CN104306361A - 一种含噻托溴铵的吸入性溶液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的药物的可吸入溶液制剂，不含抛射剂，借助手动泵压力将内容物以雾状形态释出。其成分功效明确，具有安全性高，生物利用度高，使用方便等特点。

Description

一种含噻托溴铵的吸入性溶液

技术领域

本发明属药物制剂领域，具体涉及含噻托溴铵，药学上可接受的溶于水或乙醇与水混合物的不含推进剂的吸入溶液剂，及其所形成的不含推进剂的可吸入气溶胶。本发明的制剂适合通过吸入给药的活性物质，尤其是用于治疗气喘和COPD的药物。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种慢性呼吸系统疾病，患病人数多，病死率高。由于其缓慢进行性发展，严重影响患者的劳动能力和生活质量。COPD患者在剂型发作期过后，临床症状虽有所缓解，但其肺功能仍在继续恶化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响，经常反复发作，而逐渐产生各种心肺并发症。

    噻托溴铵是一种抗胆碱能药物，其化学名为：溴化（1R,2R,4S,5S,7S）-7-[2-羟基-2,2-二（2-噻吩基）乙酰氧基]-9,9-二甲基-3-环氧-9-氮三环辛烷[ 3.3.1.0^2.4]壬烷，其化学结构如下：

                                                                  

噻托溴铵为支气管扩张药物，其选择性作用于副交感神经的毒蕈碱受体的M1和M3亚型，从而避免了因M2受体阻断而导致的唾液分泌和瞳孔放大等副作用。噻托铵及其盐是有效的抗胆碱药，可用于治疗气喘或COPD（慢性阻塞肺病）。噻托溴铵的单水化合物也具有同样的药理作用。

本发明是关于此化合物的液体制剂，为达到活性物质在肺部的最佳分布，使用一种通过适当吸入器给药，而不含推进气体的液体制剂是有意义的。能够在数秒中将计量中为治疗目的的所需的少量液体制剂，雾化成适用于治疗吸入气溶胶的这些吸入器是特别适用。

该发明的制剂，具有吸收快，生物利用度高，无肠胃副作用及刺激性的特点。

发明内容

本发明的目的在于制备药学上可接受的溶于水或乙醇与水混合物的不含推进剂的吸入溶液剂，及其所形成的不含推进剂的可吸入气溶胶。

一种不含抛射剂，借助手动泵压力将药物释出的吸入溶液剂，含抗胆碱能药物选自噻托溴铵或其单水合物、异丙托胺、氧托铵、阿地溴铵及它们药学上可接受的盐或溶剂化物和其混合物，用于治疗COPD， 该吸入溶液剂包含主药、稳定剂、防腐剂、pH调节剂和溶剂。主药优选为噻托溴铵或其单水合物。

根据本发明的制剂pH值在1.0-5.0之间，并优选为2.0-4.0，最优选在2.5-3.5之间。

pH值是通过添加药学上可接受的酸或碱调整，如无机酸包括：盐酸、磷酸或氢溴酸；有机酸如：枸橼酸、苹果酸、酒石酸、醋酸等；可能会适用到的碱例如：氢氧化钠、碳酸氢钠等。

根据本发明，添加乙二胺四乙酸钠作为本制剂中的稳定剂，其用量范围10mg/100ml~30mg/100ml。

 根据本发明，加入适当防腐剂保证制剂在储存及使用期间微生物限度符合标准。可选用的防腐剂包括：苯扎氯铵、苯甲酸及盐类、对羟基苯甲酸酯类或山梨酸及其盐。其中防腐剂选自苯扎氯铵，pH值为2.5-3.5之间。

根据本发明，溶剂为水或水和乙醇混合物，其中乙醇对水的相对比例并无限制，但最大极限优选为70%~10%（体积比），其余体积则为水。优选溶剂为水而不添加乙醇。

本发明优选的装置包括：便携式喷雾装置，可让患者随身携带，此雾化器不含喷射剂，借助手动泵的压力将内容物以雾状形式释出。

具体实施例

实施例1：噻托溴铵吸入性溶液的制备

原辅料组成	用量（mg）
		噻托溴铵	99
乙二胺四乙酸二钠	25
		苯扎氯铵	10
纯化水	至100g

制备工艺：将所有组分加入去离子水溶解，调节pH值，采用安瓿瓶或气雾剂瓶包装。

实施例2：噻托溴铵吸入性溶液的制备

原辅料组成	用量（mg）
		噻托溴铵	99
乙二胺四乙酸二钠	25
		苯甲酸钠	10
30%乙醇	适量

制备工艺：将所有组分加入去离子水溶解，调节pH值，采用安瓿瓶或气雾剂瓶包装。

Claims (10)

1.一种不含抛射剂，借助手动泵压力将药物释出的吸入溶液剂，含抗胆碱能药物选自噻托溴铵或其单水合物、异丙托胺、氧托铵、阿地溴铵及它们药学上可接受的盐或溶剂化物和其混合物，用于治疗COPD， 该吸入溶液剂包含主药、稳定剂、防腐剂、pH调节剂和溶剂。

2.根据权利要求1 ，所述主药优选为噻托溴铵或其单水合物。

3.根据权利要求1，添加乙二胺四乙酸钠作为本制剂中的稳定剂，其用量范围10mg/100ml~30mg/100ml。

4.根据权利要求1，加入适当防腐剂保证制剂在储存及使用期间微生物限度符合标准，可选用的防腐剂包括：苯扎氯铵、苯甲酸及盐类、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸及其盐。

5.根据权利要求1所述吸入溶液剂，其pH值在1.0-5.0之间，并优选为2.0-4.0，最优选在2.5-3.5之间。

6.根据权利要求1、4、5所述吸入溶液剂，所述防腐剂选自苯扎氯铵，pH值为2.5-3.5之间。

7.根据权利要求5，所述pH值是通过添加药学上可接受的酸或碱调整，其中所述无机酸包括：盐酸、磷酸或氢溴酸；有机酸包括：枸橼酸、苹果酸、酒石酸、醋酸等；碱包括：氢氧化钠、碳酸氢钠。

8.根据权利要求1，所述溶剂为水或水和乙醇混合物，其中乙醇比例最大极限优选为70%~10%（体积比），其余体积则为水。

9.根据权利要求8，所述溶剂优选水而不添加乙醇。

10.根据权利要求1、2所述的含噻托溴铵的吸入性溶液，其制备方法在于，将所有组分加入去离子水溶解，采用气雾瓶或安瓿瓶包装。