mg、360mg、390mg、400mg、440mg、450mg、480mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g、or 1.5g、1.6g、1.7g、1.8g、1.9g、2g、2.1g、2.2g、2.3g、2.4g、2.5g、2.6g、2.7g、2.8g、2.9g或3g，或其之间的任何范围或值。

在一些实施例中，类固醇是倍他米松或倍他米松二丙酸酯并且分别以每克乳膏组合物约0.322mg至约3.215mg或每克乳膏组合物约0.322至约0.644mg，或每克乳膏组合物约0.322mg至每克乳膏组合物约0.644mg的量存在于本公开的组合物中。在其它实施例中，在单次施涂中施用(即，双侧鼻内施用)的倍他米松二丙酸酯的总剂量为约0.322mg至约3.215mg，或更优选地，约0.80mg至约2.6mg，或甚至更优选地，约0.95mg至约1.93mg，并且甚至更优选地，约1.28mg至约1.61mg。

在前述任何实施例中，所述组合物可以进一步包含具有抗微生物活性的药剂。在前述任何实施例中，具有抗微生物活性的药剂可以以“有效量”存在于组合物中。本公开组合物中的具有抗微生物活性的药剂的量可以，基于患者状态、患者敏感性、施用途径、类固醇的生物半衰期、患者的年龄、全身因素和其它因素，根据待递送的所需剂量而变化。此外，还可以考虑感染或疾病的状态及其对类固醇的易感性。本领域技术人员可以确定适当的剂量，包含确定待施涂的组合物的“有效量”。

各种抗真菌剂可用于本公开的组合物和方法中。作为实例但不限于，这种抗真菌剂可以包含纳他霉素(natamycin)、环吡酮胺(ciclopirox)、氟康唑(fluconazole)、特比萘芬(terbinafine)、克霉唑(clotrimazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、益康唑(econazole)、咪康唑(miconazole)、制霉菌素(nystatin)、奥昔康唑(oxiconazole)、特康唑(terconazole)、托萘酯(tolnaftate)、艾非康唑(efinaconazole)、阿巴芬(abafungin)、特比萘芬(terbinafine)、丁烯萘芬(butenafine)、甲硝唑(metronidazole)等，及其组合和本领域技术人员已知的那些抗真菌剂。在一些实施例中，所述抗真菌剂是克霉唑。

所述抗真菌剂可以以有效量存在于本公开的组合物中。在某些实施例中，每次施用(即，双侧鼻内施用)抗真菌剂的有效量或总量为约20mg至约50mg，并且更优选地，约25mg至约40mg。在某些实施例中，所述抗真菌剂的量为每克乳膏组合物约2.5mg至每克乳膏组合物约10mg，并且更优选地，每克乳膏组合物约5mg。在一些实施例中，所述抗真菌剂以所述组合物的约0.1至约5重量百分比存在。作为实例但不限于，所述抗真菌剂可以以所述组合物的0.1至5重量百分比、所述组合物的0.5至4重量百分比、所述组合物的0.5至3重量百分比、所述组合物的0.5至2重量百分比、所述组合物的0.5至1重量百分比、所述组合物的1至5重量百分比、所述组合物的2至5重量百分比、所述组合物的3至5重量百分比、所述组合物的4至5重量百分比或所述组合物的约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0重量百分比存在。在一些实施例中，所述抗真菌剂是克霉唑并且以所述组合物的约0.5重量百分比存在。

在一些实施例中，本公开的组合物可以进一步包括抗生素，作为具有抗微生物活性的药剂。作为实例但不限于，这种抗菌剂可以包含氟氯西林、三氯生(2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯醚)、醇类(包含乙醇和异丙醇)、过氧化物(包含过氧化苯甲酰)、碘、苄索氯铵、氯二甲酚(chloroxylenol)和氨基糖苷类抗生素(如环丙沙星)，以及其盐或衍生物。作为实例但不限于，其它抗生素可以包含阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、链霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin)、帕罗霉素(paromycin)、凝胶达霉素(geldanamycin)、草霉素(herbimycin)、劳拉卡贝夫(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多利培南(doripenem)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、头孢克洛(cefaclor)、头孢曼多尔(cefamandole)、头孢毒素(cefotoxin)、头孢丙嗪(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢克肟(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢地托仑(cefditoren)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布坦(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢吡肟(cefepime)、头孢比罗(ceftobiprole)、万古霉素(vancomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、曲林霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、大观霉素(spectinomycin)、氨曲南(aztreonam)、阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、偶氮素(azociling)、羧苄西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(meticillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、培拉西林(peperacillin)、替卡西林(ticarcillin)、杆菌肽(bacitracin)、粘菌素(colistin)、多粘菌素B(polymyxinB)、环丙沙星(ciprofloxacin)、克拉维酸(clavulanic acid)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、非氟沙星(nonfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、格列巴沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、AL-15469A、AL-38905、OP-145、马芬尼(mafenide)、丙苯甲酰(prontosil)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺二甲唑(sulfamethizole)、磺酰亚胺(sulfanilimide)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)、复方新诺明(cotrimoxazole)、地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、四环素(tetracycline)、利奈唑胺(linezolid)、阿索格巴贝姆氯霉素(arsogebanubem chloramphenicol)、克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、乙胺丁醇(ethambutol)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、呋喃唑酮(furazolidone)、异烟肼(isoniazid)、利奈唑胺(linezolid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、钝霉素(platensimycin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、奎奴普汀(quinupristin)、达福普汀(dalfopristin)、利福平(rifampicin)、甲砜霉素(thiamphenicol)、替硝唑(tinidazole)、阿莫西林/克拉维酸(amoxicillin/clavulanic acid)、Maximin H5、Dermcidin、天蚕抗菌肽(Cecropins)、雄抗菌肽(andropin)、家蚕抗菌肽(moricin)、角质毒素(ceratotoxin)、蜂毒肽(melittin)、蛙皮素(Magainin)、皮抗菌肽(dermaseptin)、铃蟾抗菌肽(bombinin)、布列维宁-1(brevinin-1)、esculentins和buforin II、CAP18、LL37、阿巴星(abaecin)、阿皮达辛(apidaecins)、普罗芬宁(prophenin)、吲哚青霉素(indolicidin)、布列维宁(brevinins)、蛋白素(protegrin)、鲎素肽(tachyplesins)、防御素(defensins)、果霉素(drosomycin)、阿拉美菌素(alamethicin)、培西加南(pexiganan)或MSI-78、MSI-843、MSI-594、鲎肽(polyphemusin)、大肠杆菌素(colicin)、脓菌素(pyocin)、克雷伯菌素(klebicin)、枯草菌素(subtilin)、表皮菌素(epidermin)、草质素(herbicolacin)、布来维星(brevicin)、嗜盐菌素(halocin)、农杆素(agrocin)、阿维星(alveicin)、明串珠菌素(carnocin)、克瓦提星(curvaticin)、德沃星(divercin)、伏尔加霉素(enterocin)、恩特莱森(enterolysin)、儿文尼星(erwiniocin)、苷赛耐星(glycinecin)、乳球菌素(lactococin)、乳链球菌素(lacticin)、白联珠菌素(leucoccin)、肠系膜素(mesentericin)、片球菌素(pediocin)、植物乳杆菌素(plantaricin)、沙克乳杆菌细菌素(sakacin)、硫福乐倍星(sulfolobicin)、弧菌素(vibriocin)、沃氏菌素(warnerinand)、乳酸链球菌素(nisin)等，以及其盐或衍生物。

在一些实施例中，具有抗微生物活性的药剂可以是EDTA，如作为实例但不限于，EDTA二钠。

在前述任何实施例中，基于所述组合物的总重量，所述具有抗微生物活性的药剂在所述组合物中的存在量可以为约0.25％(w/w)至约2％(w/w)。作为实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述具有抗微生物活性的药剂在所述组合物中的量可以为约0.25％(w/w)至约1％(w/w)、0.5％(w/w)至约1％(w/w)、0.5％(w/w)至约2％(w/w)、约1％(w/w)至约2％(w/w)或1.5％(w/w)至约2％(w/w)。作为另外的实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述具有抗微生物活性的药剂在所述组合物中的量可以为约0.25％(w/w)、0.3％(w/w)、0.4％(w/w)、0.5％(w/w)、0.6％(w/w)、0.7％(w/w)、0.75％(w/w)、0.8％(w/w)、0.9％(w/w)、1％(w/w)、1.25％(w/w)、1.5％(w/w)、1.75％(w/w)或2％(w/w)，或其之间的任何范围或值。

在前述任何实施例中，所述组合物可以包括总共约0.01mg至约500mg的具有抗微生物活性的药剂。作为实例但不限于，所述组合物可以包括总共约0.01mg至约500mg、约0.1mg至约500mg、约1mg至约500mg、约5mg至约500mg、约10mg至约500mg、约100mg至约500mg、约200mg至约500mg、约300mg至约500mg、约400mg至约500mg、约0.01mg至约100mg、约0.01mg至约10mg、约0.01mg至约5mg、约0.01mg至约1mg、约0.01mg至约0.1mg、约0.02mg至约100mg、约0.02mg至约10mg、约0.02mg至约5mg、约0.02mg至约1mg、0.02mg至约0.2mg、约0.03mg至约100mg、约0.03mg至约10mg、约0.03mg至约5mg、约0.03mg至约1mg、约0.03mg至约0.3mg、约1mg至约100mg、约1mg至约10mg、约1mg至约5mg、约2mg至约100mg、约2mg至约10mg、约2mg至约5mg、约8mg至约100mg、约8mg至约10mg、约10mg至约100mg、约50mg至约200mg、约50mg至约100mg、约100mg至约200mg、约0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg，或其之间的任何范围或值。

在前述任何实施例中，本公开的乳膏组合物可以包含任何合适的治疗活性剂。本发明范围内所考虑的治疗活性剂(包含但不限于类固醇和/或抗微生物剂)应被理解为包含疏水性、亲水性和两亲性化合物。它们可以是游离酸、游离碱或药学上可接受的盐形式，并且包含衍生物、酯或前药。应当理解，本公开的乳膏组合物可以仅包括类固醇、仅包括抗微生物剂(抗真菌、抗菌或其组合)、或类固醇和抗微生物剂的组合。乳膏组合物中治疗活性成分的类型可以基于所治疗的病状来确定，并且在一些情况下，可能只需要类固醇，而在另一些情况下，只需要抗微生物剂，在另外的情况下既需要类固醇又需要抗微生物剂，或者在其它情况下使用不同的治疗活性剂。因此，在一些实施例中，乳膏组合物不包含抗微生物剂。在其它实施例中，乳膏组合物不包含类固醇。在这种情况下，作为实例但不限于，乳膏组合物可以仅包含类固醇作为治疗活性剂，即乳膏组合物不包含抗微生物剂。在其它情况下，作为实例但不限于，乳膏组合物可以仅包含抗微生物剂作为治疗活性剂，即乳膏组合物不包含类固醇。在一些实施例中，乳膏组合物不包含类固醇或具有抗微生物活性的药剂。

在前述任何实施例中，所述组合物可以进一步包含稳定剂。在前述任何实施例中，稳定剂的存在量可能足以减少在高压灭菌后，特别是在高压灭菌时，相对于没有稳定剂的组合物，活性药物成分中降解物的量。作为实例但不限于，这种高压灭菌条件可以包含110℃持续10分钟、110℃持续30分钟、130℃持续1分钟、130℃持续3分钟或130℃持续5分钟。在前述任何实施例中，稳定剂可以是依地酸(edetic acid)、依地酸的药学上可接受的盐、柠檬酸、柠檬酸钠、富马酸、苹果酸、麦芽糖、喷替酸(pentetic acid)或其组合，以及本领域技术人员已知的那些稳定剂。依地酸的药学上可接受的盐可以包含任何合适的盐，例如，依地酸二钠。在前述任何实施例中，基于所述组合物的总重量，所述稳定剂在所述组合物中的存在量可以为约0.005％(w/w)至约0.25％(w/w)，或是足以减少在高压灭菌时组合物中的药物活性化合物(或治疗活性剂)相对于没有稳定剂的组合物的降解的任何量。作为实例但不限于，基于所述组合物的总重量，所述稳定剂在所述组合物中的存在量可以为约0.005％(w/w)、0.01％(w/w)、0.015％(w/w)、0.025％(w/w)、0.05％(w/w)、0.075％(w/w)、0.1％(w/w)或0.25％(w/w)，或其之间的任何范围或值。

在前述任何实施例中，所述组合物可以是无菌的。作为实例但不限于，无菌性可以通过USP 71测试来确定。

本公开的组合物可以通过任何合适的手段进行灭菌，优选地通过高压灭菌。作为实例但不限于，组合物可以通过伽马辐照或在某些情况下通过过滤进行灭菌。作为另外的实例但不限于，在组合物的D值的6-12倍之间高压灭菌足以使组合物无菌，如通过用标准方法测量枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)S230的存活曲线，以达到给定的高压灭菌温度。

在前述任何实施例中，如通过带有主轴28的布鲁克菲尔德RVDVII+在室温下所测量的，所述组合物的粘度可以为(1)在约0.3RPM的剪切速率下，约200,000厘泊(cP)至约2,000,000cP；(2)在约0.5RPM的剪切速率下，约100,000cP至约1,500,000cP；(3)在约0.6RPM的剪切速率下，约100,000cP至约1,000,000；(4)在约0.8RPM的剪切速率下，约50,000cP至约800,000cP；(5)在约1RPM的剪切速率下，约50,000cP至约750,000cP；(6)在约1.5RPM的剪切速率下，约40,000cP至约500,000cP；(7)在约2.0RPM的剪切速率下，约30,000cP至约250,000cP；(8)在约2.5RPM的剪切速率下，约20,000cP至约200,000cP；(9)在约3.0RPM的剪切速率下，约20,000cP至约200,000cP；(10)在约4.0RPM的剪切速率下，约15,000cP至约150,000cP；(11)在约5.0RPM的剪切速率下，约15,000cP至约150,000cP；(12)在约6.0RPM的剪切速率下，约10,000cP至约100,000cP；(13)在约10.0RPM的剪切速率下，约8,000cP至约70,000cP；(14)在约12.0RPM的剪切速率下，约10,000cP至约60,000cP；(15)在约20.0RPM的剪切速率下，约1,000cP至约40,000cP；(16)在约30.0RPM的剪切速率下，约1,000cP至约20,000cP；(17)在约50.0RPM的剪切速率下，约500cP至约15,000cP；(18)在约60.0RPM的剪切速率下，约500cP至约10,000cP；或(19)在约100.0RPM的剪切速率下，约250cP至约7,000cP。在一些实施例中，在所述组合物是无菌的情况下，如通过带有主轴28的布鲁克菲尔德RVDVII+在室温下所测量的，所述组合物的粘度可以为(1)在约0.3RPM的剪切速率下，约200,000厘泊(cP)至约2,000,000cP；(2)在约0.5RPM的剪切速率下，约100,000cP至约1,500,000cP；(3)在约0.6RPM的剪切速率下，约100,000cP至约1,000,000；(4)在约0.8RPM的剪切速率下，约100,000cP至约800,000cP；(5)在约1RPM的剪切速率下，约100,000cP至约750,000cP；(6)在约1.5RPM的剪切速率下，约50,000cP至约500,000cP；(7)在约2.0RPM的剪切速率下，约50,000cP至约250,000cP；(8)在约2.5RPM的剪切速率下，约30,000cP至约200,000cP；(9)在约3.0RPM的剪切速率下，约30,000cP至约200,000cP；(10)在约4.0RPM的剪切速率下，约20,000cP至约150,000cP；(11)在约5.0RPM的剪切速率下，约20,000cP至约150,000cP；(12)在约6.0RPM的剪切速率下，约15,000cP至约100,000cP；(13)在约10.0RPM的剪切速率下，约10,000cP至约70,000cP；(14)在约12.0RPM的剪切速率下，约10,000cP至约60,000cP；(15)在约20.0RPM的剪切速率下，约1,000cP至约40,000cP；(16)在约30.0RPM的剪切速率下，约1,000cP至约20,000cP；(17)在约50.0RPM的剪切速率下，约500cP至约15,000cP；(18)在约60.0RPM的剪切速率下，约500cP至约10,000cP；或(19)在约100.0RPM的剪切速率下，约250cP至约7,000cP。可替代地，在前述任何实施例中，如通过带有主轴CP52的布鲁克菲尔德流变仪DV3T CP流变仪在25.0+/-0.1℃下所测量，所述组合物的粘度可以为：(1)在约0.3RPM的剪切速率下，约30,000cP至约500,000cP；(2)在约0.6RPM的剪切速率下，约30,000cP至约300,000；(3)在约1.5RPM的剪切速率下，约10,000cP至约200,000cP；(4)在约3.0RPM的剪切速率下，约7,000cP至约70,000cP；(5)在约12.0RPM的剪切速率下，约3,000cP至约20,000cP；(6)在约30.0RPM的剪切速率下，约300cP至约7,000cP；或(7)在约60.0RPM的剪切速率下，约150cP至约3,500cP。在一些实施例中，在所述组合物是无菌的情况下，如通过带有主轴CP52的布鲁克菲尔德流变仪DV3T CP流变仪在25.0+/-0.1℃下所测量的，所述组合物的粘度可以为：(1)在约0.3RPM的剪切速率下，约70,000cP至约700,000cP；(2)在约0.6RPM的剪切速率下，约30,000cP至约300,000；(3)在约1.5RPM的剪切速率和10-100％的扭矩下，约10,000cP至约200,000cP；(4)在约3.0RPM的剪切速率下，约10,000cP至约70,000cP；(5在约12.0RPM的剪切速率下，)约3,000cP至约20,000cP；(6)在约30.0RPM的剪切速率下，约300cP至约7,000cP；或(7)在约60.0RPM的剪切速率下，约150cP至约3,500cP。应当理解，如本公开中所使用的，室温可以是20℃至25℃的温度。

在前述任何实施例中，所述组合物可以是油包水乳液或水包油乳液。在此类实施例中，组合物可以具有小于50μm、45μm、40μm、35μm、30μm、25μm、20μm、15μm、10μm、9μm、8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或1μm的小球尺寸或粒径，无论是按数量均值还是按体积均值。作为实例但不限于，组合物的小球尺寸或粒径可以为约1μm至约50μm、1μm至约45μm、1μm至约40μm、1μm至约35μm、1μm至约30μm、1μm至约25μm、1μm至约20μm、1μm至约15μm、1μm至约10μm、约1.5μm至约50μm、约1.5μm至约45μ、约1.5μm至约40μm、约1.5μm至约35μm、约1.5μm至约30μm、约1.5μm至约25μm、约1.5μm至约20μm、约1.5μm至约15μm、约1.5μm至约10μm、约2.0μm至约50μm、约2.0μm至约45μm、约2.0μm至约40μm、约2.0μm至约35μm、约2.0μm至约30μm、约2.0μm至约25μm、约2.0至约20μm、约2.0μm至约15μm、约2.0μm至约10μm、约3.0μm至约50μm、约3.0μm至约45μm、约3.0μm至约40μm、约3.0μm至约35μm、约3.0μm至约30μm、约3.0μm至约25μm、约3.0μm至约20μm、约3.0μm至约15μm、约3.0至约10μm、约5.0μm至约50μm、约5.0μm至约45μm、约5.0μm至约40μm、约5.0μm至约35μm、约5.0μm至约30μm、约5.0μm至约25μm、约5.0μm至约20μm、约5.0μm至约15μm、约5.0μm至约10μm、约1μm至约5μm、约1.5μm至约5μm、约2μm至约5μm、约3μm至约5μm、约5μm至约10μm、约1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45或50μm或其之间的任何范围或值，无论是按数量均值还是按体积均值。在一些实施例中，组合物是无菌的并且具有可测量的小球尺寸。应当理解，对于水包油乳液，小球尺寸是指油球尺寸。应当进一步理解，小球尺寸或粒径可以通过USP 729测量。

在前述任何实施例中，组合物可以具有小球尺寸或粒径，当在25℃/60％相对湿度(RH)下储存1个月时，如按数量均值所测量的，其变化不超过35％、30％、25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在前述任何实施例中，组合物可以具有小球尺寸或粒径，当在25℃/60％ RH下储存3个月时，如按数量均值所测量的，其变化不超过35％、30％、25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在前述任何实施例中，组合物可以具有小球尺寸或粒径，当在25℃/60％ RH下储存6个月时，如按数量均值所测量的，其变化不超过35％、30％、25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在前述任何实施例中，组合物可以具有小球尺寸或粒径，当在25℃/60％相对湿度(RH)下储存12个月时，如按数量均值所测量的，其变化不超过35％、30％、25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在前述任何实施例中，组合物可以具有小球尺寸或粒径，当在25℃/60％相对湿度(RH)下储存18个月时，如按数量均值所测量的，其变化不超过35％、30％、25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在前述任何实施例中，组合物可以具有小球尺寸或粒径，当在25℃/60％相对湿度(RH)下储存24个月时，如按数量均值所测量的，其变化不超过35％、30％、25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在前述任何实施例中，组合物可以具有小球尺寸或粒径，当在25℃/60％相对湿度(RH)下储存1个月时，如按体积均值所测量的，其变化不超过100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在前述任何实施例中，组合物可以具有小球尺寸或粒径，当在25℃/60％ RH下储存3个月时，如按体积均值所测量的，其变化不超过100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在前述任何实施例中，组合物可以具有小球尺寸或粒径，当在25℃/60％ RH下储存6个月时，如按体积均值所测量的，其变化不超过100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在前述任何实施例中，组合物可以具有小球尺寸或粒径，当在25℃/60％ RH下储存12个月时，如按体积均值所测量的，其变化不超过100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在前述任何实施例中，组合物可以具有小球尺寸或粒径，当在25℃/60％ RH下储存18个月时，如按体积均值所测量的，其变化不超过100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在前述任何实施例中，组合物可以具有小球尺寸或粒径，当在25℃/60％RH下储存24个月时，如按体积均值所测量的，其变化不超过100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。作为实例但不限于，小球尺寸或粒径可以通过USP 729测量。应当理解，对于水包油乳液，小球尺寸是指油球尺寸。

在前述任何实施例中，组合物在25℃/60％相对湿度下储存1个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月后不会发生结块、乳膏化、沉降、絮凝、相转化或聚结。在前述任何实施例中，组合物在40℃/70％相对湿度下储存1个月、3个月、12个月、18个月或24个月后不会发生结块、乳膏、沉降、絮凝、相转化或聚结。结块可以理解为小球组合形成更大的小球。乳化和沉降可以理解为小球组合形成更大的小球，这些小球不再分别分散在组合物的顶部或底部。絮凝可以理解为液滴的聚集，初级液滴的尺寸不会增加成更大的单位。相转化可以理解为分散相与介质之间存在交换，如o/w乳液变成w/o乳液或反过来。聚结可以理解为液滴融合形成更大的液滴，这是由于液滴之间的液膜变薄和被破坏，从而导致相分离。

在前述任何实施例中，在0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时或48小时后，组合物不能渗透到尸体皮肤或鼻粘膜中。在前述任何实施例中，在0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时或48小时后，组合物不能以>45ng/mL渗透到尸体皮肤或鼻粘膜中。

在前述任何实施例中，组合物可以包含来自类固醇或具有抗微生物活性的药剂(如果存在)的少于10％的总降解物。作为实例但不限于，组合物可以包括来自类固醇或具有抗微生物活性的药剂的少于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.1％的总降解物。作为另外的实例但不限于，总降解物可以通过HPLC进行测量。作为另外的实例但不限于，总降解物可以包含倍他米松(EP杂质A，CAS编号378-44-9)、倍他米松17-丙酸酯(EP杂质B，CAS编号5534-13-4)、倍他米松21-丙酸酯(EP杂质C，CAS编号75883-70-7)、倍他米松21-乙酸17-丙酸酯(EP杂质D，CAS编号5514-81-8)、倍氯米松二丙酸酯(EP杂质E，CAS编号5534-09-8)、倍他米松9,11-环氧化物17,21-二丙酸酯(EP杂质F，CAS编号66917-44-0)、倍氯米松三丙酸酯(EP杂质G，CAS编号1186048-33-8)、6-溴-倍他米松-17,21二丙酸酯(EP杂质H，CAS编号：1186048-34-9)、(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氟-1-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-17-(2-(丙酰氧基)乙酰基)-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊烯-环戊二烯并[a]菲-17-基丙酸酯(EP杂质I，CAS编号80163-83-3)及其组合。在某些方面，总降解物可以包含倍他米松EP杂质A、B、C、D、E、F、G、H和I。

在前述任何实施例中，在25℃/60％ RH下储存1个月或3个月后，组合物可以包含来自类固醇或具有抗微生物活性的药剂(如果存在)的少于10％的总降解物。作为实例但不限于，在25℃/60％ RH下储存1个月或3个月后，组合物可以包含来自类固醇或具有抗微生物活性的药剂的少于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.1％的总降解物。作为另外的实例但不限于，总降解物可以通过HPLC进行测量。

在前述任何实施例中，如在25℃/60％ RH下储存1个月或3个月后所测量的，组合物可以具有类固醇或具有抗微生物活性的药剂的含量，如果存在的话，所述含量在起始含量的10％以内。作为实例但不限于，如在25℃/60％ RH下储存1个月或3个月后所测量的，组合物可以具有类固醇或具有抗微生物活性的药剂的含量，如果存在的话，所述含量在起始含量的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％以内。作为另外的实例但不限于，类固醇或具有抗微生物活性的药剂的含量可以通过如HPLC等液相色谱法(LC)进行测量。作为实例但不限于，类固醇可以是倍他米松二丙酸酯或倍他米松。

在前述任何实施例中，组合物的pH可以为约3.5和约8、优选地，约4和约7，更优选地，约5和约6。作为实例但不限于，所述pH调节剂的存在量足以将所述组合物的pH调节至约3.5至约8、约4至约7、约5至约7、约5至约6、约6至约7、约4至约6、约4至约5、或约3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或8，及其之间的任何范围或值。

在前述任何实施例中，如在25℃/60％ RH下储存1个月或3个月后所测量的，组合物的pH可以在组合物的起始pH的0.5以内。作为实例但不限于，如在25℃/60％ RH下储存1个月或3个月后所测量的，组合物的pH可以在起始pH的0.5、0.4、0.3、0.2或0.1以内。作为另外的实例但不限于，pH可以通过标准方法进行测量。

在前述任何实施例中，如在25℃/60％ RH下储存1个月或3个月后所测量的，组合物的渗透压可以在组合物的起始渗透压的10mOsm/kg以内。作为实例但不限于，如在25℃/60％ RH下储存1个月或3个月后所测量的，组合物的渗透压可以在起始渗透压的10、9、8、7、6、5、4、3、2或1mOsm/kg以内。作为另外的实例但不限于，渗透压可以通过USP 785进行测量。

在前述任何实施例中，如在25℃/60％下储存1个月或3个月后所测量的，组合物的粘度可以在组合物的起始粘度的10％以内。作为实例但不限于，如在25℃/60％ RH下储存1个月或3个月后所测量的，组合物的粘度可以在起始粘度的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％以内。作为实例但不限于，粘度可以通过本公开中描述的粘度测量方法进行测量。

应当理解，对于任何起始性质，例如起始粘度，这些性质可以如在开始储存时或从调配时开始测量，二者可以重合。

在前述任何实施例中，所述组合物不能包含促炎细胞因子抑制剂。

在前述任何实施例中，组合物中唯一的药学活性化合物可以是类固醇或具有抗微生物活性的药剂。在前述任何实施例中，组合物不能含有任何不是类固醇或具有抗微生物活性的药剂的药物活性化合物。

在前述任何实施例中，所述组合物可以包装在注射器或其它容器中。

各种局部镇痛药也可以包含在本文描述的组合物中。这些包含但不限于非甾体抗炎药、利多卡因、辣椒素、阿米替林、硝酸甘油、阿片类药物、薄荷醇、吡美莫司、苯妥英等。

在前述任何实施例中，所述组合物可以是乳膏，在某些方面是等渗乳膏，其能够承受高压灭菌而不分离成其组分相。作为实例但不限于，这种高压灭菌条件可以包含110℃持续10分钟、110℃持续19分钟、110℃持续30分钟、130℃持续1分钟、130℃持续3分钟或130℃持续5分钟。在一些实施例中，可以通过测量小球尺寸来评估缺乏分离。在一些实施例中，组合物在高压灭菌后不会发生结块、乳膏化、沉降、絮凝、相转化、聚结或其组合，如作为实例但不限于，在所述条件下。只要组合物保持小球尺寸，它就没有分离并且仍然是乳液。作为实例但不限于，还可以通过测量灭菌前后小球尺寸的变化来评估缺乏分离。作为实例，小球尺寸，无论是按数量均值还是按体积均值，都可以在灭菌后相对于灭菌前的约1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、75％、100％或200％以内。这种等渗乳膏可以是无菌的，并且可以用作用于将治疗剂递送至组织的组合物，所述组织包含鼻子和耳朵的组织，以及任何粘膜组织，如作为实例但不限于，眼科、阴道、直肠或尿道以及鼻、鼻窦、鼻咽和耳组织或任何其它粘膜组织。

应当理解，在前述任何实施例中，只要张力调节剂和乳化剂改变张力，它们就可用作张力剂，并且所使用的张力剂、张力调节剂和乳化剂的数量和类型可能足以生产具有所需张力的组合物。因此，应当理解，张力调节剂和乳化剂可以取代张力剂。例如，在某些组合物中，如果张力调节剂和/或乳化剂足以产生所需的张力，则不需要张力剂。

应当理解，本领域技术人员能够基于任何合适的方法设计和/或生产具有所需张力的本公开组合物。作为实例但不限于，氯化钠当量法可用于基于组合物的成分计算组合物的预期渗透压。

应当理解，在不偏离本公开的范围的情况下，本公开的组合物的特征和方面可以由本领域技术人员以各种组合方式组合。作为实例但不限于，可高压灭菌的乳膏组合物或无菌乳膏组合物可以包含前述实施例中的性质并且可以具有所述渗透压或不同的渗透压。作为实例但不限于，渗透压可以与待施涂组合物的粘膜组织等渗。

本公开的示例性组合物在下表2中提供。

表2：本公开的示例性乳膏组合物

下表3提供了上述表2中每个组分的示例性范围。应当理解，表2和表3的示例性乳膏组合物也可以在没有克霉唑的情况下制备。

表3：表2的示例性乳膏组合物中的组分的示例性范围

成分	％w/w	范围
			克霉唑	1.00	0.25–2％
倍他米松二丙酸酯	0.0322	0.015–0.322％
			聚山梨酯80	5.00	0.1–15％
甘油	1.75	0.1–15％
			EDTA二钠“依地酸二钠”	0.05	0.005-0.25％
卡波普980	0.60	0.1–1％
			聚乙二醇40硬脂酸酯	1.00	0.25–10％
鲸蜡醇	1.00	0.25–10％
			单硬脂酸甘油酯	0.50	0.1–5％
凡士林	8.00	4–30％
			油醇聚醚-2或司盘20	3.00	0.5–10％
苯甲醇	0.90	0.5–15％
			1％NaOH	调节pH至5-7
纯化水	QS	1–99％

制造方法

本公开还提供了用于制造本公开组合物的方法。应当理解，本文中描述的方法并不意味着排除用于生产本公开组合物的其它方法。

在一些实施例中，用于制造乳膏的方法包含制备水相分散体、制备油相分散体以及将水相分散体和油相分散体组合以形成乳液混合物的步骤。在一些实施例中，在形成水相分散体的步骤中调节pH。在其它实施例中，在将水相分散体和油相分散体组合以形成乳液混合物后调节pH。作为实例但不限于，可以将水性分散体或乳液混合物的pH调节至约3.5和约8，优选地，约4和约7，更优选地，约5和约6。作为实例但不限于，可以将水性分散体的pH调节至约3.5至约8、约4至约7、约5至约7、约5至约6、约6至约7、约4至约6、约4至约5、或约3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或8，及其之间的任何范围或值。在一些实施例中，可以通过加入本文所述的pH调节剂来调节水性分散体的pH。

在一些实施例中，水相分散体是通过形成水相分散体、调节分散体的pH、向水相分散体中加入至少一种乳化剂、加热含有至少一种乳化剂的水性分散体以及向水相分散体中加入至少一种药物活性化合物的第一部分来制备的。作为实例但不限于，加热可以以约25-80℃持续足够的时间，以形成分散体。在其它实施例中，水相分散体是通过形成水相分散体并向所述水相分散体中加入至少一种药物活性化合物的第一部分来制备的，其中在加入至少一种药物活性化合物的第一部分之前不调节pH。在一些实施例中，形成水相分散体的步骤可以进一步包含向水相分散体中加入张力剂。在一些实施例中，形成水相分散体的步骤可以进一步包含加入本文所述的媒剂。在一些实施例中，形成水性分散体的步骤可以进一步包含加入本文所述的稳定剂。在一些实施例中，形成水性分散体的步骤可以进一步包含加入本文所述的粘度调节剂。

同时，为了制备水相分散体，可以制备油相分散体。在一些实施例中，油相是通过加热油相并向所述油相中加入至少一种药物活性化合物的第二部分来制备的。作为实例但不限于，加热可以以约25-80℃持续足够的时间，以形成分散体。在一些实施例中，油相包括如本文所述的乳化剂，其可以与水相分散体中的乳化剂相同或不同，如果加入乳化剂的话。在一些实施例中，在制备油相分散体期间可以加入至少一种乳化剂。在一些实施例中，油相分散体的制备可以进一步包含向油相分散体中加入润肤剂。

在产生水相分散体和油相后，将水相分散体和油相组合以生产乳液混合物。优选地，在组合两相时，油相仍然是热的，例如高于30℃。组合两相后，可以冷却乳液混合物。在一些实施例中，一旦乳液混合物被冷却，例如低于30℃，就可以向乳液混合物中加入如本文所述的张力调节剂和/或防腐剂，其可以是张力调节剂。

在一些实施例中，如果在水相分散体中没有调节pH，则可以调节乳液混合物的pH。在此类实施例中，在加入张力调节剂和/或防腐剂之后，可以向乳液混合物中加入如本文所述的乳化剂并加热乳液混合物。作为实例但不限于，加热可以以约25-80℃持续足够的时间，以形成分散体。

在乳液混合物已经制备完毕之后，可以将组合物填充到容器中并进行灭菌，作为实例但不限于，通过高压灭菌。作为实例但不限于，灭菌可以通过在110℃下高压灭菌10-30分钟或在130℃下高压灭菌1-5分钟来进行。作为实例但不限于，所述容器可以是注射器。作为另外的实例但不限于，灭菌可以通过伽马射线照射，如15-25mGy，或通过不分离乳膏相的过滤。

应当理解，在前述制造实施例中，组分的添加量可以得到本公开的组合物，并且某些组分或步骤可以基于组合物和本领域普通技术人员的知识而省略或重新排列。

还应当理解，水相分散体和油相分散体以及最终乳液混合物的组分可以如本公开全文所述。作为实例但不限于，乳化剂、润肤剂、张力剂、张力调节剂、粘度调节剂、稳定剂、媒剂和pH调节剂可以如本公开的其它部分所述。

用于生产本公开组合物的示例性方法提供在图1A和1B中。应当理解，可以修改这些方法以用司盘20代替油醇聚醚-2。

应当理解，在制造方法的前述任何实施例中，加热步骤可以是将分散体或混合物加热至约25–80℃。作为实例但不限于，加热可以是约25至约80℃、约30至约80℃、约35至约80℃、约40至约80℃、约50至约80℃、约60至约80℃、约70至约80℃、约30至约70℃、约40至约70℃、约50至约70℃、约60至约70℃、约30至约60℃、约40至约60℃、约50至约60℃、约30至约50℃、约40至约50℃、约25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80℃，或其之间的任何范围或值。

装置

本公开提供了用于将组合物施涂于鼻和耳组织的装置。此类装置可用于将如本公开的乳膏组合物等组合物施涂于鼻子或耳朵的任何组织。作为实例但不限于，所述装置可用于将组合物递送至鼻窦或鼻咽组织，如额叶、筛骨、上颌骨和蝶骨组织。作为另外的实例但不限于，所述装置可用于将组合物递送至耳朵的组织，如耳廓、耳蜗、耳道、咽鼓管、外耳道、内耳、中耳、外耳、圆窗、半规管、鼓膜、鼓室、外耳道组织或毛细胞。

在一些实施例中，本公开的装置可以包含一段管道，所述一段管道具有安置在所述一段管道的相对端的第一端和第二端，其中所述一段管道在所述第一端处具有外径；结构支撑元件，所述结构支撑元件从所述第一端朝向所述第二端穿过所述管道，长度为所述一段管道的长度的至少一部分；安置在所述第二端处的具有弧形形状的尖端，所述尖端在远离所述一段管道的所述第二端的端部处逐渐变细，并且在接近所述一段管道的所述第二端的端部处具有最大外径，所述最大外径大于所述一段管道的所述第一端处的所述外径，并且所述结构支撑元件具有足够的刚性以保持所述管道的形状，但也有足够的柔性以使所述管道的所述形状被改变。弧形尖端，其可以被称为“蘑菇”尖端，可用于将本公开的乳膏组合物铺展到粘膜组织上并导航组织以将乳膏组合物递送到适当的组织。在一些实施例中，本公开的装置可以包含一段管道，所述管道具有安置在所述一段管道的相对端的第一端和第二端，其中所述一段管道在所述第一端处具有外径；以及安置在所述第二端处的具有弧形形状的尖端，所述尖端在远离所述一段管道的所述第二端的端部处逐渐变细，并且在接近所述一段管道的所述第二端的端部处具有最大外径，所述最大外径大于所述一段管道的所述第一端处的所述外径。在此类后一实施例中，所述管道可以是刚性的和/或包含弯曲。

在一些实施例中，所述一段管道的长度可以为约0.5至约10英寸。作为实例但不限于，所述一段管道的长度可以为约0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10英寸长，及其之间的任何范围或值。在一些实施例中，所述结构支撑元件可以是导线或其它可弯曲结构。作为实例但不限于，所述结构支撑元件可以是塑料或金属导线。在一些实施例中，所述结构支撑元件贯穿所述一段管道的整个长度。在一些实施例中，所述结构支撑元件贯穿所述一段管道的约一半长度。在一些实施例中，所述装置不包含所述结构支撑元件并且所述一段管道是刚性的。在一些实施例中，所述装置不包含所述弧形尖端或结构支撑元件并且所述一段管道是刚性的。在一些实施例中，刚性设计可以包含所述一段管道中的弯曲。在一些实施例中，刚性设计可以包含附接到第一段管道的第二段管道，其直径小于所述一段管道。在这种情况下，直径可以如本文所述。

在一些实施例中，所述装置可以进一步包含第一端处的连接器，所述连接器被配置成附接到注射器。在一些实施例中，所述装置进一步包含通过连接器连接到所述第一端处的装置的注射器。作为实例但不限于，连接器和是leur锁连接器。在一些实施例中，所述管道由柔性材料制成，如作为实例但不限于，聚醚嵌段酰胺，如Pebax 45D、Pebax 55D或Pebax63D。在一些实施例中，所述聚醚嵌段酰胺或其它管道材料可以用添加剂改性以降低聚醚嵌段酰胺的摩擦系数。作为实例但不限于，通过ASTM D1894测试测量的管道材料对不锈钢的干静态摩擦系数可以小于0.2。例如，通过ASTM D1894测量的管道材料对不锈钢的干静态摩擦系数可以小于0.2，0.15，0.1，0.05或0.025及其之间的任何值范围。作为另外的实例但不限于，通过ASTM D1894测量的管道材料对不锈钢的干静态摩擦系数可以介于约0.025和约0.2之间、约0.025和约0.15之间、约0.025和约0.1之间、约0.025和约0.05之间，及其之间的任何值范围。在一些实施例中，材料可以具有通过ASTM D790测试测量的约100至约400MPa之间的弯曲模量。作为实例但不限于，如通过ASTM D790测试所测量的，材料的弯曲模量可以介于约100和约400MPa之间、约150和约300MPa之间、约150和约200MPa之间、约200和300MPa之间、约100、125、150、164、175、200、225、250、275、278或300MPa，及其之间的任何范围或值。在一些实施例中，在瞬时或15秒后的条件下，材料可以具有通过ASTMD2240测试测量的约35至约80的肖氏硬度(肖氏D)。作为实例但不限于，在瞬时或15秒后的条件下，如通过ASTM D2240所测量的，材料的肖氏硬度(肖氏D)可以为约35至约80、约40至约80、约45至约75、约50至约70、约50至约60、约40、41、45、46、50、54、55、58、60、64、65、70、75或80，及其之间的任何范围或值。在一些实施例中，管道可以由刚性材料制成，如作为实例但不限于，高密度聚乙烯(HDPE)。在一些实施例中，尖端和管道可以由相同的材料制成。在一些实施例中，尖端的最大外径可以为约4mm。作为实例但不限于，尖端的最大外径可以为约1.5mm至约6mm、约2mm至约6mm、约2mm至约4mm、约4mm至约6mm、约1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6mm，及其之间的任何值或范围。在一些实施例中，尖端具有约1mm的长度。作为实例但不限于，尖端的长度可以为约0.5mm至约10mm、约0.5mm至约2mm、约0.5mm至约1mm、约1mm至约2mm、约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10mm，及其之间的任何范围或值。在一些实施例中，所述一段管道的第一端的外径可以为约2mm。作为实例但不限于，第一端的外径可以为约1mm至约4mm、约1mm至约2mm、约1mm至约3mm、约2mm至约4mm、约3至约4mm、约1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4mm，及其之间的任何值或范围。在一些实施例中，管道具有约1.4mm的内径。作为实例但不限于，管道的内径可以为约1mm至约2mm、约1mm至约1.5mm、约1.5mm至约2mm、约1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2mm，或其之间的任何值或范围。在一些实施例中，结构支撑元件具有约0.5mm的直径。作为实例但不限于，结构支撑元件的直径可以为约0.1mm至约1mm、约0.5mm至约1mm、约0.1mm至约0.5mm、约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1mm，或其之间的任何值或范围。在一些实施例中，所述装置是无菌的。

应当理解，在装置的前述实施例中，所述一段管道可以具有任何合适的形状，并且如果管道是非圆形的，则直径可以指所述管道的长度或宽度。作为实例但不限于，所述装置可以在第一端和第二端之间具有弯曲，其中所述弯曲相对于从第一端到所述弯曲的轴具有约60°的曲率。作为实例但不限于，所述弯曲可以为约0°至约90°、约0°至约80°、约0°至约70°、约0°至约60°、约0°至约50°、约0°至约45°、约0°至约40°、约0°至约30°、约0°至约20°、约0°至约10°、约10°至约90°、约10°至约80°、约10°至约70°、约10°至约60°、约10°至约50°、约10°至约45°、约10°至约40°、约10°至约30°、约10°至约20°、约20°至约90°、约20°至约80°、约20°至约70°、约20°至约60°、约20°至约50°、约20°至约45°、约20°至约40°、约20°至约30°、约30°至约90°、约30°至约80°、约30°至约70°、约30°至约60°、约30°至约50°、约30°至约45°、约30°至约40°、约40°至约90°、约40°至约80°、约40°至约70°、约40°至约60°、约40°至约50°、约40°至约45°、约45°至约90°、约45°至约80°、约45°至约70°、约45°至约60°、约45°至约50°、约50°至约90°、约50°至约80°、约50°至约70°、约50°至约60°、约60°至约90°、约60°至约80°、约60°至约70°、约70°至约90°、约70°至约80°、约80°至约90°、约0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80或90°，及其之间的任何范围或值。示例性弯曲施涂器如图14A-14B所示。

本公开的示例性装置及其部分示于图2-3E中。如图2所示，示出了该装置的各个实施例，其包含一段管道1和用于将注射器附接到管道的第一端3处的所述一段管道的连接器2，具有弧形形状的尖端未在图2中示出。如图3A-3C所示，所述一段管道1可以包含安置在所述一段管道的第二端4处的尖端5，其具有弧形形状。结构支撑元件6可以通过支撑柔性装置的弯曲形状来为装置提供弯曲性。应当理解，结构支撑元件可以是导线或其它形状的形式，或者可以贯穿整个管道的圆周或呈足以赋予装置的必要刚性但仍有可弯曲性的任何配置。如图3D所示，装置还可以具有附接到装置的第一端3的连接器2。连接器可以允许将注射器8或其它容器连接到装置，如图3E所示。

如图4A-4D所示，装置也可以形成刚性结构。图4A-4B示出了刚性施涂器装置，其包含所述一段管道1，并且可以任选地包含结构支撑元件6以在管道本身不够刚性时提供刚性，并且可以包含锥形尖端，然而，也可以使用到尖端的任何开口。所述装置还可以包含第一端3和第二端4以及连接器2，用于将注射器或其它容器连接到连接器处的装置(未示出)。图4C示出了弯曲的刚性施涂器的手绘图，如图4D所示，其包含连接器2，所述连接器附接到包含弯曲的所述一段管道1，并通过配件或焊料9附接到直径小于所述一段管道1的第二段管道7。

试剂盒

本公开提供了试剂盒，其包含用于施涂本公开组合物的装置和本公开的乳膏组合物。在一些实施例中，所述装置是前述任何实施例的装置。在一些实施例中，所述乳膏组合物是前述任何实施例的组合物。如果装置尚不包含容纳组合物的注射器或其它容器，则试剂盒可以包含除该装置之外含有组合物的注射器。

在前述任何试剂盒实施例中，容纳组合物的注射器或其它容器可以包含约0.1g至约20g组合物。作为实例但不限于，容纳组合物的注射器或其它容器可以包含约0.1g至约20g、约0.5g至约20g、约1g至约20g、约2g至约20g、约5g至约20g、约10g至约20g、约0.1至约5g、约0.1g至约2.5g、约0.1g至约1g、约0.1至约0.5g、约0.5g至约12g、0.5g至约10g、约0.5g至约5g、约0.5至约2.5g、约0.5g至约1g、约1至约12g、约1g至约10g、约1g至约5g、约1g至约2g、约2g至约12g、约2g至约10g、约2g至约5g、约2g至约4g、约4g至约12g、约4g至约10g、约4g至约8g、约4g至约5g、约5g至约12g、约5g至约10g、约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、13、14、15、16、17、18、19或20g，或其之间的任何范围或值。作为另外的实例但不限于，注射器或其它容器可以含有总共约0.01mg至约3g的类固醇，如表1中的量为0.17g、0.34g、0.7g、1g、1.4g、2g、2.1g、3g、4g、4.2g、5g、6g、8g、10g或20g。作为另外的实例但不限于，注射器或其它容器可以含有以下类固醇总量：约0.01mg至约3g、约0.1mg至约3g、约0.5mg至约3g、约1mg至约3mg、约1.5至约3mg、0.01mg至约1.5g、约0.01mg至约1g、约0.01mg至约500mg、约0.01mg至约250mg、约0.01mg至约100mg、约0.01mg至约10mg、约0.01mg至约5mg、约0.01mg至约1mg、约0.01mg至约0.1mg、约0.02mg至约1.5g、约0.02mg至约1g、约0.02mg至约500mg、约0.02mg至约250mg、约0.02mg至约100mg、约0.02mg至约10mg、约0.02mg至约5mg、约0.02mg至约1mg、0.02mg至约0.2mg、约0.03mg至约1.5g、约0.03mg至约1g、约0.03mg至约500mg、约0.03mg至约250mg、约0.03mg至约100mg、约0.03mg至约10mg、约0.03mg至约5mg、约0.03mg至约1mg、约0.03mg至约0.3mg、约1mg至约1.5g、约1mg至约1g、约1mg至约500mg、约1mg至约250mg、约1mg至约100mg、约1mg至约10mg、约1mg至约5mg、约2mg至约1.5g、约2mg至约1g、约2mg至约500mg、约2mg至约250mg、约2mg至约100mg、约2mg至约10mg、约2mg至约5mg、约8mg至约1.5g、约8mg至约1g、约8mg至约500mg、约8mg至约250mg、约8mg至约100mg、约8mg至约10mg、约10mg至约1.5g、约10mg至约1g、约10mg至约500mg、约10mg至约250mg、约10mg至约100mg、约100mg至约1.5g、约100mg至约1g、约100mg至约500mg、约100mg至约250mg、约250mg至约1.5g、约250mg至约1g、约250mg至约500mg、约500mg至约1.5g、约500mg至约1g、约1g至约1.5g、约0.01mg、0.02mg、0.05mg、0.1mg、0.125mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、220mg、240mg、250mg、260mg、280mg、300mg、330mg、350mg、360mg、390mg、400mg、440mg、450mg、480mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g、°r 1.5g、1.6g、1.7g、1.8g、1.9g、2g、2.1g、2.2g、2.3g、2.4g、2.5g、2.6g、2.7g、2.8g、2.9g或3g，或其之间的任何范围或值。作为另外的实例但不限于，注射器或容器可以包含介于约0.01mg至约500mg之间的具有抗微生物活性的药剂。作为实例但不限于，注射器或其它容器可以含有总共约0.01mg至约500mg、约0.1mg至约500mg、约1mg至约500mg、约5mg至约500mg、约10mg至约500mg、约100mg至约500mg、约200mg至约500mg、约300mg至约500mg、约400mg至约500mg、约0.01mg至约100mg、约0.01mg至约10mg、约0.01mg至约5mg、约0.01mg至约1mg、约0.01mg至约0.1mg、约0.02mg至约100mg、约0.02mg至约10mg、约0.02mg至约5mg、约0.02mg至约1mg、0.02mg至约0.2mg、约0.03mg至约100mg、约0.03mg至约10mg、约0.03mg至约5mg、约0.03mg至约1mg、约0.03mg至约0.3mg、约1mg至约100mg、约1mg至约10mg、约1mg至约5mg、约2mg至约100mg、约2mg至约10mg、约2mg至约5mg、约8mg至约100mg、约8mg至约10mg、约10mg至约100mg、约50mg至约200mg、约50mg至约100mg、约100mg至约200mg、约0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg，或其之间的任何范围或值。

处理或使用本公开的装置的方法

在一些实施例中，用于治疗鼻、鼻窦或鼻咽组织的疾病或病状的方法可以包含将本公开的组合物局部施用于受试者的鼻、鼻窦或鼻咽组织的步骤。在其它实施例中，用于治疗耳组织的疾病或病状的方法可以包含将本公开的组合物局部施用于受试者的耳组织的步骤。在又一其它实施例中，用于治疗粘膜组织的疾病或病状的方法可以包含将本公开的组合物局部施用于粘膜组织的步骤。

在治疗方法的前述任何实施例中，施涂组合物的步骤可以作为单次施用进行，这在一些情况下足以提供对鼻、鼻窦或鼻咽组织的疾病或病状的有效治疗。在某些其它实施例中，作为实例但不限于，施用乳膏组合物的步骤每10-21天、每21-30天、每30至60天、每60至90天、每90天至180天或每180天至365天仅执行一次。应当理解，在大多数情况下，“单次施用”是指通过鼻内施用、外耳道、中耳、眼睛或其它组织进行顺序的双侧施用。在一些实施例中，作为实例但不限于，施用乳膏组合物的步骤每21、30、60、90、180或365天执行不超过两次。在一些实施例中，所述组合物每天或每周施用。

在治疗方法的前述任何实施例中，所述组合物的施用量可以是有效量。在用于治疗粘膜组织的方法中，组合物可以含有治疗活性成分，其适合于治疗粘膜组织的疾病或病状。作为实例但不限于，青光眼药物可以通过本公开的组合物施用于眼睛。在一些实施例中，粘膜组织可以是鼻、鼻窦、鼻咽、耳、眼、阴道、直肠或尿道。应当理解，作为实例但不限于，可以通过本公开的组合物在这些组织中治疗炎症。

在待治疗的组织是眼睛的情况下，作为实例但不限于，眼睛的组织可以包含眼睑前缘、延髓结膜、泪肉瘤、睫状体和肌肉、结膜、角膜、眉毛、眼睑、虹膜、眼后角、外侧睑连合、晶状体、下眼睑、黄斑、眼内侧角、视神经、眼睑后缘、瞳孔、视网膜、巩膜、上睑沟、视网膜血管、上眼睑或玻璃体。在疾病或病状是眼睛的疾病或病状的情况下，作为实例但不限于，其包含青光眼、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、葡萄膜炎、视网膜病变、视网膜母细胞瘤、干眼症、眼部病症、泪系统、眼眶、结膜、巩膜、角膜、虹膜、睫状体、晶状体、脉络膜、视网膜、脉络膜视网膜炎症、视网膜脱离和断裂、视网膜血管阻塞和一般视网膜病症。

在治疗方法的前述任何实施例中，所施用的乳膏组合物的量将基于患病组织面积的尺寸和患者的尺寸的程度而变化。在一些实施例中，组合物的施用量可以为每次鼻内施用约0.5立方厘米(cc)至约15cc，或对鼻窦粘膜的患病组织的总施涂量为约1cc至约10cc，但更常见的是每次鼻内施用约2cc至约4cc，或对鼻窦粘膜的患病组织的总施涂量为约4cc至约8cc。作为实例但不限于，每次鼻内或耳内施用的组合物的量可以为约0.5cc、0.75cc、1cc、1.25cc、1.5cc、1.75cc、2cc、2.25cc、2.5cc、2.75cc、3cc、3.25cc、3.5cc、3.75cc、4cc、4.5cc、5cc、6cc、7cc、8cc、9cc、10cc、11cc、12cc、13cc、14cc或15c。应该理解，对于患病的鼻窦粘膜的总双侧施涂，除非另有说明，否则这些所述量加倍。

在其它实施例中，在组合物施用于鼻、鼻窦或鼻咽组织的情况下，组合物的施用量可以为每次鼻内施用约0.5克(g)至约10g，或对患病组织(双侧)的总施涂量为约1g至约20g，但更常见的是每次鼻内施用约2g至约4g，或对所述患病组织的总施涂量为约4g至约8g。作为实例但不限于，所施用的组合物的量可以为每次鼻内施用约0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.25g、2.5g、2.75g、3g、3.25g、3.5g、3.75g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g或10g。应该理解，对于患病的鼻窦粘膜的总双侧施涂，除非另有说明，否则这些所述量加倍。

因此，在一些实施例中，每个鼻、鼻窦或鼻咽组织施用的类固醇的量可以为总共约0.01mg至约1.5g类固醇。作为实例但不限于，表1中的量可以乘以0.5g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g或10g。作为另外的实例但不限于，每个组织施用的类固醇的量可以为总共约0.01mg至约1.5g、约0.01mg至约750mg、0.01mg至约500mg、约0.01mg至约250mg、约0.01mg至约100mg、约0.01mg至约10mg、约0.01mg至约5mg、约0.01mg至约1mg、约0.01mg至约0.1mg、约0.02mg至约1.5g、约0.02mg至约750mg、约0.02mg至约1g、约0.02mg至约500mg、约0.02mg至约250mg、约0.02mg至约100mg、约0.02mg至约10mg、约0.02mg至约5mg、约0.02mg至约1mg、0.02mg至约0.2mg、约0.03mg至约1.5g、约0.03mg至约750mg、约0.03mg至约500mg、约0.03mg至约250mg、约0.03mg至约100mg、约0.03mg至约10mg、约0.03mg至约5mg、约0.03mg至约1mg、约0.03mg至约0.3mg、约1mg至约1.5g、约1mg至约750mg、约1mg至约500mg、约1mg至约250mg、约1mg至约100mg、约1mg至约10mg、约1mg至约5mg、约2mg至约1.5g、约2mg至约750mg、约2mg至约500mg、约2mg至约250mg、约2mg至约100mg、约2mg至约10mg、约2mg至约5mg、约8mg至约1.5g、约8mg至约750mg、约8mg至约500mg、约8mg至约250mg、约8mg至约100mg、约8mg至约10mg、约10mg至约1.5g、约10mg至约750mg、约10mg至约500mg、约10mg至约250mg、约10mg至约100mg、约100mg至约1.5g、约100mg至约750mg、约100mg至约500mg、约100mg至约250mg、约250mg至约1.5g、约250mg至约750mg、约250mg至约500mg、约500mg至约750mg、约500mg至约1.5g、约1g至约1.5g、约1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、220mg、240mg、250mg、260mg、280mg、300mg、330mg、350mg、360mg、390mg、400mg、440mg、450mg、480mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g或1.5g，或其之间的任何范围或值。应当理解，在此类实施例中，在应用双侧施涂的情况下，这些量将加倍。

因此，在一些实施例中，每个鼻、鼻窦或鼻咽组织施用的具有抗微生物活性的药剂的总量可以为约0.01mg至约200mg具有抗微生物活性的药剂。作为实例但不限于，递送的具有抗微生物活性的药剂的量可以为总共约0.01mg至约200mg、约0.01mg至约100mg、约0.01mg至约10mg、约0.01mg至约5mg、约0.01mg至约1mg、约0.01mg至约0.1mg、约0.02mg至约200mg、约0.02mg至约100mg、约0.02mg至约10mg、约0.02mg至约5mg、约0.02mg至约1mg、0.02mg至约0.2mg、约0.03mg至约200mg、约0.03mg至约100mg、约0.03mg至约10mg、约0.03mg至约5mg、约0.03mg至约1mg、约0.03mg至约0.3mg、约1mg至约200mg、约1mg至约100mg、约1mg至约10mg、约1mg至约5mg、约2mg至约200mg、约2mg至约100mg、约2mg至约10mg、约2mg至约5mg、约8mg至约200mg、约8mg至约100mg、约8mg至约10mg、约10mg至约200mg、约10mg至约100mg、约50mg至约200mg、约50mg至约100mg、约100mg至约200mg、约0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg，或其之间的任何范围或值。应当理解，在此类实施例中，使用双侧施涂，这些量将加倍。

在其它实施例中，在组合物施用于耳组织的情况下，组合物的施用量可以为每耳约0.1g至约3g。作为实例但不限于，组合物的施用量可以为约0.1g至约2.1g、约0.17g至约2.1g、约0.1g至约1g、约1g至约2.5g、约1g至约2g、约0.1g、0.17g、0.2g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g、1g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g、1.5g、1.6g、1.7g、1.8g、1.9g、2g、2.1g、2.2g、2.3g、2.4g、2.5g、2.6g、2.7g、2.8g、2.9g或3g，或其之间的任何范围或值，优选地，约0.7g。应该理解，对于患病的耳组织的总双侧施涂，除非另有说明，否则这些所述量加倍。在一些实施例中，递送到耳组织的类固醇的总量介于约0.01mg和约500mg之间。作为实例但不限于，递送到耳组织的类固醇的总量可以为约0.01mg至约500mg、约0.01mg至约250mg、约0.01mg至约100mg、约0.1mg至约50mg、约0.01mg至约10mg、约0.01mg至约5mg、约0.01mg至约1mg、约0.1mg至约500mg、约0.1mg至约250mg、约0.1mg至约100mg、约0.1mg至约50mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约5mg、约0.1mg至约1mg、约0.5mg至约500mg、约0.5mg至约250mg、约0.5mg至约100mg、约0.5mg至约50mg、约0.5mg至约10mg、约0.5mg至约5mg、约0.5mg至1mg、约1mg至约500mg、约1mg至250mg、约1mg至100mg、约1mg至约50mg、约1mg至约10mg、约1mg至约5mg、约5mg至约500mg、约5mg至约250mg、约5mg至约100mg、约5mg至约50mg、约5mg至约10mg、约10mg至约500mg、约10mg至约250mg、约10mg至约100mg、约10mg至约50mg、约50mg至约500mg、约50mg至约250mg、约50mg至约100mg、约100mg至约500mg、约100mg至约250mg、约250mg至约500mg、约0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg，或其之间的任何值或范围。应当理解，这些量是每只耳朵的，并且对于双侧施用，将增加一倍。

在一些实施例中，递送到耳组织的具有抗微生物活性的药剂的总量介于约0.01mg和约100mg之间。作为实例但不限于，递送到耳组织的具有抗微生物活性的药剂的总量可以为约0.01mg至约100mg、0.01mg至约50mg、约0.01mg至约10mg、约0.01mg至约5mg、约0.01mg至约1mg、约0.1mg至约100mg、约0.1mg至约50mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约5mg、约0.1mg至约1mg、约0.5mg至约100mg、约0.5mg至约50mg、约0.5mg至约10mg、约0.5mg至约5mg、约0.5mg至1mg、约1mg至约100mg、约1mg至约50mg、约1mg至约10mg、约1mg至约5mg、约5mg至约100mg、约5mg至约50mg、约5mg至约10mg、约10mg至约100mg、约10mg至约50mg、约50mg至约100mg、约0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg，或其之间的任何值或范围。应当理解，这些量是每只耳朵的，并且对于双侧施用，将增加一倍。

同样应当理解，这些量可以根据待治疗的粘膜组织进行调整。作为实例但不限于，在组织待处理的情况下，施用的组合物的总量可以为约0.01g至约10g。作为实例但不限于，施用于组织的量可以为约0.01g至约0.1g、约0.02g至约0.1g、约0.03g至约0.1g、约0.04g至约0.1g、约0.05g至约0.1g、约0.1g至约1g、约0.1g至约2g、约1g至约5g、约1g至约10g、约2g至约5g、约2g至约10g、约5g至约10g、约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.015、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10g，或其之间的任何范围或值。

在治疗方法的前述任何实施例中，疾病或病状可以是革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、真菌、酵母菌或包含细菌、真菌和/或酵母菌的组合的多种微生物的结果。在其它实施例中，疾病或病状可以是炎症的结果，而没有确定的微生物感染。

在治疗方法的前述任何实施例中，在所述疾病或病状是鼻、鼻窦或鼻咽组织的疾病或病状的情况下，本公开的组合物可用于治疗鼻、鼻窦和鼻咽组织的各种病状。在前述任何实施例中，所述疾病或病状可以是鼻、鼻窦或鼻咽组织的炎症。作为实例但不限于，鼻、鼻窦和鼻咽组织的这种病状可以包含疾病、感染、症状及其组合。作为实例但不限于，此类疾病或感染可以包含鼻窦炎、水肿、慢性鼻窦炎、急性鼻窦炎、毛霉菌病、多种微生物鼻窦炎、鼻息肉、细菌性鼻窦炎、过敏性真菌性鼻窦炎、慢性细菌性鼻窦炎、慢性过敏性真菌性鼻窦炎、鼻-鼻窦炎等。作为另外的实例但不限于，此类疾病或感染可以包含鼻窦水肿、急性鼻窦炎、急性鼻窦炎感染、急性鼻窦炎细菌感染、急性鼻窦炎病毒感染、急性鼻-鼻窦炎、过敏性真菌鼻窦炎、嗅觉丧失、细菌性鼻窦炎、气压伤、慢性息肉病、慢性细菌性鼻窦炎、慢性过敏性真菌性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、慢性复发性鼻窦炎、慢性复发性鼻窦炎感染、慢性复发性鼻窦炎细菌感染、慢性复发性鼻窦炎病毒感染、慢性鼻-鼻窦炎、慢性鼻-鼻窦炎伴息肉、慢性鼻-鼻窦炎无息肉、慢性复发性鼻-鼻窦炎、中枢骨筋特应性疾病、囊性纤维化、弥漫性鼻窦炎、弥漫性2型鼻窦炎、嗜酸性粒细胞性鼻-鼻窦炎、真菌性鼻窦炎、肉芽肿性多血管炎、上颌窦感染、毛霉菌病、鼻息肉、非嗜酸性粒细胞性鼻-鼻窦炎、非嗜酸性粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎、鼻旁窦潴留囊肿、多种微生物鼻窦炎、复发性鼻-鼻窦炎、复发性急性鼻-鼻窦炎、鼻-鼻窦炎、鼻窦炎、鼻窦息肉和蝶窦感染。作为另外的实例但不限于，本公开的方法可用于治疗以下鼻窦症状：需要擤鼻涕、鼻塞、打喷嚏、流鼻涕、咳嗽、鼻后分泌物、浓鼻涕、耳胀满、头晕、耳痛、面部疼痛或压迫感、嗅觉或味觉下降、入睡困难、晚上醒来，睡眠不足，醒来疲倦，疲劳，生产力下降，注意力不集中、沮丧、烦躁不安或烦躁、悲伤、尴尬及其组合。在一些实施例中，所述病状进一步包含需要擤鼻涕、鼻塞、打喷嚏、流鼻涕、咳嗽、鼻后分泌物、浓鼻涕、耳胀满、头晕、耳痛、面部疼痛或压迫感、嗅觉或味觉下降、入睡困难、晚上醒来，睡眠不足，醒来疲倦，疲劳，生产力下降，注意力不集中、沮丧、烦躁不安或烦躁、悲伤、尴尬或其组合。因此，这些鼻窦症状可以与疾病、感染或其他病状一起发生，也可以是需要自己治疗的病状。在一些实施例中，受试者先前曾接受过功能性内窥镜鼻窦手术(FESS)。在一些实施例中，受试者先前曾接受过鼻窦手术。在一些实施例中，受试者在经历了FESS之后产生了慢性炎症响应。在一些实施例中，受试者经历了FESS并发展为慢性过敏性真菌性鼻窦炎。在一些实施例中，本组合物和方法有用的受试者患有FESS之后的慢性过敏性真菌性鼻窦炎。在一些实施例中，在使用或不使用鼻腔类固醇喷雾剂、口服抗生素和/或鼻腔冲洗的情况下，患者在FESS后一段时间的轻度或无症状后症状恶化。在一些实施例中，受试者已进行过导致异常鼻组织的FESS，所述异常鼻组织被描述为肥厚型、炎症型和肉芽型组织。在这些实施例的另外的方面中，受试者的FESS后鼻窦炎用鼻腔类固醇喷雾剂、口服抗生素和/或鼻腔冲洗治疗一年，在执行本方法之前疾病状态几乎没有变化。在一些实施例中，受试者由于细菌感染而患有慢性鼻窦炎症。在一些实施例中，本公开的方法可以在FESS时进行。在一些实施例中，患者先前没有接受过FESS。在一些实施例中，本公开的方法可以在球囊窦扩张期间进行。在一些实施例中，本公开的组合物可以在FESS时施用。在一些实施例中，本公开的组合物可以在球囊窦扩张期间施用。即使在慢性炎症是细菌感染的结果的情况下，包括克霉唑的乳膏组合物可能是有用的，因为该活性剂已被证明除了对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物的抗真菌活性外还具有抗菌活性。具体而言，克霉唑已被证明可减少铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，并对链球菌(Steptococci)、葡萄球菌(Staphylococci)、阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)和棒状杆菌(Corynebacteria)具有抗菌活性。然而，如下文进一步详细讨论的，其它抗生素活性剂可以取代本公开的乳膏组合物。在一些实施例中，患者没有可检测到的微生物感染。在其它实施例中，患者具有可检测的微生物感染，如细菌或真菌感染。因此，在不存在或存在可检测的微生物感染的情况下，本公开的组合物和方法可能是有用的。在一些实施例中，病状可以包含细菌感染。在一些实施例中，病状至少部分地是细菌感染的结果，并且已经在鼻窦或鼻咽组织的表面上形成生物膜。在一些实施例中，病状可以包含真菌感染。在一些实施例中，病状可以包含酵母菌感染。在一些实施例中，病状可以包含多种微生物感染。在治疗方法的前述任何实施例中，在所述疾病或病状是鼻、鼻窦或鼻咽组织的疾病或病状的情况下，所述组合物可以施用于上颌窦、额窦、筛窦、蝶窦、上颌粘膜、额粘膜、筛粘膜、蝶骨粘膜、鼻甲、鼻通道、鼻泪管、鼻腔和鼻组织。

在治疗方法的前述任何实施例中，在所述疾病或病状是耳组织的疾病或病状的情况下，本公开的组合物可用于治疗耳组织的各种病状。作为实例但不限于，耳组织的这种病状可以包含疾病、感染、症状及其组合。作为实例但不限于，此类疾病或感染可以包含外耳炎，如作为实例但不限于，急性弥漫性细菌性外耳炎(游泳性耳病)、急性局部外耳炎(疖病)、外耳脓疱病、丹毒、软骨炎、慢性外耳炎、耳真菌病、恶性外耳炎、疱疹、管状耳漏、胆汁组和穿孔中耳炎。作为另外的实例但不限于，此类疾病或感染可以包含急性中耳炎、急性局限性外耳炎(疖病)、急性乳突炎、听神经瘤、听觉处理障碍、自身免疫性内耳疾病、良性阵发性位置性眩晕、气压伤、胆脂瘤、慢性外耳炎、慢性中耳炎、慢性中耳炎伴积液、头晕、丹毒、带状疱疹中耳炎、听力损失、感染性鼓膜炎、内耳感染、内耳相关性眩晕、迷路炎、恶性外耳炎、梅尼埃病(Meniere's disease)、中耳感染、中耳炎、积液性中耳炎、穿孔中耳炎、外耳炎、耳真菌病、外耳感染、鼓膜穿孔、软骨周围炎、复发性前庭病、浆液性中耳炎、上半规管裂开综合征、耳鸣、管状耳漏、眩晕、前庭病、前庭神经炎和病毒性迷路炎。应当理解，其它耳部病状可以用本发明的组合物治疗。在前述任何实施例中，所述耳组织可以是耳廓、耳蜗、耳道、咽鼓管、外耳道、内耳、中耳、外耳、圆窗、半规管、鼓膜、鼓室、金属组织或毛细胞。

在治疗方法的前述任何实施例中，组合物可以以有效量施用。在治疗方法的前述任何实施例中，可以使用本公开的装置将本公开的组合物施涂于组织。作为实例但不限于，含有本公开组合物的注射器可以通过连接器附接到本公开的装置上，并且该装置的尖端可以插入鼻子或耳朵中以将组合物施涂到目标组织上。应当理解，施用乳膏组合物的步骤可以使用允许将组合物施涂到目标组织的其它合适的装置来进行。在一些实施例中，该装置可由内窥镜引导。

在一些实施例中，治疗鼻、鼻窦或鼻咽组织或耳组织的疾病或病状的方法，可以包含使用本公开的装置向组织施用组合物，其中所述组合物适合于治疗所述疾病或病状。在此类实施例中，所述组合物不必限于本公开的组合物。在此类实施例中，所述组合物可以以有效量施用。应当理解，只要此类组合物适合于治疗这些组织的疾病和病状，它们就可以使用本公开的装置施用。

药物组合物及其施涂的方法，现在将参照以下非限制性实例进行描述。

实例

以下实施例是出于示例性和说明性目的而提供的，并且不旨在以其它方式限制本公开的范围。

实例1：乳膏调配物的制造和物理稳定性测试

下面表4中提供的乳膏调配物，均按照图1A中概述的方法制备。

表4：乳膏调配物(量以重量百分比提供)

简言之，对于250g批次大小，为了产生水(水)相，将大约125-150g水置于带有4叶螺旋桨的400mL烧杯中，高度约为液体的1/2。在2019-10-8的情况下，加入甘油并以200-300rpm进行混合以溶解甘油。降低混合螺旋桨，并将速度增加到大约800rpm，持续1分钟。然后关闭混合器，通过在溶液层上撒一层，然后脉冲2-5次以润湿和分散卡波普来添加卡波普，重复该过程直到加入所有卡波普。然后将混合物以800-1000rpm混合30分钟，每5-10分钟旋转烧杯。如果需要调节pH，则在以1000rpm混合的同时加入稀氢氧化钠溶液(约1％)(pH4，～0克；pH 5，～20-25克；pH 6，～35-40克，pH 7，～45-55克)。然后将混合物Q.S.与水混合约30分钟。在200-300rpm下，然后加入聚山梨酯80，并将混合物混合约45分钟，每5-10分钟升高和降低烧杯，避免起泡。

为了制备油相，除克霉唑、倍他米松二丙酸酯和苯甲醇外，将所有未用于制备水相的剩余成分均按从液体到最固体的顺序加入到带有搅拌棒的250mL烧杯中。将混合物在热板上加热至65+/-5℃，混合约15分钟，直到大部分固体熔化(设置：80℃；100-350rpm)。在75℃的设置下将搅拌速度减慢至50-100rpm，持续约10分钟，直到混合物均匀。

将圆盘叶轮叶片加入到水相容器中并以最低速度进行混合，持续约5分钟。然后将水相加热至62+/-3℃，混合的最高速率不会引起起泡(约1200⁺rpm)，在加热过程中等待约30分钟。在水相制备和油相制备中分别加入具有抗菌活性的药剂–克霉唑–和类固醇–倍他米松二丙酸酯，分别向水相(关闭混合)和油相中加入约一半的克霉唑和倍他米松二丙酸酯。然后将每个相再混合10-15分钟。

将400mL烧杯中的刀片调节到高于液体高度的1/2，并将混合速度提高到约1800rpm以施加高剪切力。在油相仍热时将油相添加到水相中。继续搅拌约45分钟，每5-10分钟升高和降低混合叶片。在大约1800rpm的高剪切力下加入苯甲醇。将混合物以大约1200rpm混合约30分钟，每5-10分钟升高和降低混合叶片。加入水以考虑蒸发，并将混合物混合约10分钟。

将所得的乳膏包装到注射器中，然后加盖。

将所得乳膏包装后，在110℃下高压灭菌10分钟或在130℃下高压灭菌3分钟。

通过目视检查评估高压灭菌后的乳膏的物理稳定性。高压灭菌后的乳膏的照片如图5A-5E所示。如图所示，组合物2019-10-8在两种高压灭菌条件下都没有保持物理稳定性并分成两相。组合物2019-10-3确实保持了物理稳定性，并且在任一高压灭菌条件下都没有分成两相。如实例3所述，通过小球尺寸测量结果确认不存在两个不同的相。组合物2019-10-4也保持了物理稳定性，并且在任一高压灭菌条件下都没有分成两相。如实例3所述，通过小球尺寸测量结果同样确认不存在两个不同的相。2020-01-C部分地分离(图5A-5E中未示出)。

实例2：评估含有甘油的组合物中的张力

组合物2019-11-1、2019-11-2、2019-11-3和2019-11-4如上所述制备。这些组合物的调配物示于下表5中。

表5：乳膏调配物(量以重量百分比提供)

使用Precision Systems Microosmette模型5004或等效物测量每种组合物的渗透压。根据制造商的说明对微渗透仪进行校准。通过称取约1g乳膏放入3、15mL锥形管中，然后将3g、5g或10g Milli-Q水分别放入每个管中来制备乳膏组合物样品。将样品以2000rpm涡旋至少30秒，并以1800G离心45分钟。根据制造商的说明测量样品渗透压。为了计算渗透压，将平均渗透压测量结果(y轴)相对于乳膏的重量分数(每样品总重量每个样品中的乳膏量)(x轴)绘图，并且将所获得的斜率(如果是线性的)确定为未稀释乳膏的渗透压。如图6所示，组合物的渗透压随甘油含量线性变化。因此，甘油含量可用于调节调配物的张力。

实例3：组合物的小球尺寸和粒径测定

在乳膏调配物中，如在乳膏是水包油乳液的情况下，活性成分–克霉唑和倍他米松二丙酸酯–可能不完全溶解，并且这些成分的某些颗粒被“悬浮”在乳膏基质内。此外，分散在水相中的油滴被称为“小球”。

悬浮颗粒和小球的尺寸和分布可以使用静态显微图像分析仪(Malvernmorphologi G3S)进行测量。确定尺寸分布，并且“Dn10、Dn50和Dn90”表示分布内10％、50％和90％的颗粒比在数量基础上小的尺寸。因此，Dn50＝2μm意味着50％的颗粒在数量基础上小于2μm。

类似地，“Dv10、Dv50和Dv90”表示分布内10％、50％和90％的颗粒比在体积基础上小的尺寸。因此，Dv50＝2μm意味着50％的颗粒在体积基础上小于2μm。

还报告了数量均值和体积均值尺寸。确定颗粒形状，并报告纵横比和圆度。

乳膏是热力学不稳定的，这是由于界面张力、分散相的表面积大和两相的密度差的组合导致的表面能的大幅度增加。内相液滴可以聚结，表面自由能显著减少。因此，乳膏倾向于分离–密度较低的相上升，密度较高的相下降。当暴露在热中时，均匀分布的液滴开始聚集并最终聚结成大球，并且乳膏变得不稳定，通常发生相分离。因此，小球尺寸的测量结果是稳定性指示。在乳膏暴露于热和其它应力条件(如高压灭菌)后保持小球尺寸表明乳膏是稳定的。

表6提供了通过实例1中描述的方法制备的用于评估颗粒小球尺寸分布和粒径分布的组合物(2020-01C指“对照”调配物)。

表6：乳膏调配物(量以重量百分比提供)

下表7提供了表6中的调配物在高压灭菌之前(“原样”)和之后的小球尺寸分布(如以微米，μm为单位报告)。令人惊奇的是，本发明的组合物没有分离并且保持了小球尺寸。

表7：小球尺寸分布(以微米，μm为单位报告)

悬浮颗粒的生长或“奥斯特瓦尔德成熟(Ostwald ripening)”也是一个不稳定过程，由储存期间的温度波动引起。如果药物的溶解度与温度有关，则温度波动可能会改变粒径分布。例如，如果温度升高，未溶解的药物晶体可能会溶解并形成过饱和溶液，这有利于冷却时的晶体生长。当溶解的药物从溶液中结晶出来时，它将优先发生在悬浮液中的晶体表面。

表8提供了表6中的调配物在高压灭菌之前(“原样”)和之后的粒径分布(如以微米，μm为单位报告)。令人惊奇的是，本发明的组合物保持其粒径并且没有观察到粒径增长。

表8：粒径分布(以微米，μm为单位报告)

为了进行比较的目的，表9和表10中提供了两种未经高压灭菌的商业产品的小球尺寸分布和粒径分布(各自以微米，μm为单位)。

表9：小球尺寸分布(以微米，μm为单位报告)

表10：粒径分布(以微米，μm为单位报告)

实例4：灭菌过程中的化学稳定性

将如前一实例中描述的代表性批次包装成4种不同的配置并通过高压灭菌或伽马辐照灭菌(15kGy剂量)。样品说明和高压灭菌条件如下表所述。乳膏被包装成BectonDickenson注射器(橡胶柱塞)、NormJect注射器(聚乙烯柱塞)或闪烁小瓶(玻璃)以进行研究。将一系列样品包装在闪烁小瓶和5个橡胶塞中，以使乳膏与橡胶紧密接触。选择这些不同的包装配置来研究橡胶柱塞和注射器材料对乳膏化学稳定性的影响。

将使用HPLC在灭菌过程之前和之后分析样品中克霉唑和倍他米松的化学降解物。通过将约25mg泼尼松加入装有约2/3乙醇的25mL容量瓶中，然后进行超声处理，并用乙醇充分填充烧瓶以产生1000μg/mL储备溶液，从而制备泼尼松内标(IS)储备液。通过将4mL储备溶液转移到100mL容量瓶中并用乙醇稀释至体积以产生内标溶液来稀释储备溶液。将类似地制备倍他米松二丙酸酯储备溶液，在25mL容量瓶中使用约33.4mg倍他米松二丙酸酯。

通过将1mL内标溶液和4mL倍他米松二丙酸酯储备溶液组合在50mL容量瓶中来制备工作标准溶液，向其中加入约167mg克霉唑和约150mg苯甲醇，烧瓶已用乙醇填充约2/3。然后将烧瓶用乙醇填充至体积并充分混合。

通过将约33.4mg克霉唑加入用甲醇填充约2/3的10mL容量瓶中混合，然后加入足够体积的甲醇以填充烧瓶，然后充分混合来制备检查标准品。

通过称取约21g克霉唑相关化合物A(RCA)放入用甲醇填充约2/3的25mL容量瓶中然后混合并将烧瓶填充至体积来制备RCA储备溶液。通过分别向25mL、25mL、25mL、50mL和25mL容量瓶中加入8mL、5mL、4mL、5mL和1mL RCA储备溶液并加入甲醇至体积来制备曲线溶液。在加入甲醇之前，将1mL的IS储备溶液加入到5mL储备液中，放入50mL烧瓶中。稀释方案如下表11所示：

表11：RCA溶液制备

RCA和其它标准品的标准曲线将使用HPLC程序创建，并用于将峰面积与浓度相关联。

通过称取2g(+/-0.2g)乳膏放入50mL离心管中来制备乳膏组合物以用于HPLC。每个管中将加入3mL乙醇以及3mL内标溶液。然后将管涡旋约30秒以分散内容物。然后将样品置于70℃的烤箱中15分钟以溶解乳膏。然后将样品立即涡旋至少30秒。然后将管以400rpm放置在室温振荡器上，持续20分钟。振荡后，将管在3000G和4℃下离心30分钟。然后将收集上清液并将其转移到3mL注射器中，并在必要时过滤以进行HPLC分析。对于没有活性成分的对应批次的乳膏，也将这样做，以排除非活性成分中的降解物峰。

HPLC将以45分钟的运行时间进行，使用0.5mL/分钟的流速并且流动相为：A.磷酸铵缓冲液，pH 7.0+/-0.1；B.甲醇；和C.乙腈，使用如表12所示的以下梯度：

表12：HPLC梯度

时间(分钟)	％A	B％	C％
				0.0	63	25	12
1.8	43	45	12
				10.8	28	60	12
22	28	60	12
				23.3	30	5	65
38.5	30	5	65
				38.6	63	25	12
45.0	63	25	12

注射体积将为3μL，样品温度将为环境温度，检测器波长将为254nm(仅在270nm处收集数据以获取信息)，柱温将为35℃，色谱柱将为Thermo Hypersil ODS色谱柱(150x3mm，3μm)，保护柱为Thermo ODS保护柱(30x 3mm，3μm)或同等物。

百分比面积的计算方法是从色谱图中减去分析物峰的面积，从色谱图中减去分析物的总面积，并从色谱图中减去相关的降解物峰。

实例5：pH、粘度和渗透压测试

使用标准方法测量几种商业调配物的pH，其结果在下表13中提供。

表13：商业调配物的pH

本公开的乳膏组合物的pH是在以1000G(约2克乳膏)离心2分钟后的原样乳膏样品上进行的，或者是在15mL锥形管中由约1克乳膏/5克水制备的1:5稀释的乳膏上进行的，然后将锥形管以2000rpm涡旋至少30秒，直到没有观察到乳膏和水的分离。

使用布鲁克菲尔德RVDVII+在0.3–1rpm(剪切速率)下使用主轴28和样品室和水套13R使用小型样品适配器来测量如前述实例中制备的3批乳膏的粘度。通过将转速和扭矩设置在10％和100％之间来测量粘度。然后以不同的转速读取粘度。粘度在表14中以cP(厘泊)为单位报告。

表14：粘度测量结果(以cP为单位)

图7A和7B分别示出了剪切速率和高压灭菌温度对被测试的调配物粘度的影响。图7B中的数据是在0.3rpm下获得的。

使用标准方法测量几种商业调配物的粘度，其结果在下表15中提供。

表15：商业产品的粘度测量结果(以cP为单位)

使用标准方法测量几种商业调配物的渗透压，其结果在下表16中提供。

表16：商业产品的渗透压(以mOsmol/kg为单位)

基于以下调配物制备如实例中所述的附加组合物：

表17：附加乳膏调配物

对于批次2020-07-06，如本公开中所述，在制造结束时调节pH。如前所述，使用布鲁克菲尔德RVDVII+测量每种调配物的粘度。还使用锥板法，使用带有主轴CP52的布鲁克菲尔德流变仪DV3T CP流变仪，在25.0+/-0.1℃下以10-100％的扭矩测量批次2020-07-05的粘度。简而言之，将0.5mL调配物加入样品杯中，并将程序以0.3RPM、0.6RPM、1.5RPM、3RPM、6RPM、12RPM、30RPM或60RPM运行。将调配物样品也在110℃下高压灭菌10分钟，并使用布鲁克菲尔德RVDVII+测量无菌调配物的粘度，如前所述。

粘度测量的结果在下表18和19中提供。

表18：乳膏调配物的粘度(以cP为单位)

*AC＝高压灭菌；Δ＝范围内的扭矩；δ＝超出范围的扭矩

表19：通过两种方法的乳膏调配物的粘度(以cP为单位)

下表示出了被测试的组合物的性质总结：

表20：组合物性质的总结

实例6：豚鼠的耳毒性研究

对豚鼠进行耳镜引导的鼓室内(IT)注射，随后分析测试品(2020-01-01，如前述实例中制备的，pH 5，包含EDTA)从中耳的清除率。

在基线处使用听觉脑干响应(ABR)阈值(4、10、20kHz)评估听力。向16只动物(8只雄性和8只雌性)施用50μL双侧注射测试品，并向8只动物(4只雄性和4只雌性)施用50μL双侧注射生理盐水。接受测试品的16只动物被随机分组到8个注射后生存时间点(第1、3、5、7、10、14、21和28天)，此时使用ABR阈值(4、10、20kHz)再次评估左耳听力。允许对照动物存活1或28天的时间点，并同样使用ABR阈值进行评估。在每个时间点之后，处死相关动物并进行双侧大疱造口术，以检查每个中耳并记录是否存在任何乳膏和任何水肿或红斑。

借助放置在鼓膜(TM)附近耳道中的1.9mm内窥镜进行IT注射，从而允许在注射之前、期间和之后对TM进行可视化和图像捕获。使用Becton Dickinson Exespine 0.5mm x90mm脊髓针进行注射，所述脊髓针成斜面以允许穿透TM，但缩短了柄以降低损坏底层结构的可能性。非斜面与斜面尖端如图8所示，而注射设置如图9A-9B所示(6＝立体定位放置的显微注射器；7＝显微注射器；并且8＝显微注射控制系统)。

使用世界精密仪器公司(World Precision Instruments)微量注射系统，注射在10秒内递送50μL精确体积的测试品乳膏或生理盐水。

双侧耳镜检查在注射前后立即进行，并持续至多7天，并在尸检时再次进行。

下表提供了ABR测试结果，包含以ABR偏移作为阈值。图10示出了平均阈值从基线的偏移作为生存时间的函数，并表明阈值恢复到接近正常水平，类似于经生理盐水处理的耳朵。

表21：ABR测试结果

在第1、7、21和28天的时间点对8个耳蜗(经TA和生理盐水处理的耳蜗)进行细胞耳蜗造影。对耳蜗最极端基底部分的损伤进行定性评估，并对内部(IHC)和外部毛细胞(OHC)的数量进行定量评估。表4提供了每个受试者的原始IHC和OHC计数。经生理盐水处理的动物在所有三个频率区域的IHC计数为61-65，并且经TA处理的动物的计数为61-62。在经生理盐水处理的对照组中，跨三个频率区域的总OHC计数范围为211-224，并且在经TA处理的样品中，计数范围为220-227。在定量毛细胞计数评估中没有发现毛细胞频率特异性损失的证据。除了在特定声音频率位置进行定量评估外，还使用较低放大倍率的图像对耳蜗最极端的基底端进行了定性评估。除了用TA处理的#18F之外，没有任何样品在这个极端碱基区域出现毛细胞损失的定性证据。然而，该样品最极端的基部也存在重大解剖损伤，所述损伤切断了所有外毛细胞，只留下内部毛细胞进行评估。在剩余的内毛细胞中，似乎有中度毛细胞损失。然而，鉴于样品量小，并且这部分耳蜗因解剖而受损，这种定性观察可能是人为的。

下表22提供了细胞蜗图的毛细胞计数结果。这些结果表明，测试品并未引起毛细胞损失。

表22：毛细胞计数结果

图11描绘了跨测试品组(灰条)和生理盐水组(黑条)的所有动物针对每个频率范围的平均听觉毛细胞计数(每200μm)。

图12描绘了28天存活动物的中耳静止图像-1个用生理盐水(上排)；以及2个用测试品(中排和下排)。如图所示，经生理盐水处理的动物的两只耳朵看起来正常，没有可见的液体。在第28天，一只耳朵看起来正常(中排，左列)，听小骨上只有少量乳膏。其它3只耳朵有一个凝胶状的肿块，填满了中耳的大部分空间(～20-30％的空气空间)。这与21天动物的发现相似，其中凝胶样肿块包含粘连(对TM、小骨、耳蜗和周围壁)，这使得难以从周围组织解剖，尽管28天与21天相比，凝胶样肿块中似乎有更多的空气空间。凝胶状质量的一致性在两个时间点之间相似。治疗后观察到轻微的红斑和运河炎症，其通常在治疗后约21天消退，不同之处在于动物#032-07的右耳肿胀并且不允许TM可视化。

实例7：含有和不含克霉唑/倍他米松的乳膏的微生物测试

通过USP 51评估前述实例中描述的乳膏组合物2020-01-01和安慰剂组合物2020-01-04的抗微生物有效性。每种组合物在全强度下针对USP 51测试的5种微生物的结果显示在下表23-28中。

表23：组合物对微生物生长的影响

表24：组合物对微生物生长的影响

表25：组合物对微生物生长的影响

表26：组合物对微生物生长的影响

表27：组合物对微生物生长的影响

实例8：鼻窦炎患者的人体临床研究

将进行使用本公开的乳膏来评估乳膏治疗鼻窦炎的安全性和疗效的人体临床试验。研究药物产品将是倍他米松二丙酸酯乳膏(0.05％，0.5mg/g)，其含有0.9％苯甲醇、聚山梨酯80、甘油、EDTA二钠、卡波普980、聚乙二醇40硬脂酸酯、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、凡士林、司盘20、氢氧化钠和水(与表28相同的调配物，不同之处在于甘油的使用量为1.65％(w/w))。乳膏将使用附接到注射器的4英寸柔性尖端施涂器进行施涂，该注射器已预先填充了借助内窥镜施涂的乳膏。

乳膏将在受控的室温下储存。

将招募一些(计划为50个)FESS后的患者，其年龄在18至80岁之间，并且被诊断患有鼻窦炎和持续至少30天的不受控制的症状。所有患者既往均接受过双侧筛骨切除术和上颌窦造口术。单剂量的5cc乳膏将放置在左右发炎的鼻窦粘膜上(总共10cc)。这相当于每侧1.288mg倍他米松二丙酸酯或总共2.576mg倍他米松二丙酸酯。随访将在申请评估和安全评估后的第5天和第21天进行。患者将在筛查和治疗前使用乳膏测量疾病状态之间经历7天的磨合期。

纳入标准包含：

1.男性或非怀孕、非哺乳期女性，年龄在18至80岁之间。

2.过去20年内(但之前不少于6个月)的双侧筛骨切除术和上颌窦造口术。

3.鼻窦炎恶化的临床诊断，当前症状不受控制的发作，持续至少30天。筛骨和上颌骨都将接受治疗。

4.在0至3的等级内，至少有两个“基本”症状评分≥2。

5.在0至3的等级内，“基本”症状阻塞和充血评分≥2。

6.必须表现为黏膜水肿。

7.不超过轻度息肉负荷，所述轻度息肉负荷不会干扰每个医生评估的乳膏放置。

8.在筛查前至少1个月尝试至少1次局部皮质类喷雾剂或冲洗剂。

9.能够理解并提供签署的知情同意书。

10.有生育能力的女性在筛查时尿妊娠测试必须呈阴性，并同意使用可接受的避孕方法。

11.同意在研究期间避免将鼻窦浸入水中。

12.同意在退出就诊期间避免长期使用眼部类固醇或非甾体抗炎药以及治疗哮喘或鼻窦炎的生物制剂。仅当患者从筛查到退出就诊期间继续以一致的剂量服用抗过敏药物时，才允许使用抗过敏药物。

13.服用镇痛药或其它不含类固醇的维持药物(例如针对关节炎)的患者将被允许参加研究，前提是剂量在入组前至少稳定了8周，并且在研究过程中必须保持稳定。

14.正常活动，根据病史和体格检查判断(研究者认为)总体健康状况良好。

15.能够遵守就诊时间表和方案要求并可以完成整个研究的患者和/或护理人员。

排除标准包含：

1.在研究期间怀孕、哺乳或希望怀孕的女性。

2.当前鼻窦炎发作的体征和症状少于30天。

3.哮喘不受控制。

4.糖尿病史、免疫缺陷史、对皮质类固醇过敏或不耐受史、口服类固醇依赖性病状、急性细菌性鼻窦炎临床证据或侵袭性真菌性鼻窦炎临床证据。

5.青光眼或眼高压病史或诊断，存在+3级或更高级的白内障，或存在后肩胛下白内障。

6.临床诊断为鼻窦炎加重以外的鼻窦疾病(如窦鼻区先天性异常、阻塞性骨外生骨疣或肿瘤、上呼吸道感染，包含水痘和单纯疱疹感染、蜂窝织炎)。

7.已知或疑似对倍他米松二丙酸酯或局部麻醉过敏。

8.局部鼻窦异常，如脓肿、鼻中隔穿孔或鼻息肉严重鼻塞，阻止了受影响鼻窦的进入或可视化。

9.不愿在治疗后5天内停止使用鼻腔药物、冲洗剂或喷雾剂。

10.进入研究后3个月内受影响的鼻窦进行过鼻窦手术。

11.患者在鼻子或鼻窦中使用任何类型的装置(例如，PROPEL)。

12.在研究期间使用乳膏后在鼻子或鼻窦中进行外科手术，除非研究者在患者退出研究后规定。

13.先前参加过本研究。

14.全身性或局部免疫抑制药物或免疫调节剂(例如，硫唑嘌呤、英夫利昔单抗、钙调磷酸酶抑制剂)。

15.研究者认为会干扰提供知情同意书或遵守研究指示的能力，或可能混淆研究结果的解释或使患者面临不当风险的任何重大心理或心理/精神状况。这应包含：近期(过去12个月内)酗酒或药物滥用史，或极有可能滥用酒精或药物。

16.非研究药物，如对乙酰氨基酚或布洛芬，可用于止痛。所有这些使用都应报告给研究人员。

安全性评估将包含记录将在研究期间收集的AE(通过每个患者的退出就诊)。该报告组将包含所有接受研究药物的参与者。AE将通过征求该研究的患者和/或护理人员的意见或该研究的研究者的观察结果获得。这还将包含报告严重不良事件(SAE)。

在筛查和每次诊所就诊时，将进行ENT(头颈部)检查。

将六名患者纳入PK研究。血浆药物浓度将在预处理时测量，然后在给药后24小时测量，或有时待定。

患者将需要在上午8点至9点之间开始研究，以测试早晨血清皮质醇和/或ACTH水平。将测量皮质醇水平：在治疗就诊时给药前，然后在第5天和退出就诊时(给药后第21天)。

眼内压(IOP)将在筛查和退出就诊时测量。IOP必须正常，12-22mm Hg，才能参加研究。

将每天测量PK患者的乳膏保留，直到乳膏保留不再可见并且对于所有患者在第5天和第21天。将通过内窥镜检查评估鼻窦中是否存在乳膏。

4-基本症状评分每日日记将由患者在7天的磨合期内每天完成，直至退出就诊。“基本”症状是阻塞和充血、面部疼痛和压迫、鼻涕和嗅觉丧失。患者每天将这些症状报告为0-无、1-轻度、2-中度和3-重度。治疗前7天总平均值和退出前7天总平均值的变化将是疗效的主要衡量标准。疗效的探索性衡量标准将是患者在治疗前和退出就诊时完成的常见鼻窦症状的视觉模拟量表(VAS)的变化(“基本”症状或Doulaptsi等人窦鼻症状严重程度的视觉模拟量表与窦鼻结果测试22相关：为CRS负荷的简单结果工具铺平道路(Visual analoguescale for sino-nasal symptoms severity correlates with sino-nasal outcometest 22:paving the way for asimple outcome tool of CRS burden.)《临床与转化过敏(Clin Transl Allergy)》,2018；8:32)f。另一个探索性的疗效衡量标准是基于三位独立的盲法医生的视频评估的改良Lund-Mackay内窥镜评分的变化(治疗前对比第21天)(Snidvongs等人改良Lund-Mackay内窥镜评分用于定义慢性鼻-鼻窦炎的炎症负荷(Modified Lund Mackay Postoperative Endoscopy Score for defining inflammatoryburden in chronic rhinosinusitis.)《鼻科学(Rhinology)》,52:53-59,2013)。

通过使用鼻内窥镜，鼻窦中存在的乳膏量将按以下等级进行评级：可见(任何量)和不可见。这将每天测量前六名患者并且在研究就诊第5天和所有患者的退出就诊时。

实例9：确诊或疑似耳真菌病患者的2期临床试验

单剂量克霉唑(1％)/倍他米松(.025％)组合乳膏、克霉唑(1％)乳膏、倍他米松(0.025％)乳膏或假(空气注射)的一项多中心、假对照、双盲、前瞻性、随机的2期临床研究将用于治疗确诊或疑似耳真菌病患者。

患者将被分为四个治疗组：第1组将接受克霉唑/倍他米松乳膏，达到或低于每只治疗的耳朵15mg克霉唑和0.375mg倍他米松的既定最大潜在剂量；第2组将接受克霉唑乳膏，达到或低于每只治疗的耳朵15mg克霉唑的既定最大潜在剂量；第3组将接受倍他米松乳膏，达到或低于每只治疗的耳朵0.375mg倍他米松的既定最大潜在剂量；第4组将接受假(空气)治疗。每种乳膏将按照所呈现的公开内容中所述进行调配。

如有必要，第1-3组将清洁其外耳道(EAC)，并接受一次乳膏施涂以填充EAC。如有必要，第4组将清洁其EAC，并在EAC中接受空气施涂。研究参与者将在治疗后第10+/-1天返回进行评估。主要疗效将根据施用后第10+/-1天的体征和症状消退进行评估，由盲法评估员判断为红斑、水肿、耳漏和压痛完全消退，以将克霉唑/倍他米松乳膏与假(空气)治疗进行比较。待评估的次要目标包含：

1.治疗后第10+/-2天的体征和症状消退，由盲法评估员判断为红斑、水肿、耳漏和压痛完全消退，以将克霉唑/倍他米松乳膏与克霉唑乳膏进行比较。

2.治疗后第10+/-2天的体征和症状消退，由盲法评估员判断为红斑、水肿、耳漏和压痛完全消退，以将克霉唑/倍他米松乳膏与倍他米松乳膏进行比较。

3.患者通过每日日记报告的瘙痒消退时间，以将克霉唑/倍他米松乳膏与假(空气)治疗进行比较。

4.患者通过每日日记报告的瘙痒消退时间，以将克霉唑/倍他米松乳膏与克霉唑乳膏进行比较。

5.患者通过每日日记报告的瘙痒消退时间，以将克霉唑/倍他米松乳膏与倍他米松乳膏进行比较。

6.患者通过每日日记报告的疼痛消退时间，以将克霉唑/倍他米松乳膏与假(空气)治疗进行比较。

7.患者通过每日日记报告的疼痛消退时间，以将克霉唑/倍他米松乳膏与克霉唑乳膏进行比较。

8.患者通过每日日记报告的疼痛消退时间，以将克霉唑/倍他米松乳膏与倍他米松乳膏进行比较。

9.临床治愈，其被定义为在治愈试验(TOC)就诊时由盲法评估员判断不需要进一步治疗红斑、水肿、耳漏和压痛，并与患者一起审查症状，以将克霉唑/倍他米松乳膏与假(空气)治疗进行比较。

10.临床治愈，其被定义为在治愈试验(TOC)就诊时由盲法评估员判断不需要进一步治疗红斑、水肿、耳漏和压痛，并与患者一起审查症状，以将克霉唑/倍他米松乳膏与克霉唑乳膏进行比较。

11.临床治愈，其被定义为在治愈试验(TOC)就诊时由盲法评估员判断不需要进一步治疗红斑、水肿、耳漏和压痛，并与患者一起审查症状，以将克霉唑/倍他米松乳膏与倍他米松乳膏进行比较。

12.真菌根除，以将克霉唑/倍他米松乳膏与假(空气)治疗进行比较。

13.真菌根除，以将克霉唑/倍他米松乳膏与克霉唑乳膏进行比较。

14.真菌根除，以将克霉唑/倍他米松乳膏与倍他米松乳膏进行比较。

15.细菌根除，以将克霉唑/倍他米松乳膏与假(空气)治疗进行比较。

16.细菌根除，以将克霉唑/倍他米松乳膏与克霉唑乳膏进行比较。

17.细菌根除，以将克霉唑/倍他米松乳膏与倍他米松乳膏进行比较。

18.基于所报告的不良事件的安全性。

260名患者将被纳入研究，并且年龄将在8岁或以上并且已被诊断为耳真菌病(疑似或确诊)并且将满足所有纳入/排除标准。患者将在第10+/-2天(治愈时间(TOC))返回以评估其治疗的有效性。患者或护理人员将在家中的每日日记中记录治疗耳朵疼痛和瘙痒引起的不适，根据疼痛量表从：无疼痛、轻度疼痛、中度疼痛、重度疼痛、极度疼痛到尽可能严重的疼痛；并根据瘙痒量表从：无瘙痒、轻度瘙痒、中度瘙痒到重度瘙痒。疼痛和瘙痒停止的时间将被定义为疼痛和瘙痒不存在的第一个时间点(早上或晚上)，并且在任何后续日记条目中都不会复发。

该研究的纳入标准将包含：

1.男性或非怀孕、非哺乳期女性，年龄为至少8岁。

2.单侧或双侧耳真菌病的临床诊断(疑似或确诊，也可能是多种微生物，包含真菌/酵母菌)。

3.筛查就诊时，至少1只患耳针对压痛、分泌物、红斑和水肿的综合数字严重程度评分>4。每项措施的评分如下：0＝无[完全没有任何体征或症状]，1＝轻度[轻微/可检测]，2＝中度[明确存在]，3＝重度[标记，强烈]。在双侧耳真菌病患者中，只有一只耳朵必须符合该标准，并且根据组随机分组对两只耳朵进行评估、培养和治疗。

4.筛查时有生育能力的女性同意使用可接受的节育方法。

5.同意在研究期间避免将耳朵浸入水中。

6.服用镇痛药或其它不含甾体的维持药物(例如针对关节炎)的患者将被允许参加研究，前提是剂量在入组前至少稳定了8周，并且在研究过程中必须保持稳定

7.能够理解并提供签署的知情同意书。18岁以下患者的父母或法定监护人还必须在参与研究之前阅读并签署书面知情同意书才能参与。

8.正常活动，根据病史和体格检查判断，研究者认为健康状况良好。

9.能够遵守就诊时间表和方案要求并可以完成整个研究的患者和/或护理人员

排除标准将包含：

1.恶性外耳炎的当前诊断。

2.已知或疑似对克霉唑、倍他米松二丙酸酯或研究药物的任何其它组分过敏(hypersensitivity或allergy)。

3.耳道脓肿。

4.任何类型的糖尿病的诊断。

5.使用耳塞、耳机或耳塞且不愿意在研究期间停止使用的患者。

6.进入研究后1年内患耳进行过耳科手术。

7.无法在研究治疗前停止使用全身性抗菌药物。

8.当前或以前(3天内)在患耳的外耳道中使用外用醋、酒精或其它收敛剂。

9.使用任何全身性糖皮质激素。

10.在研究期间(筛查至TOC就诊)无法停止在治疗的耳朵中使用助听器或耳芯。

11.先前参加过本研究。

12.PI认为会干扰提供知情同意书或遵守研究指示的能力，或可能混淆研究结果的解释或使患者面临不当风险的任何重大医疗或心理/精神状况。

13.目前正参加研究性药物或装置研究或在进入本研究后30天内参与此类研究。

14.主要研究者认为患者不应参与的任何原因

在每次研究就诊期间，将使用上述评分系统记录以下每个标志和系统的评分。体征：耳屏和耳廓压痛、水肿、分泌物和红斑。症状：瘙痒和疼痛，如患者报告的那样。

在第一次研究就诊时，将获得患者的病史，包含既往本体论史(例如耳鸣、乳突切除术、听力损失、复发性外耳炎、既往鼓膜造口术)。将记录与耳真菌病相关的体征和症状的发作日期以及任何伴随的药物。还将进行头颈部检查。患耳也将按照上述体征和症状进行临床评估。还将从EAC壁上收集培养样本。如有必要，将对EAC进行机械清洁。将根据患者所在的组进行治疗。

患者或护理人员将每天两次记录瘙痒和疼痛严重程度以及用于每次疼痛的任何镇痛药。任何不良事件也将记录下来。

将在治疗后第10+/-2天(TOC)对患者进行临床评估。如果存在残留的研究药物，则将其移除。盲法医疗专业人员将根据上述4分量表检查患者并记录体征。将根据患者报告对瘙痒和疼痛进行评估。将从EAC壁上收集培养样本。

实例10：局部吸收和耐受性研究

将含有0.05％(w/w)倍他米松二丙酸酯的本公开组合物在绵羊模型中进行测试，以评估局部吸收和耐受性。

6只美利奴绵羊将在全身麻醉下进行双侧额部环钻(将小金属插管通过钻孔插入两个额窦)。绵羊将被随机分组以在一个鼻窦中接受测试调配物并在对侧鼻窦中接受生理盐水对照，并对治疗的鼻窦进行随机分组。将施用测试调配物以填充整个额窦，直到乳膏出现在鼻腔中。将测量施用的体积。环钻将被移除，并且钻孔上的皮肤将被关闭。

绵羊将在围栏中恢复，并监测其一般健康状况。鼻涕将每天记录两次。

将在例如给药前、给药后1小时、2小时、6小时、24小时、48小时和72小时从绵羊收集血液，用于药效学和药代动力学分析。将收集其中的某些血液样品，以及任选的其它时间点血液样品，以测量ACTH和/或皮质醇水平。

将在给药10天后对绵羊实施安乐死。鼻窦组织将由盲法兽医病理学家进行评估，以进行宏观评估和组织病理学。对于肉眼评估，将根据量表定性地对粘膜完整性和粘膜刺激进行粗略评估，并拍照。将以定性的方式观察和评估任何乳膏的残留物，并拍照。对于组织病理学，将进行扫描电子显微镜检查以评估鼻窦粘膜的睫状和紧密连接形态。石蜡包埋的组织病理学也将通过苏木精和伊红染色进行。将评估上皮层的完整性和化生迹象。将评估粘膜是否有炎症和纤维化。

实例11：膜扩散和渗透性测试

本公开组合物的扩散和保留性能将在尸体皮肤和粘膜上进行测试。该组合物将改变倍他米松二丙酸酯的量。通过HPLC测量药物通过尸体皮肤和切除的鼻粘膜的渗透。将测试具有活性剂的组合物和不含活性剂的组合物。

将利用Franz扩散细胞中手术切除的新鲜人体皮肤测量跨皮肤的渗透性。还评估了所施涂的剂量的效果(对照组的剂量＝0.2g、0.5g和1g，n＝6和n＝3)。在0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时和48小时从受体体液中抽取样品。进行HPLC分析以测量如实例4中所述的药物。使用Wilcoxon秩和检验对非正态分布数据进行统计分析(α＝0.05)。

在Franz扩散细胞中切除的新鲜牛鼻粘膜中测量跨鼻粘膜的渗透。测试至多1g的剂量。在0.5小时、1小时、2小时、4小时和6小时(以及任选地，8小时、12小时、24小时和48小时)从受体体液中抽取样品。进行HPLC分析以测量如实例4中所述的药物。使用Wilcoxon秩和检验对非正态分布数据进行统计分析(α＝0.05)。

发现牛鼻粘膜在所有时间点0小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和6小时(8小时、12小时、24小时和48小时的时间点不适用)的渗透百分比低于定量限(<45ng/mL)，并且人体皮肤在所有时间点0小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时和48小时的渗透百分比低于定量限。这表明乳膏组合物的局部效果。

实例12：调配物生产

制备倍他米松二丙酸酯乳膏的替代调配物，其具有如表28中所示的如下组合物。

表28：倍他米松二丙酸酯乳膏调配物

上述调配物从调配物开发扩大到生产规模(2000g)。

水相的制备

据报道，实验室规模的处理始于将约125-150g水分配到400mL烧杯中。使用带有4叶螺旋桨的顶置混合器，水的混合以200-300rpm开始。加入EDTA和甘油以进行溶解，并将混合器速度提高至～800rpm，持续～1分钟。关闭混合器，通过洒在表面上并在每次小添加之间将混合器脉冲2-5次来缓慢添加卡波普，以润湿材料。加入所有卡波普后，以800-1000rpm恢复混合，持续30分钟，每5-10分钟旋转烧杯。完全混合后，根据需要使用1％ NaOH溶液测试和调节pH，以达到pH 6的目标。将混合物与水进行QS，并混合～30分钟。然后将混合器设置为200-300rpm，并小心地加入聚山梨酯80以避免起泡。混合持续～45分钟，容器每5-10分钟上下移动一次(“奶昔”混合)，以确保整个混合均匀。

为了避免必须添加过量的1％氢氧化钠溶液进行pH调节(这可能有过度稀释产品的风险)，建议使用2％氢氧化钠溶液。混合时间和速度可根据需要使用目视观察进行调整，以确定分散，同时最大限度地减少空气滞留。下表29中提供了建议的扩大参数。

表29：水相(A相)参数比较

油相的制备

用于油相活动的实验室规模过程可以与水相活动一起进行。将司盘20、凡士林、聚乙二醇40硬脂酸酯、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯(GMS)加入配备搅拌棒的250mL烧杯中(从液体到最固体排序)。将烧杯在加热板上加热，直到成分达到65+/-5℃的温度。在加热过程中，将材料与搅拌棒以100-350rpm混合～15分钟，直到大多数固体熔化。使混合速度降低到50-100rpm，并将成分混合～10分钟直至均匀。

为了在较大的2000g规模下实现更稳健和可重复的工艺，建议该批次将针对油相利用热水浴和顶置混合。这应该可以更好地模拟大规模夹套罐，以实现未来的可扩展性。此外，混合建议为螺旋桨式叶轮，而不是简单的搅拌棒。温度、混合速度和混合时间将根据目视观察根据需要进行调整和记录。下表30中提供了建议的扩大参数。

表30：油相(B相)参数比较

API添加

实验室规模过程报告为将水相中的混合叶片更改为更高的剪切盘叶轮叶片，并以可用的最低rpm设置混合～5分钟。将水相加热至62+/-3℃的目标，并将混合速度设置为不会引起起泡的最高rpm(～1200+rpm)。据报道，在小型实验室规模下加热需要～30分钟才能达到目标温度。倍他米松二丙酸酯分配得当，其中总量的一半分配给水相，一半分配给油相。关闭水相混合器，并在两相中加入倍他米松二丙酸酯。恢复混合，并将两相混合10-15分钟，同时仍被加热。

以下计算用于确定生产的平均实验室规模批次的近似尖端速度：

基于实验室规模批次(300g和600g批次大小)期间计算出的平均尖端速度，并基于针对工程化和cGMP规模提出的混合器尺寸，该较大规模下的近似混合速度为～760RPM。然而，使用怎样的混合速度的主要指标将是视觉提示，以减少过度将空气掺入混合物的可能性。

由于API是用于吸入途径的高效化合物并且必须以粉末形式包含在内，因此对于工程化和cGMP批次，密闭将用于分配过程和加热容器周围，同时将活性添加到两相中。下表31中提供了建议的扩大参数。

表31：活性添加(C相)参数比较

相的组合

对于实验室规模的批次，将水相的混合增加至～1800rpm。由于水相正在混合并且仍在加热，因此将热油相分成2-3份添加到水相中。然后将现在组合的乳液从热源上移开并混合～45分钟，每5-10分钟在混合物中上下移动容器以确保均匀的混合物。冷却至<30℃后将苯甲醇(D相)加入混合物中，并在～1800rpm的高剪切下混合，然后在～1200rpm下持续～30分钟，每5-10分钟上下移动容器。然后，据报道基于烧杯皮重、理论质量和油相损失对实验室规模的乳液与水进行QS，然后混合～10分钟。

为了在较大的2000g规模下实现更稳健和可重复的工艺，建议各批次将在轴上的各个点利用由1或2个圆盘叶片组成的混合轴。使用高流量高剪切分散机叶片可能只需要1个叶片即可实现充分混合，但这将在过程中进行评估。这应该可以减轻在客户调配物开发现场进行的所谓“奶昔”混合中上下移动容器的需要，所述需要在更大规模下会带来安全风险。

基于实验室规模批次期间计算出的平均尖端速度，并基于针对较大规模提出的混合器尺寸，该较大规模下的近似混合速度将为～1120rpm。然而，使用怎样的混合速度的主要指标将是视觉提示，以减少过度将空气掺入混合物的可能性。

尚不清楚使用什么调整公式来调整最终水量。QCL建议根据油相API损失量调整最终水量；然而，如果发生过度损失，则存在批次的次效力风险，并且使用此方法时油相与水相的比例将不一致。作为替代方案，可以制备油相的超额并将其小心地分配到水相中，以防止必须根据损失进行计算的调整。目前尚不清楚在这种规模下需要多少超额。

在最终产品的QS之前，在实验室规模过程中没有记录额外的pH测量或调整。建议进行pH检查，并根据需要使用与水相相同的2％氢氧化钠溶液进行调整。混合时间和速度将根据需要使用目视观察进行调整，以确定分散，同时最大限度地减少空气滞留。下表32中提供了建议的扩大参数。

表32：活性添加(C相)参数比较

下面是一个示例性制造过程：

水相

1.获得两(2)个汤锅，一个可以放在另一个里面，以便能够创建一个加热的水浴。

2.依次加入～1/2的USP纯化水、甘油和EDTA二钠。

3.使用顶置混合器将NLT混合5分钟，直到EDTA溶解。

4.停止混合器并缓慢加入卡波姆，同时在添加过程中定期对混合器进行“脉冲”。将NLT混合5分钟，直至完全分散。

5.测量pH并根据需要使用2％氢氧化钠溶液将其调节至6.0的目标，在测量之间混合至少5分钟。

6.缓慢加入聚山梨酯80，进行混合以分散，同时防止起泡。

7.开始加热水浴，使产品温度达到62+/-3℃。

油相

2.依次加入司盘20、凡士林、鲸蜡醇、聚乙二醇40硬脂酸酯和GMS。

3.开始加热水浴以融化混合物，并使产品温度达到65+/-3℃。

4.使用顶置混合器开始混合，直到完全熔化并组合。

API添加和相组合

1.在水相和油相混合物中加入适量的倍他米松二丙酸酯，并在加热的同时混合，以进行15分钟NLT。

2.停止混合油相，小心地将锅从热源上移开，以将其添加到热水相中。

3.让油相完全融入水相，然后在继续混合的同时将组合的相从热源上移开。

4.使组合的相冷却到<30℃的目标。

5.测量pH并根据需要调整到目标6。

6.在混合时加入苯甲醇。混合以进行5分钟NLT。

7.停止混合，称量容器，并使用USP纯化水进行QS以调整目标重量(根据油相损失进行调整)。

包装

1.计算成品的密度，并将10cc注射器按重量填充至目标重量，相当于5mL。

2.标记注射器并在每个袋子中包装两(2)个注射器。

3.在每个托运箱中贴上标签并包装一(1)个袋子。为托运箱贴标。

实例13：绵羊研究

绵羊被接受为额窦治疗的模型。除了猴子、猿类和猪，绵羊鼻窦在解剖学、生理学和病理学方面与人类最相似。选择绵羊进行倍他米松二丙酸酯乳膏的鼻窦研究，因为它们具有鼻腔、上颌窦、筛窦和额窦，以及与人类非常相似的呼吸型鼻窦上皮。此外，绵羊鼻窦具有复杂的免疫系统，与人类有许多相似之处。

在人类中，在局部或肌肉内施用后，倍他米松二丙酸酯被代谢为倍他米松-17-丙酸酯，并且具有低水平倍他米松-21-丙酸酯的倍他米松在一些研究中也有报道。

在人类中，在以Servino喷雾剂(FDA PharmReview，NDA208079)局部施用倍他米松二丙酸酯之后，在基线处测量倍他米松二丙酸酯、倍他米松-17-二丙酸酯和倍他米松的血浆浓度，并且在最后一次给药之前和之后在持续15天接受局部倍他米松二丙酸酯0.05％喷雾剂或洗剂BID的75名银屑病受试者中进行测量。大多数受试者没有可测量的倍他米松二丙酸酯血浆浓度(<5pg/mL)。倍他米松和倍他米松-17-丙酸酯均以至多120pg/mL的血浆浓度存在。

在绵羊中进行BMDP CREAM(0.05％倍他米松)的非GLP研究。选择绵羊进行这项研究，因为它们具有与人类鼻窦相似的鼻腔、上颌骨、筛窦和额窦以及呼吸型窦鼻上皮，并且它们具有与人类有许多相似之处的复杂免疫系统(Ha 2007；Le 2008；Rajiv 2013；Drilling 2014；Ooi 2018)。虽然是一种新的施用途径，但研究设计与典型的毒理学研究设计和ICH M3(R2)中描述的原则一致。该研究是根据ISO:9001(2015)质量管理体系指南以及研究计划和测试设施标准操作程序(SOP)进行的。获得了适当的动物伦理批准。结果描述如下。

本研究的目的是评估BMDP CREAM在单剂量窦内施用和10天恢复期后的潜在局部耐受性和全身吸收。窦内施用途径是预期的临床施用途径。在研究期间，检查动物(n＝6只阉割的雄性；15-16个月大)的临床毒性体征、局部组织响应、临床病理学、药效学响应(血清皮质醇和葡萄糖)和选定组织的组织病理学评估以及确定全身暴露于倍他米松和倍他米松-17-丙酸酯。对照品为0.9％生理盐水。

在第0天，在全身麻醉下，通过双侧额部环钻，通过钻孔将小金属插管放入两个额窦中来获得鼻窦通路，以便能够进入测试和对照项目注射。使用通过环钻的荧光素冲洗来检查是否成功进入并通过内窥镜检查进行验证。在手术过程中，将BMDP CREAM或生理盐水直接施用到一个额窦中，随机分组，使得每只动物在对侧窦中同时接受BMDP CREAM和生理盐水。填充整个额窦(介于7和15mL/侧之间)，直到鼻腔中出现BMDP CREAM或生理盐水(通过内窥镜检查验证)。施用测试品后，去除环钻，并在钻孔上缝合皮肤。

在测试品施用手术之前记录体重，然后在研究期间每周一次记录。在整个研究过程中，每天两次对鼻涕进行具体观察，至少间隔6小时。记录液体的颜色和质地以及估计的体积。

在给药后10天阶段收集血液(通过手术期间插入的颈静脉套管)进行药代动力学、血液学、临床化学、葡萄糖和早晨皮质醇分析。使用合格的LC/MS/MS方法对稳定的血浆进行药代动力学生物分析，其中倍他米松17-丙酸酯和倍他米松的定量下限为0.02ng/mL。

在第10天，处死动物，进行大体病理检查并选择组织进行显微镜检查。收集的组织包含额窦、鼻咽、食道、瘤胃、十二指肠、脑、心、肺、肝、肾和脾脏。

滴入窦腔中的BMDP CREAM(0.05％倍他米松)的体积反映了绵羊鼻窦体积的变异性。根据0.8g/mL的乳膏密度和体重，测定BDMP CREAM和倍他米松的个体剂量。

所有绵羊从手术中恢复良好，在整个10天恢复期内未发现毒性的不良临床症状。一只动物在给药后第2天表现出明显的手术后分泌物并且打喷嚏，但该动物没有发现其它迹象。在研究结束时，两只动物的体重减轻了约2％或6％。所有其它绵羊在研究期间保持体重或增加体重。

通过给药后3天检测倍他米松和倍他米松17-丙酸酯的血浆水平，并且血浆浓度随时间变化曲线反映了倍他米松二丙酸酯向倍他米松的代谢。在给药后约24小时观察到倍他米松的最大血浆水平。

简言之，将实例8的倍他米松二丙酸酯乳膏(0.05％倍他米松，密度0.78)通过窦内途径施用于绵羊，并测定血浆中活性代谢物的水平。递送倍他米松二丙酸酯乳膏剂量以填充一个绵羊鼻窦。由于绵羊鼻窦体积的可变性，总体积从5至15mL不等。表33提供了倍他米松二丙酸酯的对应剂量(以及计算的倍他米松剂量)。还示出了按体重和体表面积(BSA)计算的剂量。

表33：手术期间施用于绵羊额窦的剂量

*根据以下确定(FDA2005)[https://www.fda.gov/media/72309/download；行业指南：“估计针对成人健康志愿者的治疗的初始临床试验中的最大安全起始剂量”美国卫生与公众服务部,食品和药物管理局,药物评估和研究中心(CDER),2005年7月,药理学和毒理学。]

应注意的是，与更薄和血管化的粘膜表面相比，由于皮肤的皮肤上皮屏障层，来自粘膜表面的全身吸收将大于来自真皮施涂的吸收。

测定血浆中倍他米松和倍他米松-17-丙酸酯的浓度，所得的平均浓度-时间曲线和药代动力学参数如图13A-C所示。下表34-36提供了总体和个别数据。

表34：用窦内0.05％倍他米松二丙酸酯乳膏治疗的绵羊中倍他米松和倍他米松二丙酸酯的药代动力学参数(平均值(SD，n＝6))

Tmax的中值(范围)。

表35：个别倍他米松-17-丙酸酯血浆浓度(pg/mL)(平均值+/-SD(n＝6))(BLQ＝低于定量限)

个别倍他米松-17-丙酸酯血浆浓度(pg/mL)

BLQ＝低于定量限

表36：个别倍他米松血浆浓度(pg/mL)(平均值+/-SD(n＝6))(BLQ＝低于定量限)个别倍他米松血浆浓度(pg/mL)

BLQ＝低于定量限

药代动力学中的变异性(例如Cmax的变异系数＝40％)不能与施用的剂量相关(其变化3倍)，这表明本产品在该部位的吸收将存在可变性。AUC更加一致，CV为25％。

在剂量施用之后，血浆葡萄糖水平在第1天增加约30％，但随后在第2天恢复到给药前水平。血清皮质醇在第1天降至基础水平(低于10nmol/L)，并通过10天的研究仍低于给药前水平。较低的皮质醇水平和第1天葡萄糖水平与糖皮质激素的药理活性一致。皮质醇抑制时间延长可能是由于倍他米松和倍他米松17-丙酸酯的血浆水平延长。

与给药前值相比，对于其它临床化学或血液学参数没有明显的类固醇相关变化。

在尸检时，一种动物具有增厚的鼻窦和明显的细菌感染。在其它绵羊中没有发现其它粗略的发现。此外，没有观察到鼻窦刺激。在经BMDP CREAM和生理盐水治疗的鼻窦中，组织病理学评估显示出一只绵羊中导致炎性细胞浸润的感染以及一些粘膜样本中睫状剥落的证据。局部毒性与测试或对照项目处理均无相关性。未观察到心脏、肺、肝、肾或脾脏的组织病理学变化。

总体而言，窦内滴注BMDP CREAM到额窦粘膜似乎没有诱发局部毒性或炎症或不良病理的证据。

由于绵羊鼻窦的变异性，用于计算人当量剂量的倍他米松的剂量以FDA指南(FDA2005)中描述的总体表面积(BSA)表示。绵羊研究中的平均剂量为0.072mg/kg，并且可以根据计算出的绵羊的K_m(37)转换为每个BSA的剂量。值得注意的是，绵羊和人类的K_m相同。因此，绵羊研究中计算出的平均剂量为2.6mg/m²(范围1.3至3.7mg/m²)。在计划的临床试验中，患者将接受总最大剂量10mL的治疗，相当于4.0mg倍他米松，相当于60kg个体的0.067mg/kg剂量。在BSA的基础上，该剂量相当于约2.5mg/m²。

绵羊已被用作包含倍他米松化合物的类固醇的临床前模型，并且这些药物的代谢和药代动力学在两个物种中相似(9，11，12)。目前的数据表明，窦内施用中倍他米松二丙酸酯的代谢可能通过这种施用途径预测人体代谢。

羊的体重相对一致，在52和60kg之间变化，平均值为56.3kg。这类似于FDA为标准化人体剂量计算定义的60kg的标称人体重量。

递送给绵羊的乳膏的平均体积为10mL。所得的绵羊中的倍他米松剂量为0.072mg/kg或2.6mg/m²。

据报道，人额窦的体积是可变的，并且范围为2mL至10mL。

10mL相同调配物的人剂量相当于4.0mg倍他米松，相当于60kg个体的剂量为0.067mg/kg。在BSA的基础上，该剂量相当于约2.5mg/m²。

因此，建议用于临床的剂量几乎与绵羊研究中使用的剂量相同。

由于倍他米松产物的代谢和药代动力学在绵羊和人类之间相似，并且鼻窦粘膜也相似，并且体重和表面积相似，因此，用窦内BMDP治疗的人体中的所得吸收曲线很可能相似。

实例14：人体1期研究

将招募25名年龄在18至80岁之间的FESS后患者，这些患者被诊断患有慢性鼻-鼻窦炎(CRS)且症状持续至少30天。所有患者必须在参加研究前至少6个月接受过FESS手术。前6名患者将每天返回以观察乳膏潴留，直到通过内窥镜不再看到乳膏。

将至多5mL的0.05％倍他米松二丙酸酯乳膏置于实例12中描述的每个左右鼻窦粘膜上(共10ml)。乳膏将使用定制设计的施涂器局部施涂在发炎的鼻窦粘膜上，该施涂器借助鼻内窥镜附接到注射器。

在研究期间，所有患者将在治疗后5天返回以进行安全性评估，并在治疗后21天再次返回以进行退出就诊。

在研究期间，将在治疗前、治疗后第5天和退出就诊时测量早晨皮质醇水平、眼内压和不良事件。

在研究期间，使用4-基本症状评分(4CSS)每日日记的筛查磨合期的7天平均每日总症状评分对比退出就诊前7天的7天平均每日总评分的变化。4CSS是CRS评分为0.3-的患者的CRS基本症状的综合评分，总分为12分。四个“基本”症状是：(1)阻塞和充血；(2)面部疼痛和压迫；(3)鼻涕；(4)嗅觉丧失(嗅觉丧失)。

在研究期间，将测量治疗前和治疗后第21天之间总SNOT-22评分的变化。

在研究期间，将在治疗前和治疗后第21天评估4CSS VAS评分的变化。

在研究期间，将评估基于三位独立的盲法ENT的视频评估的改良Lund-Mackay内窥镜评分的变化(治疗前对比第21天)。

在研究期间，还将测量初始六名患者的鼻窦中乳膏保留时间的变化。患者将返回，直到通过内窥镜不再看到乳膏。

这是一项前瞻性的、开放标签、单点临床研究，其研究BMDP CREAM施涂于18至80岁、被诊断为具有不受控制的慢性鼻-鼻窦炎症状的FESS后患者的鼻窦粘膜的安全性、耐受性和初步疗效。为了保证被诊断为不受控制的FESS后慢性鼻-鼻窦炎，患者必须先前被诊断出患有慢性鼻-鼻窦炎，并且已经积极治疗鼻-鼻窦炎症状，这些症状在过去30天内一直持续存在。FESS手术必须在筛查前至少6个月进行。有关学习活动的详细信息，请参阅活动时间表。

●患者将完成4CSS问卷，并且在筛查时必须有至少≥两个“基本”症状(一个症状必须是阻塞和充血)评分≥2分才有资格参加

●筛查评估后，入组患者将接受7天的磨合筛查期，此时他们将继续使用当前的治疗方案

●在筛查时，入组患者将收到4CSS每日日记，该日记将在7天的磨合筛查期内完成

●在治疗就诊当天，患者将报告他们的4个基本症状，并且至少两个“基本”症状(一个症状必须是阻塞和充血)评分不≥2的患者退出研究，并且不被认为是可用治疗无法控制的

●在治疗当天(应用治疗之前)和退出就诊时，将记录患者的鼻窦粘膜视频，以独立评估炎症负荷

●患者将根据研究计划完成症状负荷的VAS评估

●患者将根据研究计划完成SNOT-22评估

●将在所有就诊时测量眼内压评估(IOPs)

●通过借助内窥镜将至多10mL的BMDP CREAM滴入发炎的鼻窦粘膜上，接受治疗的患者在办公室一次性给药。如果由于鼻窦结构而无法插入10mL，则将通过注射器前后的重量记录实际剂量

●患者将收到4-基本症状评分每日日记，该日记将每天完成，直到退出就诊。退出就诊前7天的综合将是CRS症状改善的主要衡量标准

●患者将在安排好的治疗就诊前一晚停止使用常规CRS治疗方案，并在治疗后5天返回进行安全性评估之后恢复常规治疗

●患者在治疗后21天返回诊所进行评估、安全性评估和退出研究

●计划招募的25名患者中的前六名患者将参加该研究的乳膏保留组。这六名患者每天返回，直到窦腔中不再可见乳膏

●评估：

○将在治疗前、第5天和第21天(退出就诊)测量所有患者的早晨皮质醇。

○将在治疗前、第5天和第21天(退出就诊)测量前六名患者的空腹血糖水平。

○将每天测量前六名患者的乳膏保留，直到乳膏保留不再可见(并且对于所有患者，在第5天和第21天)

纳入标准：

1.健康成人，18-80岁

2.入组前至少6个月接受过功能性内窥镜鼻窦手术的患者

3.临床确诊慢性鼻-鼻窦炎

4.在筛查前至少1个月尝试至少1次局部皮质类喷雾剂或冲洗剂，无不良反应。

5.能够提供知情同意书并遵守研究条件

6.有生育能力的女性必须使用适当的节育方法，并且在研究过程中不打算怀孕

7.服用其它非甾体药物后病情稳定的患者。

8.患者在筛查时必须有至少≥两个“基本”症状(一个症状必须是阻塞和充血)评分≥2分才有资格参加研究和治疗。

排除标准：

1.孕妇或哺乳期女性

2.入组前6个月内接受过任何鼻窦手术的患者

3.急性鼻窦炎

4.不受控制的哮喘

5.病史或当前青光眼或白内障

6.对倍他米松二丙酸酯、皮质类固醇或局部麻醉过敏或禁忌症

7.鼻窦异常、疾病或植入装置妨碍疗法的应用

8.先前参加过本研究

9.无法提供知情同意书或遵守研究方案

10.如果他们在筛查或治疗前有异常IOP(异常IOP定义为大于21mm Hg)

11.糖尿病

对于4-CSS日记，对于“阻塞和充血”、“面部疼痛和压迫”、“鼻涕”和“嗅觉丧失”的评级将为“无”、“轻度”、“中度”或“重度”。VAS将让患者评估总鼻窦症状、鼻塞、头痛/面部压迫、嗅觉丧失、鼻后滴漏(从鼻子到喉咙的分泌物)、流鼻涕、眼睛发痒、鼻子发痒、打喷嚏、流泪、咳嗽、胸部紧绷/压力感、呼吸急促/呼吸困难以及从“无”到“超出我想象”的喘息。针对需要擤鼻涕、鼻塞、打喷嚏、流鼻涕、咳嗽、鼻后分泌物、浓鼻涕、耳胀满、头晕、耳痛、面部疼痛/压迫、嗅觉/味觉下降、入睡困难、夜间醒来、睡眠不足、醒来疲倦、疲劳、生产力下降、注意力不集中、沮丧/烦躁/易怒、悲伤和尴尬，SNOT-22的评级为“没问题(0)”、“非常轻微的问题(1)”、“轻度或轻微问题(2)”、“中度问题(3)”、“重度问题(4)”或“尽可能严重的问题(5)”，其中还有另外一个症状最重要的字段(最大为5)。

实例15：人体2期研究

将进行用于治疗先前接受过FESS的患者的慢性鼻-鼻窦炎的倍他米松二丙酸酯(相当于0.05％w/w倍他米松)乳膏的2期随机、双盲、多中心、安慰剂对照、单剂量安全性、药代动力学和疗效研究。

将招募60名随机患者(1:1的积极:安慰剂)，其年龄在18至80岁之间，被诊断为慢性鼻-鼻窦炎，症状不受控制，持续至少30天，并且在入组前至少6个月先前接受过FESS手术。

这是一项前瞻性、随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床研究，其研究BMDP CREAM施涂于18至80岁、被诊断为具有不受控制的CRS症状的FESS后患者的鼻窦粘膜的疗效和安全性。为了保证被诊断为不受控制的FESS后CRS，患者必须先前被诊断出患有CRS，并且已经积极治疗鼻-鼻窦炎症状，这些症状在过去30天内一直持续存在。FESS手术必须在筛查前至少6个月进行。

患者将完成4CSS问卷，并且在筛查时必须有至少≥两个“基本”症状(一个症状必须是阻塞和充血)评分≥2分才有资格参加。

筛查评估后，入组患者将接受7天的磨合筛查期，在此期间他们将继续使用当前的治疗方案。

在筛查时，入组患者将收到4CSS每日日记，该日记必须在7天的磨合筛查期内每天在家中完成。

在治疗就诊期间，患者将报告他们的4个基本症状，并且至少两个“基本”症状(一个症状必须是阻塞和充血)评分不≥2的患者是筛查失败的。

在治疗之前和退出就诊时，将记录患者的鼻窦粘膜视频，以独立评估炎症负荷。

患者将完成症状负荷的VAS评估。

入组患者在办公室(或在临床研究单位，CRU)一次性给药。患者将收到4-基本症状评分每日日记，该日记将每天完成，直到退出就诊。最多5mL的倍他米松二丙酸酯乳膏将放置在左右发炎的鼻窦粘膜上(总共10mL)。乳膏将在制造时预先填充到注射器中，并通过附接到注射器的施涂器局部施用到发炎的鼻窦粘膜上。放置将在鼻内窥镜的帮助下完成

患者将在施涂BETACREAM后停止使用其常规鼻窦炎治疗方案，并在治疗后5天恢复常规治疗。

患者在治疗后21天返回诊所进行评估、安全性评估和退出研究。

纳入标准：

12.健康成人，18-80岁

13.入组前至少6个月接受过功能性内窥镜鼻窦手术的患者

14.临床确诊慢性鼻-鼻窦炎

15.在筛查前至少1个月尝试至少1次局部皮质类喷雾剂或冲洗剂，无不良反应。

16.能够提供知情同意书并遵守研究条件

17.有生育能力的女性必须使用适当的节育方法，并且在研究过程中不打算怀孕

18.服用其它非甾体药物后病情稳定的患者。

19.患者在筛查时必须有至少≥两个“基本”症状(一个症状必须是阻塞和充血)评分≥2分才有资格参加研究和治疗。

排除标准：

20.孕妇或哺乳期女性

21.入组前6个月内接受过任何鼻窦手术的患者

22.急性鼻窦炎

23.不受控制的哮喘

24.病史或当前青光眼或白内障

25.对倍他米松二丙酸酯、皮质类固醇或局部麻醉过敏或禁忌症

26.鼻窦异常、疾病或植入装置妨碍疗法的应用

27.先前参加过本研究

28.无法提供知情同意书或遵守研究方案

29.如果他们在筛查或治疗前有异常IOP(异常IOP定义为大于21mm Hg)

30.糖尿病

主要目标：

安全性：

积极治疗组不良事件与安慰剂组不良事件的比较。

药代动力学：

将对参加本研究的患者亚组进行PK分析。

疗效：

根据研究OT-007的临床结果和监管讨论，以下潜在终点之一将可能被用作主要疗效终点，其它潜在终点将用作次要或探索性终点：

●使用4-基本症状评分(4CSS)每日日记的筛查磨合期的7天平均每日总症状评分对比退出就诊前7天的7天平均每日总评分的变化。4CSS是CRS评分为0-3的患者的CRS基本症状的综合评分，总分为12分。四个“基本”症状是：(1)阻塞和充血；(2)面部疼痛和压迫；(3)鼻涕；(4)嗅觉丧失(嗅觉丧失)。

●治疗前和治疗后第21天之间总SNOT-22评分的变化。

●治疗前和治疗后第21天之间4CSS VAS评分的变化。

●基于三位独立的盲法ENT的视频评估的改良Lund-Mackay内窥镜评分的变化(治疗前对比第21天)。

探索性终点：

●BMDP CREAM相关的不良事件

BMDP CREAM施涂相关的不良事件

实例16：稳定性测试

倍他米松二丙酸酯(0.05％)乳膏如表28所述制备，但使用1.75％甘油并在25℃/60％相对湿度(RH)(样品#1)、30℃/65％相对湿度(样品#2)或40℃/75％ RH(样品#3)下储存一个月或三个月。分别在储存开始时和间隔一个月或三个月测量倍他米松二丙酸酯(BMDP)和倍他米松(BA)含量。还分别在储存开始时和间隔一个月或三个月测量纯制剂和1:5稀释液的pH。根据USP 729，分别在储存开始时和间隔一个月或三个月测量粒径和小球尺寸。还分别在储存开始时和间隔一个月或三个月测量杂质。还分别在储存开始时和间隔一个月或三个月测量粘度。根据USP 785，还分别在储存开始时和间隔一个月或三个月测量渗透压。

稳定性研究的结果见表40-46。

简言之，为了测量倍他米松二丙酸酯和倍他米松含量以及杂质/降解物，使用HPLC。一式两份制备样品。称取2g乳膏放入50mL离心管中，向管中加入3.0mL稀释剂(乙醇)，并将3.0mL IS工作储备溶液加入管中。由IS储备溶液制备IS工作储备溶液，称取约16.7mg泼尼松参考标准品放入50mL容量瓶中，根据需要用稀释剂(乙醇)通过超声处理将泼尼松参考标准品溶解至体积，以通过混合进行溶解，从而得到IS储备溶液；然后将12.0mL的IS储备溶液移液到100mL容量瓶中，并用稀释剂(乙醇)稀释至体积，从而产生IS工作储备溶液。然后将50mL管涡旋约30秒，并置于70℃水浴中持续15分钟，以在约7分钟后通过间歇性皮质醇化溶解乳膏。然后将50mL管从热源上移开并再次涡旋混合30秒。如有必要，将管返回到水浴以防止冷却。然后将管摇动20分钟，并放入冰箱中15分钟，以使乳膏中的凡士林在管中凝固。然后将管以12,000RPM离心30分钟，并将上清液转移到HPLC小瓶中进行分析。

每次运行后用50:50乙腈:水冲洗HPLC系统以除去缓冲盐。在一些情况下，使用100％乙醇的针洗。HPLC使用Hypersil ODS 10x 30mm，3μm色谱柱作为保护柱并使用Hypersil ODS 3x 150mm，3μm色谱柱作为分析柱运行。柱温保持在35℃，运行时间为45分钟，流速为0.5mL/分钟，注射体积为3μL，自动进样器温度为30℃，并使用254nm(UV吸光度)检测器和收集200nm至400nm的PDA进行鉴定测试。

流动相A制备为88:12缓冲液:乙腈，其中缓冲液由1L水中的6.6g磷酸二铵制备，使用磷酸将pH调节至7.00+/-0.05。流动相B制备为88:12甲醇:乙腈。流动相C制备为30:5:65缓冲液:甲醇:乙腈。所有流动相溶液在使用前均充分混合并脱气。此外，称取约33.4mg倍他米松二丙酸酯参考标准品放入25mL容量瓶中，在稀释剂中溶解至体积，进行超声处理以溶解并充分混合，从而制备倍他米松二丙酸酯储备标准溶液(BD储备液)。由3.0mL IS储备溶液和8.0mL BD储备液在50mL容量瓶中制备工作标准溶液，向所述容量瓶中加入150mg苯甲醇参考标准品，并加入稀释剂至体积，然后充分混合。由5.0mL工作标准溶液在100mL容量瓶中制备灵敏度溶液，并用稀释剂稀释至体积，然后充分混合，然后将1.0mL所得溶液移液到100mL容量瓶中，并用稀释剂稀释至体积并充分混合。

制备Peak ID标准品，方法是称取5mg每种杂质标准品放入单独的100mL容量瓶中，用稀释剂完全溶解至体积，然后将1.0mL的每种储备杂质溶液在新的容量瓶中一起稀释至100mL，并用稀释剂稀释至体积。杂质包含来自西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)的倍他米松和倍他米松二丙酸酯，以及倍他米松21-乙酸-17-丙酸酯、倍他米松21-丙酸酯、倍他米松二丙酸酯EP杂质B、倍他米松二丙酸酯EP杂质F、倍他米松二丙酸酯EP杂质G、倍他米松二丙酸酯EP杂质I和6-溴-倍他米松-17,21-二丙酸酯的参考标准品。

使用的梯度程序和注射顺序在下表37中提供。系统适用性要求包含表38中的要求。下表39中提供了峰鉴定参数。

表39中的RT(RRT)比值可以通过样品保留时间与括号法标准品的平均保留时间之比来计算。％LC的计算方法是：样品中的峰面积响应比乘以参考标准品的重量(以mg为单位)乘以参考标准品的纯度(十进制形式)乘以标准溶液的稀释度乘以样品溶液的体积(以mL为单位)乘以100，再除以括号法标准品中的平均峰面积响应比除以标准溶液的体积(以mL为单位)除以样品的重量(以mg为单位)除以样品的标签声明(％w/w/100％)。相关物质的％可以计算为样品注射中的相关物质峰面积乘以100除以样品注射中倍他米松二丙酸酯的峰面积除以相关物质的相对响应因子(假设为1.0)。

表37：梯度程序和注射顺序

表39：峰鉴定峰鉴定

标签	化合物名称	～RT(分钟)	～RRT(BMDP)	RRF
					-	安慰剂相关	2.154	0.14	-
-	安慰剂相关	2.872	0.18	-
					-	苯甲醇	3.848	0.24	-
-	BA-2	4.986	0.31	-
					-	安慰剂相关	5.411	0.34	-
-	泼尼松(内标)	6.185	0.39	-
					1	倍他米松	8.093	0.50	1.00
5	倍他米松17-丙酸酯(杂质B)	11.465	0.71	1.00
					4	倍他米松21-丙酸酯	11.890	0.74	1.00
3	倍他米松21-乙酸17-丙酸酯	13.982	0.87	1.00
					-	倍他米松二丙酸酯	16.050	1.00	-
6	倍他米松二丙酸酯(杂质F)	16.348	1.02	1.00
					8	倍他米松二丙酸酯(杂质I)	17.165	1.07	1.00
2	倍他米松二丙酸酯	17.658	1.10	1.00
					7	倍他米松二丙酸酯(杂质G)	19.577	1.22	1.00
9	6-溴-倍他米松-17-21-二丙酸酯	20.394	1.27	1.00

表40：倍他米松二丙酸酯(BMDP)和倍他米松(BA)含量

*不合规格

表41：倍他米松二丙酸酯乳膏调配物的pH稳定性

表42：倍他米松二丙酸酯乳膏调配物的粒径(μm)

表43：倍他米松二丙酸酯乳膏调配物的小球尺寸(μm)

表44A：倍他米松二丙酸酯乳膏调配物的杂质(在25℃/60％RH下储存)

表44B：倍他米松二丙酸酯乳膏调配物的杂质(在30℃/65％RH下储存)

表44C：倍他米松二丙酸酯乳膏调配物的杂质(在40℃/75％RH下储存)

表45：倍他米松二丙酸酯乳膏调配物的粘度(cP)

表46：倍他米松二丙酸酯乳膏调配物的渗透压(mOsm/kg)

实例17：带有其它活性剂的乳膏调配物

通过将144.82g水分配到带有4叶螺旋桨的混合器中，高度为约一半，然后以200-300rpm混合以将0.125g EDTA二钠和4.37g甘油溶解在水中来制备糠酸莫米松一水合物(批号2021-06-03)乳膏调配物的水相。通过在表面上撒一层并在每次添加后对混合器进行2-5X脉冲来添加1.502g卡波普980。然后将混合物以800-1000RPM混合30分钟，每5-10分钟旋转烧杯。加入43.08g的1％ NaOH，同时以约1000RPM混合，并将混合物与水进行QS至250g。在以200-300RPM混合时，加入12.51g聚山梨酯80，并在约半高下混合约45分钟，每5-10分钟进行一次“奶昔”混合。

通过以下方式制备糠酸莫米松一水合物的乳膏调配物的油相：向带有搅拌棒的烧杯中加入2.5g聚乙二醇40硬脂酸酯、2.5g鲸蜡醇、1.25g单硬脂酸甘油酯、20.00g凡士林和7.51g司盘20，并将混合物加热至65+/-5℃，混合约15分钟，直到大多数固体熔化(设置：80℃；100-350RPM)，然后缓慢搅拌约10分钟，直至均匀(设置：75℃；50-100RPM)。

然后将水相与圆盘叶轮叶片混合约5分钟，并在不引起起泡的最高RPM(约1200+RPM)下加热至62+/-3℃并等待约30分钟以进行加热。将0.125g糠酸莫米松一水合物加入到每个水相和油相中，然后将它们混合约10-15分钟。

将水相中的叶片调节到半高并以约1800RPM的高剪切混合，并将油相加入到热水相中，并将混合物从热源上移开。将混合物搅拌约45分钟，每5-10分钟“摇晃奶昔”。然后将2.24g苯甲醇加入到组合的混合物中，并以约1800RPM的高剪切混合，然后以约1200RPM搅拌约30分钟，每5-10分钟“摇晃奶昔”。测量pH(pH为5.958)，将混合物与额外的水针对水损失进行QS，并混合约10分钟，每3-5分钟“摇晃奶昔”。

在没有糠酸莫米松一水合物的情况下，使用0125g EDTA二钠、4.389g甘油、1.501g卡波普980、43.10g 1％ NaOH、12.46g聚山梨酯80、2.5g聚乙二醇40硬脂酸酯、2.5g鲸蜡醇、1.25g单硬脂酸甘油酯、20.00g凡士林、7.51g司盘20和2.26g苯甲醇，类似地制备安慰剂乳膏(批号2020-11-01)。乳膏的pH为5.953。

使用丙酸氟替卡松代替糠酸莫米松一水合物，使用0.1253g EDTA二钠、4.39g甘油、1.5009g卡波普980、43.06g 1％ NaOH、12.51g聚山梨酯80、2.5g聚乙二醇40硬脂酸酯、2.5g鲸蜡醇、1.25g单硬脂酸甘油酯、20.00g凡士林、7.5司盘20、2.24g苯甲醇和12.517g丙酸氟替卡松，类似地制备丙酸氟替卡松乳膏。该乳膏被分配批号2021-07-01。使用0.100gEDTA二钠、3.5g甘油、1.201g卡波普980、34.38g 1％ NaOH、10.01g聚山梨酯80、2g聚乙二醇40硬脂酸酯、2g鲸蜡醇、1g单硬脂酸甘油酯、16.00g凡士林、6司盘20、1.81g苯甲醇和100.1g丙酸氟替卡松制备另外的批次，共200g。该乳膏被分配批号2021-07-02。这两种乳膏的最终pH分别为5.961和5.964。

使用HPLC对乳膏进行降解和杂质分析。使用以下参数进行糠酸莫米松一水合物的分析。

表47：HPLC参数

对纯糠酸莫米松一水合物(MFM)材料进行降解并分析潜在的色谱干扰。简而言之，将纯MFM暴露在各种条件下以诱导降解，所述各种条件包含热(60℃/5天)、光(距离白色台灯6英寸，持续5天)、酸(0.1N HCl持续1小时，然后用0.1N NaOH中和)、碱(0.1N NaOH持续1小时，然后用0.1N HCl中和)和氧化(3％ H₂O₂，持续1小时)。分析所有样品，包含降解的样品、对照样品(溶于HPLC级甲醇)和参考溶液。

对于每种条件，在下表48中提供了回收率百分比。

表48：每种降解条件下MFM的回收率百分比

降解方法	酸	碱	过氧化物	热	光	对照
							实际量(μg mL)	240.289	6.091	262.576	249.211	249.916	254.279
理论量(μg mL)	251.550	252.10	266.950	253.450	252.70	255.60
							回收率百分比	95.52	2.42	98.36	98.33	98.90	99.48

下表49提供了样品的相对保留时间(RRT)和≥0.05％的检测。

表49：MFM降解物峰表(降解的纯材料)

将MFM纯材料和降解材料加标到安慰剂乳膏中(批号2020-11-01)，以研究潜在的分配效应和峰干扰，并通过表50中的程序比较加标和活性乳膏样品，不同之处在于，对于酸、碱和过氧化物降解，相应地计算HCl、NaOH和过氧化物的添加量。

表50：提取程序

加标到安慰剂中的强制降解材料的回收率在下面的表51中提供，而活性乳膏调配物(0.1％ MFM)的回收率在下表52中提供。总MFM相关峰面积在下表53中提供。

表51：加标到安慰剂中的强制降解材料的回收率

表52：活性乳膏调配物(0.1％ MFM)的回收率

材料	储存条件	MFM的回收率	安慰剂	差异
					活性乳膏(0.1％MFM)	在黑暗中保持在室温下	84.02％	0％	84.02％

表53：总MFM相关峰面积

这些结果表明，由于在强制降解分析中鉴定出RRT＝0.96(相对于MFM)处的共同峰，因此由于乳膏制作过程，MFM没有适当的降解。

对0.005％丙酸氟替卡松乳膏进行了类似的分析(批号2021-07-01)。表54中提供了HPLC参数。

表54：HPLC参数

下表55中提供了每种强制降解条件下丙酸氟替卡松的回收率百分比。

表55：每种强制降解条件下丙酸氟替卡松的回收率百分比

降解方法	酸	碱	过氧化物	热	光	对照
							实际量(μg/mL)	12.1791	11.7484	16.4961	12.0739	11.6609	12.5695
理论量(μg/mL)	12.4997	12.5000	17.8514	12.4998	12.4999	12.4999
							回收率百分比	97.44	93.99	92.41	96.59	93.29	100.6

下表56中提供了提取程序。

表56：提取程序

加标到安慰剂中的强制降解材料的回收率百分比在下表57中提供。丙酸氟替卡松活性乳膏调配物的回收率百分比在下表58中提供。总丙酸氟替卡松相关峰面积在下表59中提供。

表57：加标到安慰剂中的强制降解材料的回收率百分比

表58：带有丙酸氟替卡松的活性乳膏调配物的回收率百分比

表59：总丙酸氟替卡松相关峰面积

除过氧化物处理的丙酸氟替卡松外，所有加标和活性乳膏提取均在RRT＝1.17(相对于丙酸氟替卡松)处产生一个共同峰，该峰在强制降解色谱图或纯色谱图中未鉴定，并且不是相关物质或真正的降解物，这表明活性乳膏的提取方法、碱添加、乳膏加热或光暴露可能会造成降解，其由RRT＝0.32处存在的峰支持，该峰也存在于加标酸、碱和光处理的强制降解样品中。

对于本实例中前述所有HPLC，泼尼松龙用作内标。

实例18：倍他米松二丙酸酯乳膏调配物的D值

确定实例8中制备的0.05％倍他米松二丙酸酯乳膏的D值，所述值测量特定温度下杀死90％的细菌参考(在这种情况下，枯草芽孢杆菌(Bacillus substilis)“S230”)的高压灭菌时间。所使用的高压灭菌温度包含110℃、115℃和121℃，时间范围为0至8分钟(110℃)、0至4分钟(115℃)和0至3分钟(121℃)。

下表60中提供了暴露数据。

表60：暴露数据

在3.0mL注射器中，根据存活曲线的最佳拟合线，发现D₁₁₀值为1.6分钟，同时发现D₁₁₅值为0.8分钟并且发现D₁₂₁值为0.6分钟。

本文引用的所有参考文献(包含出版物、专利申请和专利)均通过引用特此并入，其程度如同每篇参考文献被单独并且具体地指出通过引用并入并且在本文中被整体阐述。

除非另有说明，否则术语“包括”、“具有”、“包含”以及“含有”应被解释为开放式术语(即，意指“包含但不限于”)。除非本文另有说明，否则本文中对值范围的叙述仅旨在充当单独地提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值被并入本说明书中，就如同单独在本文中对其进行叙述一样。除非本文中另外指明或明显与上下文相矛盾，否则本文所描述的所有方法均可以按任何合适的顺序执行。本文中提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对本发明的范围构成限制，除非另外指示。本说明书中的任何语言都不应被解释为将任何未要求保护的要素指示为实践本发明所必须的。

本文描述了本发明的优选的实施例，包含诸位发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。在阅读前文描述后，对本领域的普通技术人员而言，那些优选的实施例的变化可能变得显而易见。诸位发明人预期技术人员在适当时采用这些变化，并且诸位发明人意图使本发明以与本文具体描述的方式不同的方式来进行实践。因此，在适用法律允许的情况下，本发明包含对所附权利要求中所叙述的主题的所有修改和等效物。此外，除非本文另有说明或另外明显与内容相矛盾，否则本发明涵盖上述要素以其所有可能的变化形式的任何组合。

Claims

1.一种组合物，其包括：

张力剂；以及

乳化剂，

其中所述组合物是乳膏，并且

其中所述组合物的渗透压为约270mOsm/kg至约360mOsm/kg。

2.一种组合物，其包括：

张力剂；以及

乳化剂，

其中所述组合物是乳膏，

其中所述组合物与人体细胞等渗。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述张力剂选自由以下组成的组：甘油、丙二醇、聚乙二醇、丁二醇、环二甲基硅氧烷、聚葡萄糖、透明质酸钠、乳酸钠、山梨醇、海藻糖、三醋精、木糖醇、氯化钠、氯化钾及其组合。

4.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述张力剂是甘油。

5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含丙二醇。

6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述张力剂在所述组合物中的存在量为约0.1％(w/w)至约15％(w/w)。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述张力剂在所述组合物中的存在量为约1.75％(w/w)、1.65％(w/w)或1.45％(w/w)。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述张力剂在所述组合物中的存在量为约1％(w/w)至约5％(w/w)。

9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述乳化剂选自由以下组成的组：聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、羧甲基纤维素钙、多库酯钠、乙二醇硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、羟丙基淀粉、羊毛脂、羊毛脂醇、月桂酸、月桂酸钠、卵磷脂、亚油酸、中链甘油三酯、肉豆蔻酸、辛基十二烷醇、油醇、棕榈酸、磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧甘油酯、十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、鲸蜡醇、非离子乳化蜡、氢化蓖麻油、地蜡、鲸蜡硬脂醇、糊精、石蜡、硬脂醇、阴离子乳化蜡、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、白蜡、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、油酸、菜籽油、蓖麻油、胆固醇、乙二醇硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、肉豆蔻醇、红花油、三油酸酯、木糖醇、油醇聚醚-2、聚山梨酯80、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯及其组合。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述乳化剂包括脱水山梨糖醇脂肪酸酯。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述乳化剂包括脱水山梨糖醇单月桂酸酯。

12.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述乳化剂包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和脱水山梨糖醇脂肪酸酯的组合。

13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是聚山梨酯80，所述聚氧乙烯硬脂酸酯是聚乙二醇40硬脂酸酯，并且所述脱水山梨糖醇脂肪酸酯是脱水山梨糖醇单月桂酸酯。

14.根据权利要求18中任一项所述的组合物，其中所述乳化剂是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和油醇聚醚-2的组合。

15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是聚山梨酯80，并且所述聚氧乙烯硬脂酸酯是聚乙二醇40硬脂酸酯。

16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述乳化剂在所述组合物中的存在量为约0.1％(w/w)至约20％(w/w)。

17.根据权利要求12至13中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述乳化剂在所述组合物中的存在量为约10.5％(w/w)。

18.根据权利要求12至13和17中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的存在量为约0.1％(w/w)至约15％(w/w)，所述聚氧乙烯硬脂酸酯的存在量为约0.25％(w/w)至约10％(w/w)，所述鲸蜡醇的存在量为约0.25％(w/w)至约10％(w/w)，所述单硬脂酸甘油酯的存在量为约0.1％(w/w)至约10％(w/w)，并且所述脱水山梨糖醇脂肪酸酯的存在量为约0.5％(w/w)至约5％(w/w)。

19.根据权利要求18所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的存在量为约5％(w/w)，所述聚氧乙烯硬脂酸酯的存在量为约1％(w/w)，所述鲸蜡醇的存在量为约1％(w/w)，所述单硬脂酸甘油酯的存在量为约0.5％(w/w)，并且所述脱水山梨糖醇脂肪酸酯的存在量为约3％(w/w)。

20.根据权利要求14至15中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述乳化剂在所述组合物中的存在量为约10.5％(w/w)。

21.根据权利要求14至15和20中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯在所述组合物中的存在量为约0.1％(w/w)至约15％(w/w)，其中基于所述组合物的总重量，所述聚氧乙烯硬脂酸酯在所述组合物中的存在量为约0.25％(w/w)至约10％(w/w)，基于所述组合物的总重量，所述鲸蜡醇在所述组合物中的存在量为约0.25％(w/w)至约10％(w/w)，基于所述组合物的总重量，所述单硬脂酸甘油酯在所述组合物中的存在量为约0.1％(w/w)至约5％(w/w)，并且基于所述组合物的总重量，所述油醇聚醚-2在所述组合物中的存在量为约0.5％(w/w)至约10％(w/w)。

22.根据权利要求21所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯在所述组合物中的存在量为约5％(w/w)，其中基于所述组合物的总重量，所述聚氧乙烯硬脂酸酯在所述组合物中的存在量为约1％(w/w)，基于所述组合物的总重量，所述鲸蜡醇在所述组合物中的存在量为约1％(w/w)，基于所述组合物的总重量，所述单硬脂酸甘油酯在所述组合物中的存在量为约0.5％(w/w)，并且基于所述组合物的总重量，所述油醇聚醚-2在所述组合物中的存在量为约3％(w/w)。

23.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包括粘度调节剂。

24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述粘度调节剂选自由以下组成的组：卡波姆、阿拉伯胶、海藻酸钙、海藻酸钠、角叉菜胶、壳聚糖、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚卡波菲、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、黄原胶及其组合。

25.根据权利要求23所述的组合物，其中所述粘度调节剂是卡波姆980。

26.根据权利要求23至25中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述粘度调节剂在所述组合物中的存在量为约0.1％(w/w)至约10％(w/w)。

27.根据权利要求23至26中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述粘度调节剂在所述组合物中的存在量为约0.6％(w/w)。

28.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包括pH调节剂。

29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述pH调节剂选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼酸钠、三乙醇胺及其组合。

30.根据权利要求28所述的组合物，其中所述pH调节剂是氢氧化钠。

31.根据权利要求28至30中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述pH调节剂在所述组合物中的存在量为约0.005％(w/w)至约0.15％(w/w)。

32.根据权利要求28至30中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述pH调节剂在所述组合物中的存在量为约0.01％(w/w)。

33.根据权利要求28至30中任一项所述的组合物，其中所述pH调节剂在所述组合物中的存在量足以将所述组合物的所述pH调节至约3.5和8之间。

34.根据权利要求28至30中任一项所述的组合物，其中所述pH调节剂在所述组合物中的存在量足以将所述组合物的所述pH调节至约4至约7。

35.根据权利要求28至30中任一项所述的组合物，其中所述pH调节剂在所述组合物中的存在量足以将所述组合物的所述pH调节至约5至约6。

36.根据权利要求28至30中任一项所述的组合物，其中所述pH调节剂在所述组合物中的存在量足以将所述组合物的所述pH调节至约5。

37.根据权利要求28至30中任一项所述的组合物，其中所述pH调节剂在所述组合物中的存在量足以将所述组合物的所述pH调节至约6。

38.根据权利要求28至30中任一项所述的组合物，其中所述pH调节剂在所述组合物中的存在量足以将所述组合物的所述pH调节至选自由以下组成的组的pH：3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9和8。

39.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包括张力调节剂。

40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述张力调节剂选自由以下组成的组：苯甲醇、苯扎氯铵、氯己定、苯乙醇、焦亚硫酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其组合。

41.根据权利要求39所述的组合物，其中所述张力调节剂是苯甲醇。

42.根据权利要求39至41中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述张力调节剂在所述组合物中的存在量为约0.5％(w/w)至约15％(w/w)。

43.根据权利要求39至41中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述张力调节剂在所述组合物中的存在量为约0.9％(w/w)。

44.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包括润肤剂。

45.根据权利要求44所述的组合物，其中所述润肤剂选自由以下组成的组：凡士林、矿物油、轻矿物油、石蜡、凡士林或石蜡醇、白凡士林及其组合。

46.根据权利要求44所述的组合物，其中所述润肤剂是凡士林。

47.根据权利要求44至46中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述润肤剂的存在量为约4％(w/w)至约30％(w/w)。

48.根据权利要求44至46中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述润肤剂的存在量为约8％(w/w)。

49.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包括媒剂。

50.根据权利要求49所述的组合物，其中所述媒剂是水。

51.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包括治疗活性剂。

52.根据权利要求51所述的组合物，其中所述治疗活性剂包括类固醇。

53.根据权利要求52所述的组合物，其中所述类固醇选自由以下组成的组：可的松、皮质醇、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、倍他米松、环索奈德、地塞米松、其酯、衍生物和盐，以及它们的组合。

54.根据权利要求52所述的组合物，其中所述类固醇是倍他米松或其酯、衍生物或药学上可接受的盐。

55.根据权利要求52所述的组合物，其中所述类固醇是倍他米松二丙酸酯。

56.根据权利要求52至55中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述类固醇在所述组合物中的存在量为约0.01％(w/w)至约15％(w/w)。

57.根据权利要求52至55中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述类固醇在所述组合物中以约0.025％(w/w)的活性量存在。

58.根据权利要求52至55中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述类固醇在所述组合物中以约0.05％(w/w)的活性量存在。

59.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包括具有抗微生物活性的药剂。

60.根据权利要求59所述的组合物，其中所述具有抗微生物活性的药剂选自由以下组成的组：纳他霉素、环吡酮胺、氟康唑、特比萘芬、克霉唑、伊曲康唑、酮康唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素、奥昔康唑、特康唑、托萘酯、艾非康唑、阿巴芬、特比萘芬、丁烯萘芬、甲硝唑及其组合。

61.根据权利要求59所述的组合物，其中所述具有抗微生物活性的药剂选自由以下组成的组：克霉唑、伊曲康唑和酮康唑。

62.根据权利要求59所述的组合物，其中所述具有抗微生物活性的药剂是克霉唑。

63.根据权利要求59至62中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述具有抗微生物活性的药剂在所述组合物中的存在量为约0.25％(w/w)至约2％(w/w)。

64.根据权利要求59至62中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述具有抗微生物活性的药剂在所述组合物中的存在量为约1％(w/w)。

65.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括稳定剂。

66.根据权利要求65所述的组合物，其中所述稳定剂选自由以下组成的组：依地酸、依地酸的药学上可接受的盐、柠檬酸、柠檬酸钠、富马酸、苹果酸、麦芽糖、喷替酸及其组合。

67.根据权利要求65所述的组合物，其中所述稳定剂是依地酸或其药学上可接受的盐。

68.根据权利要求65所述的组合物，其中所述稳定剂是依地酸二钠。

69.根据权利要求65至68中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述稳定剂在所述组合物中的存在量为0.005％(w/w)至约0.25％(w/w)。

70.根据权利要求65至68中任一项所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述稳定剂在所述组合物中的存在量为约0.05％(w/w)。

71.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中如通过带有主轴28的布鲁克菲尔德RVDVII+在室温下所测量的，所述组合物的粘度为(1)在约0.3RPM的剪切速率下，约200,000厘泊(cP)至约2,000,000cP；(2)在约0.5RPM的剪切速率下，约100,000cP至约1,500,000cP；(3)在约0.6RPM的剪切速率下，约100,000cP至约1,000,000；(4)在约0.8RPM的剪切速率下，约50,000cP至约800,000cP；(5)在约1RPM的剪切速率下，约50,000cP至约750,000cP；(6)在约1.5RPM的剪切速率下，约40,000cP至约500,000cP；(7)在约2.0RPM的剪切速率下，约30,000cP至约250,000cP；(8)在约2.5RPM的剪切速率下，约20,000cP至约200,000cP；(9)在约3.0RPM的剪切速率下，约20,000cP至约200,000cP；(10)在约4.0RPM的剪切速率下，约15,000cP至约150,000cP；(11)在约5.0RPM的剪切速率下，约15,000cP至约150,000cP；(12)在约6.0RPM的剪切速率下，约10,000cP至约100,000cP；(13)在约10.0RPM的剪切速率下，约8,000cP至约70,000cP；(14)在约12.0RPM的剪切速率下，约10,000cP至约60,000cP；(15)在约20.0RPM的剪切速率下，约1,000cP至约40,000cP；(16)在约30.0RPM的剪切速率下，约1,000cP至约20,000cP；(17)在约50.0RPM的剪切速率下，约500cP至约15,000cP；(18)在约60.0RPM的剪切速率下，约500cP至约10,000cP；或(19)在约100.0RPM的剪切速率下，约250cP至约7,000cP。

72.根据权利要求1至70中任一项所述的组合物，其中如通过带有主轴28的布鲁克菲尔德RVDVII+在室温下所测量的，所述组合物的粘度为(1)在约0.3RPM的剪切速率下，约200,000厘泊(cP)至约2,000,000cP；(2)在约0.5RPM的剪切速率下，约100,000cP至约1,500,000cP；(3)在约0.6RPM的剪切速率下，约100,000cP至约1,000,000；(4)在约0.8RPM的剪切速率下，约100,000cP至约800,000cP；(5)在约1RPM的剪切速率下，约100,000cP至约750,000cP；(6)在约1.5RPM的剪切速率下，约50,000cP至约500,000cP；(7)在约2.0RPM的剪切速率下，约50,000cP至约250,000cP；(8)在约2.5RPM的剪切速率下，约30,000cP至约200,000cP；(9)在约3.0RPM的剪切速率下，约30,000cP至约200,000cP；(10)在约4.0RPM的剪切速率下，约20,000cP至约150,000cP；(11)在约5.0RPM的剪切速率下，约20,000cP至约150,000cP；(12)在约6.0RPM的剪切速率下，约15,000cP至约100,000cP；(13)在约10.0RPM的剪切速率下，约10,000cP至约70,000cP；(14)在约12.0RPM的剪切速率下，约10,000cP至约60,000cP；(15)在约20.0RPM的剪切速率下，约1,000cP至约40,000cP；(16)在约30.0RPM的剪切速率下，约1,000cP至约20,000cP；(17)在约50.0RPM的剪切速率下，约500cP至约15,000cP；(18)在约60.0RPM的剪切速率下，约500cP至约10,000cP；或(19)在约100.0RPM的剪切速率下，约250cP至约7,000cP。

73.根据权利要求1至70中任一项所述的组合物，其中如通过带有主轴CP52的布鲁克菲尔德流变仪DV3T CP流变仪在25.0+/-0.1℃下所测量的，所述组合物的粘度为：(1)在约0.3RPM的剪切速率下，约30,000cP至约500,000cP；(2)在约0.6RPM的剪切速率下，约30,000cP至约300,000；(3)在约1.5RPM的剪切速率下，约10,000cP至约200,000cP；(4)在约3.0RPM的剪切速率下，约7,000cP至约70,000cP；(5)在约12.0RPM的剪切速率下，约3,000cP至约20,000cP；(6)在约30.0RPM的剪切速率下，约300cP至约7,000cP；或(7)在约60.0RPM的剪切速率下，约150cP至约3,500cP。

74.根据权利要求1至70中任一项所述的组合物，其中如通过带有主轴CP52的布鲁克菲尔德流变仪DV3T CP流变仪在25.0+/-0.1℃下所测量的，所述组合物的粘度为：(1)在约0.3RPM的剪切速率下，约70,000cP至约700,000cP；(2)在约0.6RPM的剪切速率下，约30,000cP至约300,000；(3)在约1.5RPM的剪切速率下，约10,000cP至约200,000cP；(4)在约3.0RPM的剪切速率下，约10,000cP至约70,000cP；(5)在约12.0RPM的剪切速率下，约3,000cP至约20,000cP；(6)在约30.0RPM的剪切速率下，约300cP至约7,000cP；或(7)在约60.0RPM的剪切速率下，约150cP至约3,500cP。

75.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是油包水乳液。

76.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是水包油乳液。

77.根据权利要求76所述的组合物，其中按数量或体积均值计，所述组合物的油球尺寸小于50μm、45μm、40μm、35μm、30μm、25μm、20μm、15μm、10μm、9μm、8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或1μm。

78.根据权利要求77所述的组合物，其中所述油球尺寸由USP 729测量。

79.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％相对湿度下储存1个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月后不会发生结块、乳膏化、沉降、絮凝、相转化、聚结或其组合。

80.根据权利要求1至78中任一项所述的组合物，其中所述组合物在40℃/70％相对湿度下储存1个月、3个月、12个月、18个月或24个月后不会发生结块、乳膏化、沉降、絮凝、相转化、聚结或其组合。

81.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括来自，如果存在，所述类固醇或所述具有抗微生物活性的药剂的少于10％的总降解物。

82.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括来自，如果存在，所述类固醇或所述具有抗微生物活性的药剂的少于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的总降解物。

83.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约3.5至约8。

84.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约4至约7。

85.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约7。

86.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约6。

87.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为6。

88.根据权利要求1至80中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4和7.5。

89.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含促炎细胞因子抑制剂。

90.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是可高压灭菌的乳膏组合物，其中所述可高压灭菌的乳膏组合物在高压灭菌条件下不分离，所述高压灭菌条件为在110℃下持续10-30分钟或130℃下持续1-5分钟。

91.根据权利要求90所述的组合物，其中所述可高压灭菌的乳膏组合物的小球尺寸或粒径在110℃下高压灭菌10-30分钟或130℃下高压灭菌1-5分钟后变化不超过200％。

92.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是无菌的。

93.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中如通过数量均值所测量的，所述组合物的所述小球尺寸或粒径在25℃/60％相对湿度下储存1个月或3个月后变化不超过20％。

94.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中如通过体积均值所测量的，所述组合物的所述小球尺寸或粒径在25℃/60％相对湿度下储存1个月或3个月后变化不超过100％。

95.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中如在25℃/60％相对湿度下储存1个月或3个月后所测量的，所述类固醇或具有抗微生物活性的药剂的含量，如果存在，在所述类固醇或具有抗微生物活性的药剂的起始含量的10％以内。

96.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中如在25℃/60％相对湿度下储存1个月或3个月后所测量的，所述组合物的所述pH在所述组合物的起始pH的0.5以内。

97.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中如在25℃/60％相对湿度下储存1个月或3个月后所测量的，所述组合物的所述渗透压在所述组合物的起始渗透压的10mOsm/kg以内。

98.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中如在25℃/60％相对湿度下储存1个月或3个月后所测量的，所述组合物的所述粘度在调配所述组合物时所述组合物的起始粘度的10％以内。

99.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中如在25℃/60％相对湿度下储存1个月或3个月后所测量的，所述组合物包括来自所述类固醇或具有抗微生物活性的药剂的少于10％的总降解物。

100.一种容器，其包括根据权利要求1至99中任一项所述的组合物。

101.根据权利要求100所述的容器，其中所述容器是注射器。

102.根据权利要求100至101中任一项所述的容器，其中所述容器含有约0.1至约12g根据权利要求1至98中任一项所述的组合物。

103.根据权利要求100至102中任一项所述的容器，其中所述组合物包括所述类固醇，并且其中所述容器含有约0.01mg至约1.5g所述类固醇。

104.根据权利要求100至103中任一项所述的容器，其中所述组合物包括所述具有抗微生物活性的药剂，并且其中所述容器含有约0.01mg至约200mg所述具有抗微生物活性的药剂。

105.一种生产乳膏的方法，所述方法包括：

制备一种水相分散体，其包括：

形成水性分散体，

调节所述分散体的pH，

在调节所述分散体的所述pH后，向所述分散体中加入至少一种乳化剂，

加热含有所述至少一种乳化剂的所述分散体，以及

向所述水相分散体中加入至少一种药物活性化合物的第一部分；

制备一种油相分散体，其包括：

加热油相，以及

向所述油相中加入所述至少一种药物活性化合物的第二部分以形成所述油相分散体；

将所述水相分散体和所述油相分散体组合以形成乳液混合物；以及

使所述乳液混合物冷却。

106.根据权利要求105所述的方法，其进一步包括，在使所述乳液混合物冷却后：

将所述乳液混合物填充到所述容器中；以及

在高压灭菌温度下对含有所述乳液混合物的所述容器进行高压灭菌，持续高压灭菌时间，如以110℃高压灭菌10-30分钟或130℃高压灭菌1-5分钟。

107.根据权利要求106所述的方法，其中所述容器是注射器。

108.根据权利要求105至107中任一项所述的方法，其中形成所述水性分散体的所述步骤包括向所述分散体中加入张力剂。

109.根据权利要求108所述的方法，其中所述张力剂选自由以下组成的组：甘油、丙二醇、聚乙二醇、丁二醇、环二甲基硅氧烷、聚葡萄糖、透明质酸钠、乳酸钠、山梨醇、海藻糖、三醋精、木糖醇、氯化钠、氯化钾及其组合。

110.根据权利要求109所述的方法，其中所述张力剂是甘油。

111.根据权利要求105至110中任一项所述的方法，其中形成所述水性分散体的所述步骤进一步包括向所述分散体中加入水性媒剂。

112.根据权利要求111所述的方法，其中所述水性媒剂是水。

113.根据权利要求105至112中任一项所述的方法，其中形成所述水性分散体的所述步骤进一步包括向所述分散体中加入稳定剂。

114.根据权利要求113所述的方法，其中所述稳定剂包括依地酸、依地酸的药学上可接受的盐、柠檬酸、柠檬酸钠、富马酸、苹果酸、麦芽糖、喷替酸及其组合。

115.根据权利要求113所述的方法，其中所述稳定剂是依地酸或其药学上可接受的盐。

116.根据权利要求113所述的方法，其中所述稳定剂是依地酸二钠。

117.根据权利要求105至116中任一项所述的方法，其中形成所述水性分散体的所述步骤进一步包括向所述分散体中加入粘度调节剂。

118.根据权利要求117所述的方法，其中所述粘度调节剂选自由以下组成的组：卡波姆、阿拉伯胶、海藻酸钙、海藻酸钠、角叉菜胶、壳聚糖、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚卡波菲、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、黄原胶及其组合。

119.根据权利要求117所述的方法，其中所述粘度调节剂是卡波姆980。

120.根据权利要求105至119中任一项所述的方法，其中调节所述分散体的所述pH的所述步骤在形成所述水性分散体后立即进行，然后再加入所述至少一种乳化剂。

121.根据权利要求105至120中任一项所述的方法，其中所述至少一种乳化剂选自由以下组成的组：聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、羧甲基纤维素钙、多库酯钠、乙二醇硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、羟丙基淀粉、羊毛脂、羊毛脂醇、月桂酸、月桂酸钠、卵磷脂、亚油酸、中链甘油三酯、肉豆蔻酸、辛基十二烷醇、油醇、棕榈酸、磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧甘油酯、十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、鲸蜡醇、非离子乳化蜡、氢化蓖麻油、地蜡、鲸蜡硬脂醇、糊精、石蜡、硬脂醇、阴离子乳化蜡、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、白蜡、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、油酸、菜籽油、蓖麻油、胆固醇、乙二醇硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、肉豆蔻醇、红花油、三油酸酯、木糖醇、油醇聚醚-2、聚山梨酯80、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯及其组合。

122.根据权利要求105至120中任一项所述的方法，其中所述至少一种乳化剂是聚山梨酯80。

123.根据权利要求105至122中任一项所述的方法，其中加热所述水性分散体的所述步骤包括将所述水性分散体加热至25-80℃。

124.根据权利要求105至123中任一项所述的方法，其中所述至少一种药物活性化合物包括类固醇。

125.根据权利要求124所述的方法，其中所述类固醇选自由以下组成的组：可的松、皮质醇、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、倍他米松、环索奈德、地塞米松、其酯、衍生物和盐，以及它们的组合。

126.根据权利要求124所述的方法，其中所述类固醇是倍他米松或其酯、衍生物或药学上可接受的盐。

127.根据权利要求124所述的方法，其中所述类固醇是倍他米松二丙酸酯。

128.根据权利要求105至123中任一项所述的方法，其中所述至少一种药物活性化合物包括具有抗微生物活性的药剂。

129.根据权利要求128所述的方法，其中所述具有抗微生物活性的药剂选自由以下组成的组：纳他霉素、环吡酮胺、氟康唑、特比萘芬、克霉唑、伊曲康唑、酮康唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素、奥昔康唑、特康唑、托萘酯、艾非康唑、阿巴芬、特比萘芬、丁烯萘芬、甲硝唑及其组合。

130.根据权利要求128所述的方法，其中所述具有抗微生物活性的药剂选自由以下组成的组：克霉唑、伊曲康唑和酮康唑。

131.根据权利要求128所述的方法，其中所述具有抗微生物活性的药剂是克霉唑。

132.根据权利要求124至127中任一项所述的方法，其中所述至少一种药物活性化合物进一步包括具有抗微生物活性的药剂。

133.根据权利要求132所述的方法，其中所述具有抗微生物活性的药剂选自由以下组成的组：纳他霉素、环吡酮胺、氟康唑、特比萘芬、克霉唑、伊曲康唑、酮康唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素、奥昔康唑、特康唑、托萘酯、艾非康唑、阿巴芬、特比萘芬、丁烯萘芬、甲硝唑及其组合。

134.根据权利要求132所述的方法，其中所述具有抗微生物活性的药剂选自由以下组成的组：克霉唑、伊曲康唑和酮康唑。

135.根据权利要求132所述的方法，其中所述具有抗微生物活性的药剂是克霉唑。

136.根据权利要求105至135中任一项所述的方法，其中调节所述pH的所述步骤包括将所述水性分散体的所述pH调节至约3.5至约8。

137.根据权利要求105至135中任一项所述的方法，其中调节所述pH的所述步骤包括将所述水性分散体的所述pH调节至约4至约7。

138.根据权利要求105至135中任一项所述的方法，其中调节所述pH的所述步骤包括将所述水性分散体的所述pH调节至约5至约6。

139.根据权利要求105至138中任一项所述的方法，其中所述油相包括乳化剂。

140.根据权利要求139所述的方法，其中所述乳化剂不同于加入到所述水性分散体中的所述至少一种乳化剂。

141.根据权利要求139至140中任一项所述的方法，其中所述乳化剂选自由以下组成的组：聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、羧甲基纤维素钙、多库酯钠、乙二醇硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、羟丙基淀粉、羊毛脂、羊毛脂醇、月桂酸、月桂酸钠、卵磷脂、亚油酸、中链甘油三酯、肉豆蔻酸、辛基十二烷醇、油醇、棕榈酸、磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧甘油酯、十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、鲸蜡醇、非离子乳化蜡、氢化蓖麻油、地蜡、鲸蜡硬脂醇、糊精、石蜡、硬脂醇、阴离子乳化蜡、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、白蜡、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、油酸、菜籽油、蓖麻油、胆固醇、乙二醇硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、肉豆蔻醇、红花油、三油酸酯、木糖醇、油醇聚醚-2、聚山梨酯80、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯及其组合。

142.根据权利要求139至140中任一项所述的方法，其中所述乳化剂是聚乙二醇40硬脂酸酯、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和油醇聚醚-2或司盘20的组合。

143.根据权利要求105至142中任一项所述的方法，其中加热所述油相的所述步骤包括将所述油相加热至25-80℃。

144.根据权利要求105至143中任一项所述的方法，其中将所述水相分散体和所述油相组合以形成乳液混合物的所述步骤是在所述油相仍然热的情况下进行的，如高于30℃。

145.根据权利要求105至143中任一项所述的方法，其中使所述乳液混合物冷却的所述步骤包括使所述乳液混合物冷却至30℃或更低。

146.根据权利要求105至145中任一项所述的方法，其进一步包括在使所述乳液混合物冷却后向所述乳液混合物中加入张力调节剂。

147.根据权利要求146所述的方法，其中所述张力调节剂选自由以下组成的组：苯甲醇、苯扎氯铵、氯己定、苯乙醇、焦亚硫酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其组合。

148.根据权利要求146所述的方法，其中所述张力调节剂是苯甲醇。

149.根据权利要求105至148中任一项所述的方法，其中组分的量以足以产生本公开的组合物的量添加。

150.一种生产乳膏的方法，所述方法包括：

制备一种水相分散体，其包括：

形成水性分散体，

向所述分散体中加入至少一种药物活性化合物的第一部分；

制备一种油相分散体，其包括：

形成油相，其中所述油相包括至少一种乳化剂，

加热所述油相，以及

向所述油相中加入所述至少一种药物活性化合物的第二部分以形成油相分散体；

将所述水相分散体和所述油相组合以形成乳液混合物；

使所述乳液混合物冷却；

调节所述乳液混合物的所述pH；

向所述乳液混合物中加入乳化剂；以及

加热所述乳液混合物。

151.根据权利要求150所述的方法，其进一步包括，在加热所述乳液混合物冷却后：

将所述乳液混合物填充到所述容器中；以及

152.根据权利要求151所述的方法，其中所述容器是注射器。

153.根据权利要求150至152中任一项所述的方法，其中形成所述水性分散体的所述步骤包括向所述水性分散体中加入张力剂。

154.根据权利要求153所述的方法，其中所述张力剂选自由以下组成的组：甘油、丙二醇、聚乙二醇、丁二醇、环二甲基硅氧烷、聚葡萄糖、透明质酸钠、乳酸钠、山梨醇、海藻糖、三醋精、木糖醇、氯化钠、氯化钾及其组合。

155.根据权利要求153所述的方法，其中所述张力剂是甘油。

156.根据权利要求150至155中任一项所述的方法，其中形成所述水性分散体的所述步骤进一步包括向所述分散体中加入水性媒剂。

157.根据权利要求156所述的方法，其中所述水性媒剂是水。

158.根据权利要求150至157中任一项所述的方法，其中形成所述水性分散体的所述步骤进一步包括向所述分散体中加入稳定剂。

159.根据权利要求158所述的方法，其中所述稳定剂包括依地酸、依地酸的药学上可接受的盐、柠檬酸、柠檬酸钠、富马酸、苹果酸、麦芽糖、喷替酸及其组合。

160.根据权利要求158所述的方法，其中所述稳定剂是依地酸或其药学上可接受的盐。

161.根据权利要求158所述的方法，其中所述稳定剂是依地酸二钠。

162.根据权利要求150至161中任一项所述的方法，其中形成所述水性分散体的所述步骤进一步包括向所述分散体中加入粘度调节剂。

163.根据权利要求162所述的方法，其中所述粘度调节剂选自由以下组成的组：卡波姆、阿拉伯胶、海藻酸钙、海藻酸钠、角叉菜胶、壳聚糖、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚卡波菲、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、黄原胶及其组合。

164.根据权利要求162所述的方法，其中所述粘度调节剂是卡波姆980。

165.根据权利要求150至164中任一项所述的方法，其中所述至少一种乳化剂选自由以下组成的组：聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、羧甲基纤维素钙、多库酯钠、乙二醇硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、羟丙基淀粉、羊毛脂、羊毛脂醇、月桂酸、月桂酸钠、卵磷脂、亚油酸、中链甘油三酯、肉豆蔻酸、辛基十二烷醇、油醇、棕榈酸、磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧甘油酯、十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、鲸蜡醇、非离子乳化蜡、氢化蓖麻油、地蜡、鲸蜡硬脂醇、糊精、石蜡、硬脂醇、阴离子乳化蜡、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、白蜡、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、油酸、菜籽油、蓖麻油、胆固醇、乙二醇硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、肉豆蔻醇、红花油、三油酸酯、木糖醇、油醇聚醚-2、聚山梨酯80、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯及其组合。

166.根据权利要求150至164中任一项所述的方法，其中所述至少一种乳化剂是聚乙二醇40硬脂酸酯、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和油醇聚醚-2的组合。

167.根据权利要求150至166中任一项所述的方法，其中加热所述油相的所述步骤包括将所述油相加热至25-80℃。

168.根据权利要求150至167中任一项所述的方法，其中所述至少一种药物活性化合物包括类固醇。

169.根据权利要求168所述的方法，其中所述类固醇选自由以下组成的组：可的松、皮质醇、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、倍他米松、环索奈德、地塞米松、其酯、衍生物和盐，以及它们的组合。

170.根据权利要求168所述的方法，其中所述类固醇是倍他米松或其酯、衍生物或盐。

171.根据权利要求168所述的方法，其中所述类固醇是倍他米松二丙酸酯。

172.根据权利要求150至167中任一项所述的方法，其中所述至少一种药物活性化合物包括具有抗微生物活性的药剂。

173.根据权利要求172所述的方法，其中所述具有抗微生物活性的药剂选自由以下组成的组：纳他霉素、环吡酮胺、氟康唑、特比萘芬、克霉唑、伊曲康唑、酮康唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素、奥昔康唑、特康唑、托萘酯、艾非康唑、阿巴芬、特比萘芬、丁烯萘芬、甲硝唑及其组合。

174.根据权利要求172所述的方法，其中所述具有抗微生物活性的药剂选自由以下组成的组：克霉唑、伊曲康唑和酮康唑。

175.根据权利要求172所述的方法，其中所述具有抗微生物活性的药剂是克霉唑。

176.根据权利要求168至171中任一项所述的方法，其中所述至少一种药物活性化合物进一步包括具有抗微生物活性的药剂。

177.根据权利要求176所述的方法，其中所述具有抗微生物活性的药剂选自由以下组成的组：纳他霉素、环吡酮胺、氟康唑、特比萘芬、克霉唑、伊曲康唑、酮康唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素、奥昔康唑、特康唑、托萘酯、艾非康唑、阿巴芬、特比萘芬、丁烯萘芬、甲硝唑及其组合。

178.根据权利要求176所述的方法，其中所述具有抗微生物活性的药剂选自由以下组成的组：克霉唑、伊曲康唑和酮康唑。

179.根据权利要求176所述的方法，其中所述具有抗微生物活性的药剂是克霉唑。

180.根据权利要求150至179中任一项所述的方法，其中调节所述pH的所述步骤包括将所述水性分散体的所述pH调节至约3.5至约8。

181.根据权利要求150至179中任一项所述的方法，其中调节所述pH的所述步骤包括将所述水性分散体的所述pH调节至约4至约7。

182.根据权利要求150至179中任一项所述的方法，其中调节所述pH的所述步骤包括将所述水性分散体的所述pH调节至约5至约6。

183.根据权利要求150至182中任一项所述的方法，其中添加到所述乳液混合物中的所述乳化剂不同于所述油相中的所述至少一种乳化剂。

184.根据权利要求150至183中任一项所述的方法，其中添加到所述乳液混合物中的所述乳化剂选自由以下组成的组：聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、羧甲基纤维素钙、多库酯钠、乙二醇硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、羟丙基淀粉、羊毛脂、羊毛脂醇、月桂酸、月桂酸钠、卵磷脂、亚油酸、中链甘油三酯、肉豆蔻酸、辛基十二烷醇、油醇、棕榈酸、磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧甘油酯、十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、鲸蜡醇、非离子乳化蜡、氢化蓖麻油、地蜡、鲸蜡硬脂醇、糊精、石蜡、硬脂醇、阴离子乳化蜡、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、白蜡、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、油酸、菜籽油、蓖麻油、胆固醇、乙二醇硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、肉豆蔻醇、红花油、三油酸酯、木糖醇、油醇聚醚-2、聚山梨酯80、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯及其组合。

185.根据权利要求150至183中任一项所述的方法，其中添加到所述乳液混合物中的所述乳化剂是聚山梨酯80。

186.根据权利要求150至185中任一项所述的方法，其中加热所述乳液混合物的所述步骤包括将所述乳液混合物加热至25-80℃。

187.根据权利要求150至186中任一项所述的方法，其中将所述水相分散体和所述油相组合以形成乳液混合物的所述步骤是在所述油相仍然热的情况下进行的，如高于30℃。

188.根据权利要求150至187中任一项所述的方法，其中使所述乳液混合物冷却的所述步骤包括使所述乳液混合物冷却至30℃或更低。

189.根据权利要求150至188中任一项所述的方法，其进一步包括在使所述乳液混合物冷却后向所述乳液混合物中加入张力调节剂。

190.根据权利要求189所述的方法，其中所述张力调节剂选自由以下组成的组：苯甲醇、苯扎氯铵、氯己定、苯乙醇、焦亚硫酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其组合。

191.根据权利要求189所述的方法，其中所述张力调节剂是苯甲醇。

192.根据权利要求150至191中任一项所述的方法，其中组分的量以足以产生本公开的组合物的量添加。

193.根据权利要求150至192中任一项所述的方法，其中调节所述pH的所述步骤是通过加入pH调节剂来进行的。

194.根据权利要求193所述的方法，其中所述pH调节剂选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼酸钠、三乙醇胺或其组合。

195.根据权利要求193所述的方法，其中所述pH调节剂是氢氧化钠。

196.一种用于将组合物施涂到鼻腔或耳组织的装置，所述装置包括：

一段管道，所述一段管道具有安置在所述一段管道的相对端的第一端和第二端，所述一段管道在所述第一端处具有外径；

结构支撑元件，所述结构支撑元件从所述第一端朝向所述第二端穿过所述油管道，长度为所述一段管道的长度的至少一部分；以及

安置在所述一段管道的所述第二端处的尖端，

其中所述一段管道包括柔性材料，

其中所述尖端具有基本上弧形形状，其中所述弧形形状在远离所述一段管道的所述第二端的端部处逐渐变细，其中所述尖端在接近所述一段管道的所述第二端的端部处具有最大外径，

其中所述尖端的所述最大外径大于所述第一端的所述外径，并且

其中所述结构支撑元件具有足够的刚性以保持所述管道的形状，但也有足够的柔性以使所述管道的所述形状被改变。

197.根据权利要求196所述的装置，其中所述一段管道的长度为约2英寸。

198.根据权利要求196所述的装置，其中所述一段管道的长度为约4英寸。

199.根据权利要求196至198中任一项所述的装置，其中所述结构支撑元件是塑料导线。

200.根据权利要求196至199中任一项所述的装置，其中所述结构支撑元件从所述第一端穿过所述管道到所述第二端，长度约为所述一段管道的所述长度的一半。

201.根据权利要求196至199中任一项所述的装置，其中所述结构支撑元件从所述第一端穿过所述管道到所述第二端。

202.根据权利要求196至201中任一项所述的装置，其进一步包括被配置成将所述装置附接到注射器的连接器。

203.根据权利要求202所述的装置，其中所述连接器是leur锁连接器。

204.根据权利要求196至203中任一项所述的装置，其中所述一段管道包括柔性塑料材料。

205.根据权利要求196至203中任一项所述的装置，其中所述一段管道包括聚醚嵌段酰胺。

206.根据权利要求196至203中任一项所述的装置，其中所述一段管道包括Pebax 45D。

207.根据权利要求196至203中任一项所述的装置，其中所述一段管道包括Pebax 55D。

208.根据权利要求196至203中任一项所述的装置，其中所述一段管道包括Pebax 63D。

209.根据权利要求196至208中任一项所述的装置，其中所述尖端和所述一段管道由相同的材料制成。

210.根据权利要求196至209中任一项所述的装置，其中所述一段管道的所述第二端的外径与所述一段管道的所述第一端的外径相同。

211.根据权利要求196至210中任一项所述的装置，其中所述尖端的所述最大外径为约4mm。

212.根据权利要求196至211中任一项所述的装置，其中所述一段管道的所述外径为约2.29mm。

213.根据权利要求196至212中任一项所述的装置，其中所述尖端的长度为约1mm。

214.根据权利要求196至213中任一项所述的装置，其中所述一段管道的内径为约1.4mm。

215.根据权利要求196至214中任一项所述的装置，其中所述结构支撑元件的直径为约0.5mm。

216.根据权利要求196至215中任一项所述的装置，其中所述装置是无菌的。

217.根据权利要求196至216中任一项所述的装置，其进一步包括根据权利要求79至83中任一项所述的容器，其中所述连接器被配置成接合所述容器以允许所述组合物流过所述一段管道。

218.一种试剂盒，其包括：

根据权利要求196至216中任一项所述的装置；以及

根据权利要求1至99中任一项所述的组合物。

219.根据权利要求218所述的试剂盒，其中所述组合物安置在注射器中。

220.根据权利要求218所述的试剂盒，其中所述组合物以0.1g至约12g的量存在于所述试剂盒中。

221.根据权利要求218至220中任一项所述的试剂盒，其中所述组合物包括约0.1mg至约1.5g类固醇。

222.根据权利要求218至221中任一项所述的试剂盒，其中所述组合物包括约0.01mg至约200mg具有抗微生物活性的药剂。

223.一种试剂盒，其包括：

根据权利要求217所述的装置，其中所述容器含有根据权利要求1至96中任一项所述的组合物。

224.根据权利要求223所述的试剂盒，其中所述组合物以0.1g至约12g的量存在于所述试剂盒中。

225.根据权利要求223至224中任一项所述的试剂盒，其中所述组合物包括约0.1mg至约1.5g类固醇。

226.根据权利要求223至224中任一项所述的试剂盒，其中所述组合物包括约0.01mg至约200mg具有抗微生物活性的药剂。

227.一种试剂盒，其包括：

根据权利要求1至99中任一项所述的组合物；以及

用于将所述组合物施涂于组织的装置。

228.根据权利要求227所述的试剂盒，其中所述装置包括一段刚性管道。

229.根据权利要求227至228中任一项所述的试剂盒，其中所述装置进一步包括被配置用于附接到含有所述组合物的容器的连接器。

230.根据权利要求229所述的试剂盒，其中所述容器是注射器。

231.根据权利要求228至230中任一项所述的试剂盒，其中所述组合物以0.1g至约12g的量存在于所述试剂盒中。

232.根据权利要求228至231中任一项所述的试剂盒，其中所述组合物包括约0.1mg至约1.5g类固醇。

233.根据权利要求228至232中任一项所述的试剂盒，其中所述组合物包括约0.01mg至约200mg具有抗微生物活性的药剂。

234.一种试剂盒，其包括：

根据权利要求196至217中任一项所述的装置；以及

待通过所述装置施涂的组合物。

235.一种用于治疗患有与鼻、鼻窦或鼻咽组织相关的疾病或病状的受试者的方法，所述方法包括：

将根据权利要求1至99中任一项所述的组合物局部施用于鼻窦、鼻或鼻咽组织。

236.根据权利要求235所述的方法，其中每个组织施用的所述组合物的量为约0.5克至约5克。

237.根据权利要求235至236中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：鼻窦水肿、急性鼻窦炎、急性鼻窦炎感染、急性鼻窦炎细菌感染、急性鼻窦炎病毒感染、急性鼻-鼻窦炎、过敏性真菌鼻窦炎、嗅觉丧失、细菌性鼻窦炎、气压伤、慢性息肉病、慢性细菌性鼻窦炎、慢性过敏性真菌性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、慢性复发性鼻窦炎、慢性复发性鼻窦炎感染、慢性复发性鼻窦炎细菌感染、慢性复发性鼻窦炎病毒感染、慢性鼻-鼻窦炎、慢性鼻-鼻窦炎伴息肉、慢性鼻-鼻窦炎无息肉、慢性复发性鼻-鼻窦炎、中枢骨筋特应性疾病、囊性纤维化、弥漫性鼻窦炎、弥漫性2型鼻窦炎、嗜酸性粒细胞性鼻-鼻窦炎、真菌性鼻窦炎、肉芽肿性多血管炎、上颌窦感染、毛霉菌病、鼻息肉、非嗜酸性粒细胞性鼻-鼻窦炎、非嗜酸性粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎、鼻旁窦潴留囊肿、多种微生物鼻窦炎、复发性鼻-鼻窦炎、复发性急性鼻-鼻窦炎、鼻-鼻窦炎、鼻窦炎、鼻窦息肉和蝶窦感染。

238.根据权利要求235至236中任一项所述的方法，其中所述疾病或感染是鼻-鼻窦炎。

239.根据权利要求235至238中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述组合物之前已经经历了鼻窦手术。

240.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在所述受试者身上执行不超过一次。

241.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在10天内执行不超过一次。

242.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在14天内执行不超过一次。

243.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在21天内执行不超过一次。

244.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在30天内执行不超过一次。

245.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在60天内执行不超过一次。

246.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在60天内执行不超过两次。

247.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在90天内执行不超过一次。

248.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在180天内执行不超过一次。

249.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在365天内执行不超过一次。

250.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状是真菌的结果。

251.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状是酵母菌的结果。

252.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状是多种微生物，其包含细菌、真菌和/或酵母菌的组合。

253.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状是炎症的结果，没有确定的微生物感染。

254.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状是手术后鼻窦炎的恶化。

255.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状是革兰氏阴性细菌的结果。

256.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状是革兰氏阳性细菌的结果。

257.根据权利要求255至256中任一项所述的方法，其中所述组合物包括具有抗微生物活性的药剂，并且其中所述具有抗微生物活性的药剂是克霉唑。

258.根据权利要求235至239中任一项所述的方法，其中所述病状至少部分地是细菌感染的结果，并且已经在鼻窦或鼻咽组织的表面上形成生物膜。

259.根据权利要求235至258中任一项所述的方法，其中所述受试者已进行过导致异常鼻组织的FESS，所述异常鼻组织被描述为肥厚型、炎症型和肉芽型组织。

260.根据权利要求235至259中任一项所述的方法，其中所述患者正遭受一种或多种鼻窦病状，所述一种或多种鼻窦病状选自由以下组成的组：需要擤鼻涕、鼻塞、打喷嚏、流鼻涕、咳嗽、鼻后分泌物、浓鼻涕、耳胀满、头晕、耳痛、面部疼痛或压迫感、嗅觉或味觉下降、入睡困难、晚上醒来，睡眠不足，醒来疲倦，疲劳，生产力下降，注意力不集中、沮丧、烦躁不安或烦躁、悲伤、尴尬及其组合。

261.根据权利要求235至259中任一项所述的方法，其中与鼻窦或鼻咽组织相关的所述病状包含需要擤鼻涕、鼻塞、打喷嚏、流鼻涕、咳嗽、鼻后分泌物、浓鼻涕、耳胀满、头晕、耳痛、面部疼痛或压迫感、嗅觉或味觉下降、入睡困难、晚上醒来，睡眠不足，醒来疲倦，疲劳，生产力下降，注意力不集中、沮丧、烦躁不安或烦躁、悲伤、尴尬或其组合。

262.根据权利要求235至261中任一项所述的方法，其中所述鼻窦或鼻咽组织选自由以下组成的组：上颌窦、额窦、筛窦、蝶窦、上颌粘膜、额粘膜、筛粘膜、蝶骨粘膜、鼻甲、鼻通道、鼻泪管、鼻腔和鼻组织。

263.根据权利要求235至261中任一项所述的方法，其中施用所述组合物的所述步骤通过使用根据权利要求193至213中任一项所述的装置施涂所述组合物来执行。

264.根据权利要求235至263中任一项所述的方法，其中施用所述组合物的所述步骤包含递送约0.01mg至约750mg类固醇。

265.根据权利要求235至263中任一项所述的方法，其中施用所述组合物的所述步骤包含递送约0.01mg至约100mg具有抗微生物活性的药剂。

266.一种用于治疗患有与耳组织相关的疾病或病状的受试者的方法，所述方法包括：

将根据权利要求1至99中任一项所述的组合物局部施用于耳组织。

267.根据权利要求266所述的方法，其中施用的所述组合物的总量为约0.17克至约2.1克。

268.根据权利要求266至267中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：急性中耳炎、急性局限性外耳炎(疖病)、急性乳突炎、听神经瘤、听觉处理障碍、自身免疫性内耳疾病、良性阵发性位置性眩晕、气压伤、胆脂瘤、慢性外耳炎、慢性中耳炎、慢性中耳炎伴积液、头晕、丹毒、带状疱疹中耳炎、听力损失、感染性鼓膜炎、内耳感染、内耳相关性眩晕、迷路炎、恶性外耳炎、梅尼埃病(Meniere's disease)、中耳感染、中耳炎、积液性中耳炎、穿孔中耳炎、外耳炎、耳真菌病、外耳感染、鼓膜穿孔、软骨周围炎、复发性前庭病、浆液性中耳炎、上半规管裂开综合征、耳鸣、管状耳漏、眩晕、前庭病、前庭神经炎和病毒性迷路炎。

269.根据权利要求266至268中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在所述受试者身上执行不超过一次。

270.根据权利要求266至268中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在10天内执行不超过一次。

271.根据权利要求266至268中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在14天内执行不超过一次。

272.根据权利要求266至268中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在21天内执行不超过一次。

273.根据权利要求266至268中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在30天内执行不超过一次。

274.根据权利要求266至268中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在60天内执行不超过一次。

275.根据权利要求266至268中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在60天内执行不超过两次。

276.根据权利要求266至268中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在90天内执行不超过一次。

277.根据权利要求266至268中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在180天内执行不超过一次。

278.根据权利要求266至268中任一项所述的方法，其中所述施用步骤在365天内执行不超过一次。

279.根据权利要求266至278中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状是真菌的结果。

280.根据权利要求266至278中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状是酵母菌的结果。

281.根据权利要求266至278中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状是多种微生物，其包含细菌、真菌和/或酵母菌的组合。

282.根据权利要求266至278中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状是炎症的结果，没有确定的微生物感染。

283.根据权利要求266至278中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状是革兰氏阴性细菌的结果。

284.根据权利要求266至278中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状是革兰氏阳性细菌的结果。

285.根据权利要求283至284中任一项所述的方法，其中所述组合物包括具有抗微生物活性的药剂，并且其中所述具有抗微生物活性的药剂是克霉唑。

286.根据权利要求266至285中任一项所述的方法，其中所述耳组织选自由以下组成的组：耳廓、耳蜗、耳道、咽鼓管、外耳道、内耳、中耳、外耳、圆窗、半规管、鼓膜、鼓室、外耳道组织或毛细胞。

287.根据权利要求266至286中任一项所述的方法，其中施用所述组合物的所述步骤包含递送约0.01mg至约250mg类固醇。

288.根据权利要求266至287中任一项所述的方法，其中施用所述组合物的所述步骤包含递送约0.01mg至约50mg具有抗微生物活性的药剂。

289.根据权利要求235至288中任一项所述的方法，其中施用所述组合物的所述步骤包括使用根据权利要求196至216中任一项所述的装置将所述组合物施涂于所述组织。

290.根据权利要求289所述的方法，其进一步包括将包括根据权利要求1至99中任一项所述的组合物的注射器附接到所述装置。

291.根据权利要求266至288中任一项所述的方法，其中施用所述组合物的所述步骤包括使用根据权利要求196至216中任一项所述的装置将所述组合物施涂于所述组织。

292.根据权利要求290所述的方法，其进一步包括将包括根据权利要求1至99中任一项所述的组合物的注射器附接到所述装置。

293.根据权利要求289至292中任一项所述的方法，其中将所述组合物施涂于所述组织的所述步骤是借助于内窥镜进行的。

294.一种用于治疗鼻、鼻窦、鼻咽或耳组织的疾病或病状的方法，所述方法包括：

使用根据权利要求196至217中任一项所述的装置向所述鼻、鼻窦、鼻咽或耳组织施用组合物，

其中所述组合物适用于治疗所述疾病或病状。

295.根据权利要求294所述的方法，其中所述组合物安置在附接到所述装置的注射器中。

296.根据权利要求294至295中任一项所述的方法，其中施用所述组合物的所述步骤是借助于内窥镜进行的。

297.根据权利要求294至296中任一项所述的方法，其中所述组织选自鼻、鼻窦和鼻咽组织。

298.根据权利要求297所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：毛霉菌病、慢性鼻窦炎、急性鼻窦炎、细菌性鼻窦炎、慢性细菌性鼻窦炎、多种微生物鼻窦炎、鼻息肉、过敏性真菌性鼻窦炎、慢性过敏性真菌性鼻窦炎和鼻-鼻窦炎。

299.根据权利要求294至296中任一项所述的方法，其中所述组织是耳组织。

300.根据权利要求299所述的方法，其中所述耳组织选自由以下组成的组：耳廓、耳蜗、耳道、咽鼓管、外耳道、内耳、中耳、外耳、圆窗、半规管、鼓膜、鼓室、金属组织或毛细胞。

301.根据权利要求299所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的组：急性中耳炎、急性局限性外耳炎(疖病)、急性乳突炎、听神经瘤、听觉处理障碍、自身免疫性内耳疾病、良性阵发性位置性眩晕、气压伤、胆脂瘤、慢性外耳炎、慢性中耳炎、慢性中耳炎伴积液、头晕、丹毒、带状疱疹中耳炎、听力损失、感染性鼓膜炎、内耳感染、内耳相关性眩晕、迷路炎、恶性外耳炎、梅尼埃病、中耳感染、中耳炎、积液性中耳炎、穿孔中耳炎、外耳炎、耳真菌病、外耳感染、鼓膜穿孔、软骨周围炎、复发性前庭病、浆液性中耳炎、上半规管裂开综合征、耳鸣、管状耳漏、眩晕、前庭病、前庭神经炎和病毒性迷路炎。

302.根据权利要求294至300中任一项所述的方法，其中所述组合物以有效量施用于所述组织。

303.一种用于治疗受试者的组织疾病或病状的方法，所述方法包括：

将根据权利要求1至99中任一项所述的组合物施涂于所述组织，

其中所述治疗活性剂适用于治疗所述疾病或病状，并且

其中所述治疗活性剂以有效量存在于所述组合物中。

304.根据权利要求303所述的方法，其中所述组合物以有效量施用于受试者。

305.根据权利要求303至304中任一项所述的方法，其中所述组织是鼻、耳、眼或阴道的组织。

306.根据权利要求303至305中任一项所述的方法，其中所述组织是粘膜组织。