CN110876721A - 一种含有表面活性剂的噻托溴铵喷雾剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘、慢性阻塞性肺炎、气管炎等的药物噻托溴铵喷雾剂，其中可吸入表面活性剂可以通过调节不含有抛射剂的噻托溴铵气雾剂药物组合物的表面张力，使得该组合物的喷雾粒径、喷雾时间和喷雾速度达到更为适合。

Description

一种含有表面活性剂的噻托溴铵喷雾剂
技术领域：
本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘、慢性阻塞性肺炎、气管炎等的药物噻托溴铵喷雾剂，其中可吸入表面活性剂可以通过调节不含有抛射剂的噻托溴铵气雾剂药物组合物的表面张力，使得该组合物的喷雾粒径、喷雾时间和喷雾速度达到更为适合。
背景技术：
哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种：(1)β2-受体激动剂，(2)黄嘌呤类药物，(3)抗胆碱药，(4)糖皮质激素，(5)抗过敏药。
哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种：(1)β2-受体激动剂，(2)黄嘌呤类药物，(3)抗胆碱药，(4)糖皮质激素，(5)抗过敏药。
其中对于气道毒蕈碱乙酰胆碱能受体(M受体)有较高选择性的强效抗胆碱药近年来一直被关注，支配气道的副交感神经节后神经元的递质是乙酰胆碱，效应器上的受体即为M受体。根据与受体亚型特异性拮抗剂亲和力的高低，从药理学角度分为M1、M2、M3、M4。其中与哌仑西平、4-DAMP亲和力高的称为M1受体；与AF-DXll6亲和力高的称为M2受体；与4-DAMP亲和力高的称为M3受体；与P-F-HHSID亲和力高的称为M4受体。但至少有5种编码mAChR的不同基因，分别命名为m1、m2、m3、m4、m5，人类基因染色体位置分别是1lq l2―13、7q35―36、lq 43―44、11q 12―11.2、15q 26。m1、m2、m3、m4分别对应药理学的M1、M2、M3、M4。m5基因表达的蛋白只存在于脑的独立区域，目前尚未找到相应的功能性药理学表现，故暂无M5。气道M受体在调节气道平滑肌张力、粘液糖蛋白及粘液合成分泌、粘液纤毛清除等方面具有重要的作用。M受体各亚型在气道的分布与功能密切相关，支配粘膜下腺体的主要是M3受体，M2受体对分泌有调节作用，目前尚未发现M4受体和M5受体的直接作用。杯状细胞也可能存在胆碱能神经支配。M受体拮抗剂既可以扩张支气管，又能抑制粘液糖蛋白及粘液的高分泌，在COPD以及支气管哮喘等的治疗中有着重要的地位。抗胆碱药物已作为COPD治疗的一线药物。
异丙托溴铵是一种作用时间相对较短的药物，一般只有4到8小时。可以通过定量吸入器(MDI)或者气雾剂的方式给药。另外，它与沙丁胺醇放在同一个装置中制成的联合制剂可以作为COPD的维持用药。在哮喘治疗中其主要局限于控制急性发作时的症状。2000年早期出现了噻托溴铵，其作用时间至少为24小时，因此作为COPD维持用药时推荐每日一次给药。噻托溴铵可以通过干粉剂(DPI)的形式吸入，但最近出现了软雾吸入剂(SMI)这一种新的给药方式。
治疗哮喘等吸入性呼吸道制剂常见的有气雾剂和干粉吸入剂，其中气雾剂是指含药的乳液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入的制剂；干粉吸入剂是指或一种或以上的药物，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种药物剂型；气雾剂为液体并且使用抛射剂，而干粉吸入剂则是含有载体的固体，从制剂学角度而言两种剂型之间存在明显的不同，气雾剂制剂的关键在于研究乳液或混悬液的均匀度和稳定性，干粉吸入剂的制剂关键则是研究不同固体颗粒之间的粉粒学技术。而喷雾剂指不含抛射剂，借助于手动泵的压力将液喷射成雾状的制剂。不难看出喷雾剂、气雾剂二者最大的区别在与前者靠借助外力喷射，后者借助内压及抛射剂喷出。另外后者相对前者的缺点有：1成本较高(因内压容器、阀门系统和特殊的生产设备)。2抛射剂有致冷效应，多次使用于受伤皮肤创面可引起不适于刺激。3抛射剂有一定的毒性，不适宜心脏病患者作为吸入气雾剂使用。4易发生爆炸。
异丙托溴铵是一种作用时间相对较短的药物，一般只有4到8小时。可以通过定量吸入器(MDI)或者气雾剂的方式给药。另外，它与沙丁胺醇放在同一个装置中制成的联合制剂可以作为COPD的维持用药。在哮喘治疗中其主要局限于控制急性发作时的症状。2000年早期出现了噻托溴铵，其作用时间至少为24小时，因此作为COPD维持用药时推荐每日一次给药。噻托溴铵可以通过干粉剂(DPI)的形式吸入，但最近出现了软雾吸入剂(SMI)这一种新的给药方式。
治疗哮喘等吸入性呼吸道制剂常见的有气雾剂和干粉吸入剂，其中气雾剂是指含药的乳液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入的制剂；干粉吸入剂是指或一种或以上的药物，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种药物剂型；气雾剂为液体并且使用抛射剂，而干粉吸入剂则是含有载体的固体，从制剂学角度而言两种剂型之间存在明显的不同，气雾剂制剂的关键在于研究乳液或混悬液的均匀度和稳定性，干粉吸入剂的制剂关键则是研究不同固体颗粒之间的粉粒学技术。
根据哮喘、COPD患者吸入的实际情况，作为一种理想的吸入装置应当实现轻松吸入，保证药物高效沉积与气道(避免口腔沉积)和便于操作和携带。为了达到上述效果，吸入装置应当具有吸入启动流速低，起雾释放缓慢，气雾低速运行、口咽部沉积少、理想的颗粒含量、高肺部沉积率，操作简单，大小合适等特点。较快雾速和释放时间不利于颗粒穿越口咽部与气管间的曲折通路，容易造成肺部沉积率下降，口咽部沉积率提高。
近年来，德国制药巨头勃林格殷格翰公司(BI)的全新软雾吸入剂思力华(噻托溴铵)及装置(能倍乐)在全球上市。
软雾吸入剂是气雾剂的升级版。传统吸入剂与软雾吸入剂相比喷雾持续时间短，仅为0.2秒～0.3秒，很多协调能力差的患者无法充分吸入。同时，传统雾化器操作不便，且不易携带；而压力定量吸入剂需要推进剂，不环保。而软雾吸入剂经由装置实现主动喷雾，不需要患者吸气，气雾持续时间更长，延长到了1.2秒以上，气雾喷射速度慢，理想颗粒含量高达70％，保证了药物在肺部的高效沉积，达到51.6％，并且易于携带，患者的依从性大大提升。
软雾剂与常规气雾剂装置相比，采用机械势能进行驱动(不使用抛射剂)，触发主动喷雾，持续时间长而运行速度较慢的气雾，可以给患者提供较长的吸入时间，而对口眼协调的同步性要求不高。
Figure BDA0001791565880000031
软雾剂作为一种具有治疗呼吸道疾病优势的新剂型，在吸入装置上具有较高的技术门槛，对于药物仿制具有较高的技术难度，可以较好的避免产能过剩造成的恶性竞争。
CN03808233.0中公开了药物制剂中噻托铵盐其浓度为介于每100毫升制剂0.01克与每100毫升制剂0.06克之间，水为唯一的溶剂，以酸调整pH值使之介于2.7和3.1之间，优选为2.8和3.05之间，还有药理上可接受的抑菌剂，如苯扎氯铵，药理上可接受的络合剂，如乙二胺四乙酸的盐。其中乙二胺四乙酸或盐具有改变喷雾异常的功能，如间隔3或3天以上的中断后，不加入乙二胺四乙酸或盐处气雾剂出现了喷雾异常，例如喷雾液滴粒径发生改变，使得患者精确使用剂量会受到影响，其原因是可能是由于喷嘴开口区域由细微沉积物的结果。
但这些文献中均没有介绍表面张力对这种无抛射剂的喷雾药物组合物喷雾粒径、喷雾时间、喷雾速度的影响。
发明内容：
我们惊奇的发现，在由噻托溴铵或其水合物、可吸入的表面活性剂、无机酸性PH值调节剂和水组成的组合物中，由可吸入的表面活性剂调节表面张力后对这种无抛射剂的喷雾药物组合物喷雾粒径有更好的控制范围的作用，可以延长喷雾时间，降低喷雾速度的作用。
一种不含有抛射剂的噻托溴铵气雾剂药物组合物，其特征在于组合物由噻托溴铵或其水合物、可吸入的表面活性剂、无机酸性PH值调节剂和水组成，由可吸入的表面活性剂调节表面张力为52±2mN/m。
上述的药物组合物，其特征在于测试表面张力的方式为悬滴法。
上述的药物组合物，其特征在于还含有抑菌剂。上述的药物组合物，其特征在于抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种。上述的药物组合物，其特征在于抑菌剂为苯扎氯铵。上述的药物组合物，其特征在于抑菌剂含量为8-12mg/100ml。上述的药物组合物，其特征在于苯扎氯铵或苯扎溴铵含量为8-12mg/100ml。
上述的药物组合物，其特征在于噻托溴铵或其水合物含量为以噻托铵计0.2-0.5毫克/毫升。
表面活性剂作为改变不含有抛射剂的噻托溴铵气雾剂药物组合物的喷雾粒径和喷雾速度的辅料的应用。
上述的药物组合物，其特征在于可吸入的表面活性剂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、十六醇、泰洛沙泊、磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘油中的一种或几种。上述的药物组合物，其特征在于磷脂为大豆磷脂。
上述的药物组合物，其特征在于PH为3.0±0.2。
本发明中的表面张力使用悬滴法测定。
具体实施方式
本发明实施例中的表面张力使用德国Kruss(克吕士)DSA25S在20℃用悬滴法测定得出。
实施例1
制备方法：将噻托溴铵或噻托溴铵一水合物与用盐酸调节PH值的水混合均匀，用可吸入的表面活性剂的水溶液调节整体溶液的表面张力至下表。
100ml的药物制剂：
Figure BDA0001791565880000041
Figure BDA0001791565880000051
Figure BDA0001791565880000061
实施例2
制备方法：将噻托溴铵或噻托溴铵一水合物、抑菌剂与用盐酸调节PH值的水混合均匀，用表面活性剂调节水溶液的表面张力至下表。
100ml的药物制剂：
Figure BDA0001791565880000062
Figure BDA0001791565880000071
实施例3
制备方法：将噻托溴铵或噻托溴铵一水合物、抑菌剂与用盐酸调节PH值的水混合均匀，用表面活性剂调节水溶液的表面张力至下表。
100ml的药物制剂：
Figure BDA0001791565880000072
Figure BDA0001791565880000081
对照实施例1
制备方法：将噻托溴铵或噻托溴铵一水合物与用盐酸调节PH值的水混合均匀，用可吸入的表面活性剂的水溶液调节整体溶液的表面张力至下表。
100ml的药物制剂：
Figure BDA0001791565880000082
Figure BDA0001791565880000091
喷雾粒径试验
将实施例、对照实施例得到药物组合物，采用BI公司的喷雾装置-能倍乐进行喷雾，采用德国SYMPATEC激光粒度仪(HELOS-SPRAYER)检测喷雾液滴粒径。检测方式是，弃去药物组合物前2揿喷雾，测定药物组合物后揿喷雾平均喷雾液滴粒径，放置4天后，再次进行10揿喷雾，测定平均喷雾液滴粒径。
Figure BDA0001791565880000092
Figure BDA0001791565880000101
喷雾时间试验
试验方法：将实施例、对照实施例得到药物组合物，采用BI公司的喷雾装置-能倍乐进行喷雾，测定喷雾开始后至结束时的时间，测定10次，取平均值。
Figure BDA0001791565880000102
Figure BDA0001791565880000111
喷雾速度试验
实验仪器：采用相位多普勒技术的丹麦Dantec Dynamics A/S公司的粒子动态分析(PDA)(Particle Dynamic Analyzer,PDA)
试验方法：将实施例、对照实施例得到药物组合物，采用BI公司的喷雾装置-能倍乐进行喷雾，测定喷雾开始后0.8秒时喷雾的轴向速度。
Figure BDA0001791565880000112
Figure BDA0001791565880000121
通过上述实施例证明表面活性剂可以恰当的改变不含有抛射剂的由噻托溴铵或其水合物、水组成的物气雾剂药物组合物的表面张力的应用，同时这种药物组合物的表面张力通过喷雾粒径试验、喷雾时间试验、喷雾速度试验证明了其具有更好的效果。

Claims (10)

1.一种不含有抛射剂的噻托溴铵气雾剂药物组合物，其特征在于组合物由噻托溴铵或其水合物、可吸入的表面活性剂、无机酸性PH值调节剂和水组成，由可吸入的表面活性剂调节表面张力为52±2mN/m。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于测试表面张力的方式为悬滴法。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还含有抑菌剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于噻托溴铵或其水合物含量为以噻托铵计0.2-0.5毫克/毫升。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于苯扎氯铵或苯扎溴铵含量为8-12mg/100ml。
7.表面活性剂作为改变不含有抛射剂的噻托溴铵气雾剂药物组合物的喷雾粒径和喷雾速度的辅料的应用。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于可吸入的表面活性剂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、十六醇、泰洛沙泊、磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘油中的一种或几种。
9.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于磷脂为大豆磷脂。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于PH为3.0±0.2。
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