CN111374941A - 一种吸入用积雪草有效成分溶液制剂及其制备方法 - Google Patents
一种吸入用积雪草有效成分溶液制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111374941A CN111374941A CN201811617394.XA CN201811617394A CN111374941A CN 111374941 A CN111374941 A CN 111374941A CN 201811617394 A CN201811617394 A CN 201811617394A CN 111374941 A CN111374941 A CN 111374941A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- inhalation
- centella asiatica
- asiatic
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 244000146462 Centella asiatica Species 0.000 title claims abstract description 62
- 235000004032 Centella asiatica Nutrition 0.000 title claims abstract description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- QCYLIQBVLZBPNK-UHFFFAOYSA-N asiaticoside A Natural products O1C(C(=O)C(C)C)=CC(C)C(C2(C(OC(C)=O)CC34C5)C)C1CC2(C)C3CCC(C1(C)C)C45CCC1OC1OCC(O)C(O)C1O QCYLIQBVLZBPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229940011658 asiatic acid Drugs 0.000 claims abstract description 39
- LBGFKBYMNRAMFC-PYSQTNCISA-N asiatic acid Natural products C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@]3(C)C(=CC[C@@H]4[C@@]5(C)C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@]2(C)[C@H]1C)C(=O)O LBGFKBYMNRAMFC-PYSQTNCISA-N 0.000 claims abstract description 39
- CLXOLTFMHAXJST-UHFFFAOYSA-N esculentic acid Natural products C12CC=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C(O)=O)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(CO)C CLXOLTFMHAXJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 34
- JXSVIVRDWWRQRT-UYDOISQJSA-N asiatic acid Chemical compound C1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C JXSVIVRDWWRQRT-UYDOISQJSA-N 0.000 claims abstract description 31
- NNWMHSNRRWMMBI-PJISEHJASA-N Asiaticoside B Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC(=O)[C@@]34[C@@H](CC(C)(C)CC3)C=3[C@@]([C@]5(C)C[C@@H](O)[C@H]6[C@](C)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)C[C@]6(C)[C@H]5CC=3)(C)CC4)O2)O)[C@H](O)[C@H]1O NNWMHSNRRWMMBI-PJISEHJASA-N 0.000 claims abstract description 28
- WYQVAPGDARQUBT-FGWHUCSPSA-N Madecassol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)OC[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)O)OC(=O)[C@]12CC[C@H]([C@@H]([C@H]1C=1[C@@]([C@@]3(CC[C@H]4[C@](C)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)C[C@]4(C)[C@H]3CC=1)C)(C)CC2)C)C)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WYQVAPGDARQUBT-FGWHUCSPSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229940022757 asiaticoside Drugs 0.000 claims abstract description 26
- WYQVAPGDARQUBT-XCWYDTOWSA-N asiaticoside Natural products O=C(O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@]12[C@@H]([C@@H](C)[C@H](C)CC1)C=1[C@](C)([C@@]3(C)[C@@H]([C@@]4(C)[C@H]([C@@](CO)(C)[C@@H](O)[C@H](O)C4)CC3)CC=1)CC2 WYQVAPGDARQUBT-XCWYDTOWSA-N 0.000 claims abstract description 26
- BNMGUJRJUUDLHW-HCZMHFOYSA-N Madecassoside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)OC[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)O)OC(=O)[C@]12CC[C@H]([C@@H]([C@H]1C=1[C@@]([C@@]3(C[C@@H](O)[C@H]4[C@](C)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)C[C@]4(C)[C@H]3CC=1)C)(C)CC2)C)C)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O BNMGUJRJUUDLHW-HCZMHFOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- BNMGUJRJUUDLHW-HLUHVYOBSA-N Madecassoside Natural products C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@]3(C)C(=CC[C@@H]4[C@@]5(C)C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]5[C@H](O)C[C@@]34C)[C@@H]2[C@H]1C)C(=O)O[C@@H]6O[C@H](CO[C@@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]8O[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]6O BNMGUJRJUUDLHW-HLUHVYOBSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229940090813 madecassoside Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims abstract description 14
- 241000167550 Centella Species 0.000 claims abstract description 9
- PRAUVHZJPXOEIF-AOLYGAPISA-N madecassic acid Chemical compound C1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]2[C@H](O)C[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C PRAUVHZJPXOEIF-AOLYGAPISA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229940011656 madecassic acid Drugs 0.000 claims abstract description 9
- BUWCHLVSSFQLPN-UHFFFAOYSA-N madecassic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(=CCC4C5(C)CC(O)C(O)C(C)(C5CCC34C)C(=O)O)C2C1C)C(=O)OC6OC(COC7OC(CO)C(OC8OC(C)C(O)C(O)C8O)C(O)C7O)C(O)C(O)C6O BUWCHLVSSFQLPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000306 component Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 84
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 18
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 11
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical group CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CBMPTFJVXNIWHP-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O CBMPTFJVXNIWHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- BUCIWTBCUUHRHZ-UHFFFAOYSA-K potassium;disodium;dihydrogen phosphate;hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[K+].OP(O)([O-])=O.OP([O-])([O-])=O BUCIWTBCUUHRHZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IGHGOYDCVRUTSU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IGHGOYDCVRUTSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- -1 asiatic acid lysine salt Chemical class 0.000 claims 8
- VBIXEXWLHSRNKB-UHFFFAOYSA-N ammonium oxalate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C([O-])=O VBIXEXWLHSRNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 claims 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 abstract description 26
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 10
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000208173 Apiaceae Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical group OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用积雪草有效成分溶液制剂及其制备方法；所述溶液制剂包括：1ug/mL‑30mg/mL积雪草有效成分、等渗剂和溶剂；所述积雪草有效成分选自积雪草总苷、积雪草苷、羟基积雪草苷、积雪草苷B、积雪草酸及其药用盐、羟基积雪草酸及其药用盐、和积雪草酸B及其药用盐中的一种或多种。本发明的溶液制剂药效明确、杂质含量低、且制剂在长期储存过程中积雪草有效成分的稳定性好，其中，主成分含量均在98％以上；即本发明的吸入溶液制剂药效明确、稳定性高、质量可靠、安全性高、贮存时间长；另外，本发明的溶液制剂中未添加任何防腐剂，从而使其安全系数更高，且本发明的溶液制剂具有适宜的口感，充分掩盖了积雪草有效成分的味道。
Description
技术领域
本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用积雪草有效成分溶液制剂及其制备方法。
背景技术
肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常(疤痕形成)。肺纤维化严重影响人体呼吸功能，表现为干咳、进行性呼吸困难(自觉气不够用)，且随着病情和肺部损伤的加重，患者呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。
肺纤维化是具有相似病理过程的一类弥漫性肺疾病，其发病机制尚不清楚，目前尚无有效治疗药物。近年来将中草药用于肺纤维化治疗的研究较多，取得了一定的进展。积雪草苷是从伞形植物积雪草中提取出的一种白色针状结晶，文献报道其具有抗氧化、抗纤维化、抗肿瘤、镇痛等作用。吉其舰等(积雪草苷对博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化的保护作用，《现代医学》，2014年，第42卷11期，第1304-1309页)对积雪草苷对大鼠肺纤维化具有保护作用的作用机制进行研究；上海医药工业研究院(申请号200710037474.3、200610117236.9、03116105.7)对积雪草苷抗肺纤维化的作用也进行了系统性研究。申请号为200610118041.6的专利报道积雪草酸也具有抗肺纤维化的作用。
目前，临床上用于治疗肺纤维化的药物多为口服用药，而口服制剂具有生物利用度低，治疗效果差的缺点，为了改变这种现状，我们首创性的将积雪草中的有效成分制备成雾化吸入制剂，通过肺部给药能够大大提高药物的生物利用度，提高治疗效果，同时为纤维化的治疗提供新的治疗思路。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吸入用积雪草有效成分溶液制剂及其制备方法。
本发明的第一个目的是提供一种吸入用积雪草有效成分溶液制剂，是通过以下技术方案实现的：
一种吸入用积雪草有效成分溶液制剂，所述溶液制剂包括：1ug/mL-30mg/mL(比如5ug/mL、10ug/mL、15ug/mL、20-180ug/mL、50ug/mL、80ug/mL、100ug/mL、120ug/mL、150ug/mL、200ug/mL、500ug/mL、800ug/mL、1mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、25mg/mL)积雪草有效成分、等渗剂和溶剂；所述积雪草有效成分选自积雪草总苷、积雪草苷、羟基积雪草苷、积雪草苷B、积雪草酸及其药用盐、羟基积雪草酸及其药用盐、和积雪草酸B及其药用盐中的一种或多种。
在上述吸入用积雪草有效成分溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述积雪草有效成分选自积雪草总苷、积雪草苷、羟基积雪草苷、积雪草苷B中的一种或多种。
在上述吸入用积雪草有效成分溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述积雪草酸的药用盐选自积雪草酸赖氨酸盐、积雪草酸叔丁胺盐、积雪草酸钠、积雪草酸钾、积雪草酸铵、积雪草酸乙二胺盐、积雪草酸乙醇胺盐、积雪草酸二乙醇胺盐、积雪草酸氨丁三醇盐、积雪草酸葡甲胺盐、积雪草酸三乙胺盐中的一种或多种。
在上述吸入用积雪草有效成分溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述羟基积雪草酸的药用盐选自羟基积雪草酸钠、羟基积雪草酸钾、羟基积雪草酸铵、羟基积雪草酸精氨酸盐、羟基积雪草酸乙二胺盐、羟基积雪草酸乙醇胺盐、羟基积雪草酸二乙醇胺盐、羟基积雪草酸氨丁三醇盐、羟基积雪草酸葡甲胺盐、羟基积雪草酸三乙胺盐中的一种或多种。
在上述吸入用积雪草有效成分溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述积雪草酸B的药用盐选自积雪草酸B钠、积雪草酸B钾、积雪草酸B铵一种或多种。
在上述吸入用积雪草有效成分溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述等渗剂选自氯化钠、氯化镁、氯化钾、氯化钙、葡萄糖、木糖醇、山梨酸中的一种或多种。
在上述吸入用积雪草有效成分溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶液制剂具有260～480mOsmol/kg(比如280mOsmol/kg、290mOsmol/kg、300mOsmol/kg、305mOsmol/kg、310mOsmol/kg、350mOsmol/kg、400mOsmol/kg、450mOsmol/kg)的重量克分子渗透浓度；优选为280～320mOsmol/kg。
在上述吸入用积雪草有效成分溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶液制剂的pH值为3.0-8.5(比如3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0)。
在上述吸入用积雪草有效成分溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶液制剂还包括pH调节剂；所述pH调节剂优选为无机酸、无机碱或缓冲剂；所述无机酸优选为盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸中的一种或多种；所述无机碱优选为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种；所述缓冲剂优选为柠檬酸-柠檬酸钠、柠檬酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-磷酸氢二钠或柠檬酸-氢氧化钠。通过控制所述溶液制剂的pH值，不仅可以减少其对黏膜的刺激作用，且还可以优化溶液制剂的物理性能，进而来提高其形成气溶胶的能力。
在上述吸入用积雪草有效成分溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶剂为去离子水、蒸馏水、或注射用水。
在上述吸入用积雪草有效成分溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶液制剂还包括助溶剂；优选地，所述助溶剂的用量为2-10ug/mL(比如3ug/mL、4ug/mL、5ug/mL、6ug/mL、7ug/mL、8ug/mL、9ug/mL)；优选地，所述助溶剂优选为无机碱、有机碱和氨基酸中的一种或多种；所述无机碱更优选为碳酸钠、碳酸氢钠、或氢氧化钠等；所述有机碱更优选为叔丁胺或三乙胺；所述氨基酸优选为组氨酸、精氨酸、或赖氨酸等。
在本发明中，采用超声雾化器或者空气压缩式雾化器，将所述吸入用积雪草有效成分溶液制剂以雾化形式吸入呼吸系统，可直接作用于病灶部位，起效快，且安全有效。通过吸入给药的方式可将积雪草有效成分直接送达至患者肺部，明显减轻症状，缩短病程。由于药物直接进入呼吸道，明显地减少了药物的毒副作用，这一点对于癌症患者尤为重要。
本发明的第二个目的是提供一种吸入用积雪草有效成分溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：
取处方量所述积雪草有效成分，加入溶剂，得到混合物；所述混合物混合至均匀，加入等渗剂、pH调节剂，定容得到所述吸入用积雪草有效成分溶液；将所述吸入用积雪草有效成分溶液装入安瓿瓶中，即得本发明所述的积雪草有效成分溶液制剂。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述混合物混合至均匀为所述混合物于10-60℃(比如20℃、30℃、40℃、50℃、55℃)条件下混合至均匀。所述混合物混合的温度过高会影响积雪草有效成分的纯度；混合温度过低会增加积雪草有效成分的溶解时间，增加最终溶液制剂中残氧量，进而影响溶液制剂长期保存的质量。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
1、本发明提供的吸入用积雪草有效成分溶液制剂药效明确、杂质含量低、且制剂在长期储存过程中积雪草有效成分的稳定性好，其中，主成分含量均在98％以上；即本发明的吸入溶液制剂药效明确、稳定性高、质量可靠、安全性高、贮存时间长；另外，本发明的溶液制剂中未添加任何防腐剂，从而使其安全系数更高，且本发明的溶液制剂具有适宜的口感，充分掩盖了积雪草有效成分的味道。本发明提供的吸入用积雪草有效成分溶液制剂含有较少的辅料，大大提高了肺部给药的安全性，且其制备方法操作简单，易于工业化生产。
2、本发明提供的吸入用积雪草有效成分溶液制剂通过肺部给药，与其它给药方式相比，大大提高了生物利用度。
3、本发明吸入用积雪草有效成分溶液制剂的制备方法步骤少、易操作，利于工业化生产。
具体实施方式
以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物制剂的方法，均属于本发明的保护范围。
实施例中所使用的化学药品未阐明制备方法者、所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1积雪草总苷吸入溶液制剂
处方：
活性成分：积雪草总苷(从市场购买，积雪草苷、羟基积雪草苷、积雪草苷B三者的含量不低于80wt％)130mg；
等渗剂：氯化钠(适量，调节渗透压(重量克分子渗透浓度)至295mOsmol/kg)；
pH调节剂：1wt％HCl水溶液(调节pH至5)；
注射用水：1000mL。
取处方量积雪草总苷、注射用水，于室温下混合均匀，加入氯化钠调节渗透压，加入pH调节剂调节pH，定容得到吸入用积雪草总苷溶液；将吸入用积雪草总苷溶液装入安瓿瓶中，即得本发明所述的吸入用积雪草总苷溶液制剂。
实施例2具有不同pH值的积雪草苷吸入溶液制剂
吸入溶液的物理性能会影响患者的依从性，比如pH值可能会给患者不必要的黏膜刺激作用，也会影响吸入溶液本身的稳定性，影响吸入溶液的质量，最终造成给患者带来不必要的使用风险。为了克服pH值的影响，发明人考察了不同pH条件下积雪草苷吸入溶液制剂的稳定性。
处方：
活性成分：积雪草苷150mg；
等渗剂：氯化钠(适量，调节渗透压(重量克分子渗透浓度)至298mOsmol/kg)；
pH调节剂：1wt％HCl水溶液(调节pH至3、4、5、6)；0.2mol/L NaOH水溶液(调节pH至8)；
注射用水：1000mL。
分别取处方量积雪草苷加入到6个容量瓶中，分别向上述容量瓶中加入注射用水，于室温下混合均匀，分别加入氯化钠调节渗透压，分别加入pH调节剂调节pH值为3、4、5、6、7(不加pH调节剂)、8，定容得到吸入用积雪草苷溶液；分别将不同pH值的吸入用积雪草苷溶液装入标号2.1、标号2.2、标号2.3、标号2.4、标号2.5、标号2.6的安瓿瓶中，即得本发明所述的积雪草苷溶液制剂。
将标号2.1-2.6安瓿瓶中的吸入溶液制剂放置于60℃条件下储存，并测试第0天、第5天、第10天吸入溶液制剂中活性成分的含量。测试条件为：HPLC测试；色谱柱：WelchUltimate XB-C18色谱柱，4.6*250mm；流动相：β环糊精水溶液/乙腈，梯度洗脱；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：204nm。测试结果详见表1。
表1 60℃条件下不同pH值积雪草苷吸入溶液的稳定性
由此可见，本发明的吸入用积雪草苷溶液在3-8的pH值条件下仍具有较高的稳定性。
实施例3具有不同pH值的羟基积雪草苷吸入溶液制剂
为了克服pH值的影响，发明人考察了不同pH条件下羟基积雪草苷吸入溶液制剂的稳定性。
处方：
活性成分：羟基积雪草苷130mg；
等渗剂：氯化钠(适量，调节渗透压(重量克分子渗透浓度)至290-310mOsmol/kg)；
pH调节剂：1wt％HCl水溶液(调节pH至3、4、5、6)；0.2mol/L NaOH水溶液(调节pH至8)；
注射用水：1000mL。
分别取处方量羟基积雪草苷加入到6个容量瓶中，分别向上述容量瓶中加入注射用水，于室温下混合均匀，分别加入氯化钠调节渗透压，分别加入pH调节剂调节pH值为3、4、5、6、7(不加pH调节剂)、8，定容得到吸入用羟基积雪草苷溶液；分别将不同pH值的吸入用羟基积雪草苷溶液装入标号3.1、标号3.2、标号3.3、标号3.4、标号3.5、标号3.6的安瓿瓶中，即得本发明所述的羟基积雪草苷溶液制剂。
将标号3.1-3.6安瓿瓶中的吸入溶液制剂放置于60℃条件下储存，并测试第0天、第5天、第10天吸入溶液制剂中活性成分的含量。测试条件为：HPLC测试；色谱柱：WelchUltimate XB-C18色谱柱，4.6*250mm；流动相：β环糊精水溶液/乙腈，梯度洗脱；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：204nm。测试结果详见表2。
表2 60℃条件下不同pH值羟基积雪草苷吸入溶液的稳定性
由此可见，本发明的吸入用羟基积雪草苷溶液在3-8的pH值条件下仍具有较高的稳定性。
实施例4具有不同pH值的积雪草苷B吸入溶液制剂
为了克服pH值的影响，发明人考察了不同pH条件下积雪草苷B吸入溶液制剂的稳定性。
处方：
活性成分：积雪草苷B 180mg；
等渗剂：氯化钠(适量，调节渗透压(重量克分子渗透浓度)至305mOsmol/kg)；
pH调节剂：1wt％HCl水溶液(调节pH至3、4、5、6)；0.2mol/L NaOH水溶液(调节pH至8)；
注射用水：1000mL。
分别取处方量积雪草苷B加入到6个容量瓶中，分别向上述容量瓶中加入注射用水，于室温下混合均匀，分别加入氯化钠调节渗透压，分别加入pH调节剂调节pH值为3、4、5、6、7(不加pH调节剂)、8，定容得到吸入用积雪草苷B溶液；分别将不同pH值的吸入用积雪草苷B溶液装入标号4.1、标号4.2、标号4.3、标号4.4、标号4.5、标号4.6的安瓿瓶中，即得本发明所述的积雪草苷B溶液制剂。
将标号4.1-4.6安瓿瓶中的吸入溶液制剂放置于60℃条件下储存，并测试第0天、第5天、第10天吸入溶液制剂中活性成分的含量。测试条件为：HPLC测试；色谱柱：WelchUltimate XB-C18色谱柱，4.6*250mm；流动相：β环糊精水溶液/乙腈，梯度洗脱；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：204nm。测试结果详见表3。
表3 60℃条件下不同pH值积雪草苷B吸入溶液的稳定性
由此可见，本发明的吸入用积雪草苷B溶液在3-8的pH值条件下后仍具有较高的稳定性。
实施例5积雪草酸吸入溶液制剂
处方：
活性成分：积雪草酸50mg；
等渗剂：氯化钠(适量，调节渗透压(重量克分子渗透浓度)至275mOsmol/kg)；
助溶剂：赖氨酸(5mg)；
注射用水：1000mL。
取处方量积雪草酸、赖氨酸、注射用水，于室温下混合均匀，加入氯化钠调节渗透压，定容得到吸入用积雪草酸溶液；将吸入用积雪草酸溶液装入安瓿瓶中，即得本发明所述的吸入用积雪草酸溶液制剂。
实施例6羟基积雪草酸吸入溶液制剂
处方：
活性成分：羟基积雪草酸80mg；
等渗剂：氯化钠(适量，调节渗透压(重量克分子渗透浓度)至308mOsmol/kg)；
助溶剂：叔丁胺(10mg)；
注射用水：1000mL。
取处方量羟基积雪草酸、叔丁胺、注射用水，于室温下混合均匀，加入氯化钠调节渗透压，定容得到吸入用羟基积雪草酸溶液；将吸入用羟基积雪草酸溶液装入安瓿瓶中，即得本发明所述的吸入用羟基积雪草酸溶液制剂。
实施例7积雪草酸B吸入溶液制剂
处方：
活性成分：积雪草酸B 100mg；
等渗剂：氯化钠(适量，调节渗透压(重量克分子渗透浓度)至290mOsmol/kg)；
助溶剂：氢氧化钠(5mg)；
注射用水：1000mL。
取处方量积雪草酸B、氢氧化钠、注射用水，于室温下混合均匀，加入氯化钠调节渗透压，定容得到吸入用积雪草酸B溶液；将吸入用积雪草酸B溶液装入安瓿瓶中，即得本发明所述的吸入用积雪草酸B溶液制剂。
实施例8积雪草酸吸入溶液制剂
处方：
活性成分：积雪草酸100mg；
等渗剂：氯化钠(适量，调节渗透压(重量克分子渗透浓度)至316mOsmol/kg)；
pH调节剂：0.2mol/L NaOH水溶液(调节pH值至7.5)；
注射用水：1000mL。
取处方量积雪草酸、注射用水，于室温下混合均匀，加入氯化钠调节渗透压，加入pH调节剂调节pH，定容得到吸入用积雪草酸溶液；将吸入用积雪草酸溶液装入安瓿瓶中，即得本发明所述的吸入用积雪草酸溶液制剂。
试验例1稳定性试验
为了验证本发明吸入溶液制剂的稳定性，进行如下试验：
取实施例5-实施例8制备的吸入溶液制剂，于60℃条件下储存；并测试第0天、第5天、第10天吸入溶液制剂中活性成分的含量。测试条件为：HPLC测试；色谱柱：WelchUltimate XB-C18色谱柱，4.6*250mm；流动相：乙酸铵水溶液/乙腈，梯度洗脱；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：210nm。测试结果详见表4。
表4 60℃条件下本发明吸入溶液制剂的稳定性
由表4可知，本发明吸入溶液制剂稳定性高、质量可靠、安全性高、贮存时间长。
Claims (12)
1.一种吸入用积雪草有效成分溶液制剂，其特征在于，所述溶液制剂包括：
1ug/mL-30mg/mL积雪草有效成分、等渗剂和溶剂；所述积雪草有效成分选自积雪草总苷、积雪草苷、羟基积雪草苷、积雪草苷B、积雪草酸及其药用盐、羟基积雪草酸及其药用盐、和积雪草酸B及其药用盐中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述吸入用积雪草有效成分溶液制剂，其特征在于，所述积雪草有效成分选自积雪草总苷、积雪草苷、羟基积雪草苷、积雪草苷B中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述吸入用积雪草有效成分溶液制剂，其特征在于，所述积雪草酸的药用盐选自积雪草酸赖氨酸盐、积雪草酸叔丁胺盐、积雪草酸钠、积雪草酸钾、积雪草酸铵、积雪草酸乙二胺盐、积雪草酸乙醇胺盐、积雪草酸二乙醇胺盐、积雪草酸氨丁三醇盐、积雪草酸葡甲胺盐、积雪草酸三乙胺盐中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述吸入用积雪草有效成分溶液制剂，其特征在于，所述羟基积雪草酸的药用盐选自羟基积雪草酸钠、羟基积雪草酸钾、羟基积雪草酸铵、羟基积雪草酸精氨酸盐、羟基积雪草酸乙二胺盐、羟基积雪草酸乙醇胺盐、羟基积雪草酸二乙醇胺盐、羟基积雪草酸氨丁三醇盐、羟基积雪草酸葡甲胺盐、羟基积雪草酸三乙胺盐中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述吸入用积雪草有效成分溶液制剂，其特征在于，所述积雪草酸B的药用盐选自积雪草酸B钠、积雪草酸B钾、积雪草酸B铵一种或多种。
6.根据权利要求1-5任一项所述吸入用积雪草有效成分溶液制剂，其特征在于，所述等渗剂选自氯化钠、氯化镁、氯化钾、氯化钙、葡萄糖、木糖醇、山梨酸中的一种或多种；
优选地，所述溶液制剂具有260～480mOsmol/kg的重量克分子渗透浓度；更优选为280～320mOsmol/kg。
7.根据权利要求1-6任一项所述吸入用积雪草有效成分溶液制剂，其特征在于，所述溶液制剂的pH值为3.0-8.5。
8.根据权利要求1-7任一项所述吸入用积雪草有效成分溶液制剂，其特征在于，所述溶剂为去离子水、蒸馏水、或注射用水。
9.根据权利要求1-8任一项所述吸入用积雪草有效成分溶液制剂，其特征在于，所述溶液制剂还包括pH调节剂；所述pH调节剂优选为无机酸、无机碱或缓冲剂；所述无机酸优选为盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸中的一种或多种；所述无机碱优选为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种；所述缓冲剂优选为柠檬酸-柠檬酸钠、柠檬酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-磷酸氢二钠或柠檬酸-氢氧化钠。
10.根据权利要求1-9任一项所述吸入用积雪草有效成分溶液制剂，其特征在于，所述溶液制剂还包括助溶剂；优选地，所述助溶剂的用量为2-10ug/mL；优选地，所述助溶剂优选为无机碱、有机碱和氨基酸中的一种或多种；所述无机碱更优选为碳酸钠、碳酸氢钠、或氢氧化钠等；所述有机碱更优选为叔丁胺或三乙胺；所述氨基酸优选为组氨酸、精氨酸、或赖氨酸。
11.权利要求1-10任一项所述吸入用积雪草有效成分溶液制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
取处方量所述积雪草有效成分，加入溶剂，得到混合物；所述混合物混合至均匀，加入等渗剂、pH调节剂，定容得到所述吸入用积雪草有效成分溶液；将所述吸入用积雪草有效成分溶液装入安瓿瓶中，即得。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述混合物混合至均匀为所述混合物于10-60℃条件下混合至均匀。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811617394.XA CN111374941A (zh) | 2018-12-28 | 2018-12-28 | 一种吸入用积雪草有效成分溶液制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811617394.XA CN111374941A (zh) | 2018-12-28 | 2018-12-28 | 一种吸入用积雪草有效成分溶液制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111374941A true CN111374941A (zh) | 2020-07-07 |
Family
ID=71212884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811617394.XA Pending CN111374941A (zh) | 2018-12-28 | 2018-12-28 | 一种吸入用积雪草有效成分溶液制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111374941A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022248361A1 (en) * | 2021-05-26 | 2022-12-01 | Almirall, S.A. | Pharmaceutical composition comprising a centella asiatica extract |
| WO2024067330A1 (zh) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | 浙江普利药业有限公司 | 一种五环三萜类化合物在制备预防和/或治疗结节病的药物中的用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102755329A (zh) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | 上海医药工业研究院 | 积雪草酸盐气雾剂及其制备方法 |
| CN105017373A (zh) * | 2008-01-11 | 2015-11-04 | 上海医药工业研究院 | 基于积雪草酸及其特定盐的治疗剂 |
| CN107789340A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-13 | 北京盈科瑞创新医药股份有限公司 | 一种穿心莲雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 |
-
2018
- 2018-12-28 CN CN201811617394.XA patent/CN111374941A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105017373A (zh) * | 2008-01-11 | 2015-11-04 | 上海医药工业研究院 | 基于积雪草酸及其特定盐的治疗剂 |
| CN102755329A (zh) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | 上海医药工业研究院 | 积雪草酸盐气雾剂及其制备方法 |
| CN107789340A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-13 | 北京盈科瑞创新医药股份有限公司 | 一种穿心莲雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022248361A1 (en) * | 2021-05-26 | 2022-12-01 | Almirall, S.A. | Pharmaceutical composition comprising a centella asiatica extract |
| WO2024067330A1 (zh) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | 浙江普利药业有限公司 | 一种五环三萜类化合物在制备预防和/或治疗结节病的药物中的用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5683719B2 (ja) | ベポタスチン組成物 | |
| CA2460140C (en) | Compositions for treatment of common cold | |
| JP7492548B2 (ja) | アルコール使用障害の処置のための組成物、装置、及び、方法 | |
| WO2021023099A1 (zh) | 一种马钱子碱凝胶制剂及其制备方法 | |
| EP3932400A1 (en) | Peramivir solution type inhalant and preparation method therefor | |
| WO2019119720A1 (zh) | 一种福多司坦雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 | |
| TW202114640A (zh) | 吸入溶液藥物組合物及其製備方法 | |
| CN111374941A (zh) | 一种吸入用积雪草有效成分溶液制剂及其制备方法 | |
| CN110693861A (zh) | 一种硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 | |
| WO2019091082A1 (zh) | 一种羧甲司坦雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 | |
| KR102606504B1 (ko) | 니클로사마이드를 포함하는 폐고혈압의 예방 및 치료용 조성물 | |
| WO2022105877A1 (zh) | 包含银杏内酯类成分的药物组合物和制剂及其用途 | |
| WO2014059363A1 (en) | Oral solution formulations of aripiprazole | |
| WO2022143722A1 (zh) | 吸入用药物组合物 | |
| CA3124202A1 (en) | Compositions, devices, and methods for the treatment of overdose and reward-based disorders | |
| EP3678649B1 (en) | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease | |
| CN115337311B (zh) | 一种治疗呼吸系统疾病的组合物及其制备方法 | |
| RU2493827C1 (ru) | Стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида | |
| US20240091216A1 (en) | Liquid formulations of indacaterol | |
| RU2798030C2 (ru) | Лечение аллергического ринита у субъектов детской возрастной категории с применением комбинации мометазона и олопатадина | |
| JP7391026B2 (ja) | モメタゾン及びオロパタジンの組み合わせを用いた小児対象におけるアレルギー性鼻炎の治療 | |
| EP2873418A1 (en) | A combination of dosage units for use in the treatment of preterm labour condition | |
| CN114073684A (zh) | 三苯乙酸维兰特罗吸入溶液及其制备方法 | |
| AU2002329578B2 (en) | Compositions for treatment of common cold | |
| CN113893220A (zh) | 鼻粘膜给药剂型和其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20201020 Address after: 519000 401, building 2, No. 30, Feipeng Road, Hengqin New District, Zhuhai City, Guangdong Province Applicant after: INCREASE (HENGQIN) PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE CO.,LTD. Address before: 102299 5th Floor 506, Building 24, Yunguyuan, 79 Shuangying West Road, Changping District Science Park, Beijing Applicant before: BEIJING INCREASE INNOVATIVE DRUG Co.,Ltd. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40032286 Country of ref document: HK |
|
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200707 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |