CN101579403A - 一种紫金龙眼用即型凝胶 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种紫金龙眼用即型凝胶制剂，属中药领域。该制剂的有效成分来自于中药紫金龙，其凝胶基料中主要含有结冷胶，占成品重量的0.4％至0.7％。该技术方案克服了目前紫金龙眼用制剂的生物利用度低、使用不方便和滞留时间短等缺陷，取得了减小用药量、延长眼内滞留时间、使用方便、用量准确等效果。

Description

一种紫金龙眼用即型凝胶

技术领域

本发明涉及一种紫金龙眼用即型凝胶制剂，尤其是一种以结冷胶为主要凝胶基料的眼用即型凝胶制剂，属于中药领域。

背景技术

紫金龙为罂粟科植物紫金龙Dactylicapnos scandens(D.Don)Hutchins.的干燥根，主要分布于云南西部，为白族民间常用药，具有消炎、镇痛、止血、降压等功效。药理学证实生物碱类成分是其镇痛、止血的主要有效成分。紫金龙在眼部制剂中已有应用，近视乐眼药水即是以紫金龙为主要药物开发制成的，主要用于治疗青少年的近视、假性近视及视疲劳等。近视乐眼药水已被国家部颁标准所收载(标准号WS3-B-3851-98)。

近视乐眼药水作为一种传统的剂型具有使用方便、顺应性好、价格低廉等优点，但其药物在眼内滞留时间短、生物利用度低的缺点使其疗效受到很大影响。研究表明：一滴滴眼液的体积基本在25～50ul之间，如果不眨眼，眼内药液体积仅仅在30ul，如果眨眼则降低到10ul，所以眼部外用的药物大部分不是进入眼组织，而是经过鼻泪管系统和眼睑缝隙流失掉。根据眼泪动力学，眼用溶液剂在眼表面的滞留时间很短，被吸收的药物量通常仅是给药量的一小部分，即使是在眼球表面的药物，因为眨眼和眼泪的稀释，药物的有效浓度降低，药物的作用时间减少，故溶液剂必须重复给药，才能保证有效的药物浓度，增加药物的作用时间，达到较高的药物吸收度，这就需要经常滴眼药水，但频繁给药极易造成眼组织的持久损伤，使用不方便，患者也难以坚持。

随着新型药物辅料的不断发展，一种新的眼用即型凝胶制剂开始受到关注。即型凝胶是一种高分子溶液剂，它的形成机制是利用高分子材料对外界刺激(体内外不同的生理环境如pH、温度、离子等)的响应，使高分子聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化过程。此类剂型有一定新颖性：在贮存期呈液态，滴入眼内后呈半固体状态，不仅可解决普通滴眼剂眼内滞留时间短、生物利用度不高的问题，也克服了普通眼用凝胶高黏度缺乏良好的铺展性，剂量不易控制的问题，其独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位尤其是粘膜组织亲和力强、滞留时间长等优点。

本发明所要解决的技术问题就是提供一种以紫金龙为有效成分的眼用即型凝胶。

发明内容

本发明的目的是提供一种中药紫金龙眼用即型凝胶制剂，主要是以结冷胶为凝胶基料的眼用即型凝胶，以便提高产品的使用效果，方便临床使用，更好的满足医疗需要。本发明中所述凝胶基料，是指凝胶的前体物质，在与水等溶剂混合并达到一定的胶凝条件时，才会变成凝胶。

结合已有的研究结果，本发明目的是通过如下技术方案实现的：

将紫金龙提取物与以结冷胶为主要成分的即型凝胶基料相结合，再辅以眼用制剂的常规辅料，按照眼用凝胶的制备方法制成紫金龙眼用即型凝胶。。

具体地说：

凝胶剂是由药物和适宜的基料制备成的，其中药物为紫金龙提取物，以制成100份重量的成品计，所用紫金龙药材的量为20～80份，经过优选后用量为50份，并按现有任一种制备方法制备成提取物。在眼用凝胶剂的制备过程中，为了保证制剂的成型，除了眼用制剂的常规辅料外，关键性的工作在于选择适宜的凝胶基料，本发明中采用了一种新型的相转变基料-结冷胶。以制成100份重量的成品计，凝胶基料中使用结冷胶的量为0.4～0.7份；进一步优选，结冷胶的用量为0.6份。

结冷胶(gellan gum)是一种微生物胞外多糖，是通过发酵生成的水溶性聚合物，正常状态下是液态。结冷胶一旦接触生理浓度的阳离子(Na+，K+，Ca2+)，结构中的葡糖醛酸被中和，即发生阳离子介导的凝聚，产生溶液-凝胶相变。并且，在阳离子存在时，在pH4.0～8.0时结冷胶形成的凝胶的强度几乎不随pH变化。发明人考虑到人的泪液中就含有生理浓度的阳离子(Na⁺，K⁺，Ca²⁺)，便利用了结冷胶的这一特性，将其应用于眼用制剂中，扩展了结冷胶的应用领域，进一步提升了其药用价值。

在眼用即型凝胶的制备过程中，发明人又试验了以结冷胶和其他基料如卡波姆、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或多种进行组合应用。故任何以结冷胶和上述基料进行组合应用来制备眼用即型凝胶的行为也都属于本发明的保护范围。

为了保证凝胶剂的成型和质量稳定，还需要加入一定量眼用制剂常规辅料，即pH调节剂、等渗调节剂、抑菌剂及水。发明人所用的等渗调节剂包含葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇中的至少一种，pH调节剂包含盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中的至少一种，抑菌剂包含苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金甲、乙、丙酯中的至少一种。

经过进一步试验，发明人优选硼酸、硼酸的混合物，既可以做为等渗调节剂，又能发挥pH调节剂的作用；抑菌剂而优选为尼泊金乙酯或苯扎溴铵。

经过优选后本发明的等渗调节剂和pH调节剂为硼酸和硼砂的组合，其加入量和比例以调节制剂的pH值达到5～8、渗透压达到等渗或接近等渗为准；抑菌剂为尼泊金乙酯或苯扎溴铵，加入量足以达到抑菌目的为准。

发明人在试验研究中发现，在制备紫金龙眼用即型凝胶时，以制成100份成品计，其原料中还可以加入0～1份的聚山梨酯80或0～1份的羟丙基倍他环糊精或0～1份的透明质酸钠来改善制剂的状态。加入聚山梨酯80或透明质酸钠后，制剂的辅料用量降低，黏度也降低，完善了制剂的制备工艺，加入羟丙基倍他环糊精后，药物的许多难溶性成分的溶解度提高，从而提高了制剂的生物利用度。

本发明中的紫金龙药材可以按照近视乐眼药水中的提取方法提取，也可以采用药学上的常规提取方法如水煎煮、乙醇回流等进行提取，并得到紫金龙提取物。发明人经过多次试验，确定了紫金龙眼用即型凝胶的制备方法为：将紫金龙药材提取有效成分，浓缩、精制得紫金龙提取物，备用；将注射用水中加入凝胶基料，混匀，再加入其他辅料，混匀，加入紫金龙提取物，滤过，加注射用水至总量，滤过，无菌分装，即得。

本发明中的药物具有调节视力之功效，主要用于治疗各种近视及缓解视疲劳等。

有益效果

由于泪液中含有Na⁺、K⁺和Ca²⁺等阳离子，结冷胶可以和这些离子作用形成凝胶，从而抑制药物从角膜前区域消除。结冷胶具有凝胶形成能力强、透明度高、耐酸耐热性能好等特点，以其为主要成分的凝胶基料，在制备时为液态，流动性好，给制备带来方便，而滴入眼内又变为凝胶态，也具备了凝胶剂的所有优点。从而解决了现在眼用制剂的缺陷。

为说明本发明的应用效果，体现眼用即型凝胶的眼滞留能力，发明人进行了如下试验：

实验一：紫金龙眼用即型凝胶体外释放度考察

试验目的：考察紫金龙眼用即型凝胶的体外释药特性，并与紫金龙眼药水进行比较。

试验材料：紫金龙眼用即型凝胶：取紫金龙药材500g，粗粉碎，用乙醇作溶剂，浸渍12小时后进行渗漉，至漉液色淡；取漉液浓缩至适量，以三氯甲烷提取三次，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣溶解，备用；取结冷胶6g及硼酸、硼砂加入注射用水800ml中，加热煮沸，冷却至80℃，加入紫金龙提取液，边搅拌边降温至60℃，另将尼泊金乙酯0.5g溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加注射用水至1000ml，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜，无菌分装，即得。

近视乐眼药水(长春普华制药股份有限公司生产，与紫金龙眼用即型凝胶所含的药量相同)

等渗磷酸盐缓冲液(1000ml溶液中含NaH₂PO₄ 1.60g，Na₂HPO₄ 7.58g，NaCl 4.32g，调pH至7.40)

试验方法：称取紫金龙眼用即型凝胶和近视乐眼药水各10g，分别置于透析袋中，袋两头用尼龙线扎紧(袋内除去气泡)，固定于250ml烧杯中，释放介质为等渗磷酸盐缓冲液100ml，袋上沿距离液面1cm，烧杯置于电磁搅拌器上，搅拌子长约2.5cm，温度控制(34±1)℃，每隔一定时间取样5ml，同时补加同体积新鲜的磷酸盐缓冲液。

以滴定法分别测定所取各样品中总生物碱的含量(以盐酸异可利定为指标)。按以下公式计算累加扩散释药量：

C_i＝f(A_i)，Qn＝100Cn+5∑C_i(Q1＝100C₁ i，n＝1，2，3...)

(C_i为药物浓度，A为滴定消耗体积，Q为药物累积释放量，i，n分别为取样次数。)

试验结果：紫金龙眼用即型凝胶及紫金龙眼药水体外释放曲线见附图。

将上述累积释放曲线进行释放方程拟合，结果其具有一级释放规律，回归方程具有良好的相关性。一级释药拟合方程为：Log(Y_∝-Y)＝-Kr×t/2.303+M。本发明紫金龙眼用凝胶的释放方程为：Log(Y_∝-Y)＝-0.23t+2.03，相关系数为0.9947。

结果表明，近视乐眼药水的体外释药速度较快，1h释药达到85％左右，之后进入平台期；而紫金龙眼用即型凝胶在3.5h释药达到80％左右，释药速度平缓，具有较好的缓释特性。

试验结论：紫金龙眼用即型凝胶具有较好的缓释特性。通过本发明提高药物在眼部的生物利用度具有可行性。

实验二：紫金龙眼用即型凝胶对兔眼组织中锌元素的影响

试验材料：紫金龙眼用即型凝胶(同试验一)

近视乐眼药水(同试验一)

大耳白兔，体重(2.0±0.2)kg，雌雄各半。由山东医科大学动物实验中心提供。

试验方法：取家兔15只，随机分为3组，每组5只，分别为生理盐水组、近视乐眼药水组、紫金龙眼用剂型凝胶组。给药每只眼0.1ml/次，3次/天，连续给药2周。末次给药后30mm处死动物，分别摘取眼球并以生理盐水冲洗。抽取房水，取角膜、虹膜-睫状体肌和晶体。分别测定上述各组织中锌元素的含量。结果见下表。

表  对兔眼组织锌元素含量的影响(μg/g组织)

注：与生理盐水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

结果表明，本发明中紫金龙眼用剂型凝胶能提高眼组织中乳酸脱氢酶活性，其效果较近视乐眼药水为好，与生理盐水组比较具有显著性差异。(乳酸脱氢酶是人体的重要酶之一，广泛分布于各种组织之中，其主要功能是参与糖的无氧酵解，产生ATP。ATP除提供能量外，并能扩张末梢血管，促进血液循环，从而改善视网膜及视神经的功能。微量元素锌参加一系列重要的金属酶的活动，对房水有重要影响的碳酸酶就是一种含锌酶，该酶的抑制剂可减少50～60％房水的形成。锌还可参与视网膜中乙醇脱氢酶和视黄醇还原酶的活性，使视黄醛再生，并直接作用于视网膜的神经细胞。)

附图说明

附图：紫金龙眼用即型凝胶及近视乐眼药水体外释放曲线。

具体实施方式

以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但以下实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。

实施例一：

处方：紫金龙2.5kg    结冷胶30g

制法：取紫金龙药材，粗粉碎，用乙醇作溶剂，浸渍12小时后进行渗漉，至漉液色淡；取漉液浓缩至适量，以三氯甲烷提取三次，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣溶解，备用；取结冷胶及硼酸、硼砂加入注射用水4000ml中，加热煮沸，冷却至80℃，加入紫金龙提取液，边搅拌边降温至60℃，另将尼泊金乙酯2.5g溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加注射用水至5000g，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜，无菌分装，即得。

实施例二：

处方：紫金龙1kg    结冷胶14g    羟丙基甲基纤维素2g

制法：取紫金龙药材，粗粉碎，用乙醇作溶剂，浸渍12小时后进行渗漉，至漉液色淡；取漉液浓缩至适量，以三氯甲烷提取三次，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣溶解，备用；取结冷胶及硼酸、硼砂加入注射用水1600ml中，加热煮沸，加入尼泊金乙酯，搅拌使溶解，再加入羟丙甲甲基纤维素，搅拌使溶解，加入紫金龙提取液，混匀，并加注射用水至2000g，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜，无菌分装，即得。

实施例三：

处方：紫金龙1kg    结冷胶10g

制法：取紫金龙药材，粗粉碎，用80％乙醇回流提取两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，滤过，备用；取注射用水1000ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入枸橼酸及甘油，再加入尼泊金甲酯0.5g和尼泊金丙酯0.5g，搅拌至澄清，搅拌下加入上述紫金龙提取液，滤过，加注射用水至2000g，120℃高压灭菌20分钟，放冷，无菌分装，即得。

实施例四：

处方：紫金龙3.2kg    结冷胶16g    卡波姆4g

制法：取紫金龙药材，粗粉碎，用80％乙醇回流提取两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味，滤过，备用；取注射用水2500ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸、硼砂，加入尼泊金乙酯2.4g及卡波姆，搅拌至澄清，加热至70℃，搅拌下加入上述紫金龙提取液，加热至70℃，滤过，加注射用水至4000g，过微孔滤膜，无菌分装，即得。

实施例五：

处方：紫金龙600g  结冷胶14g

制法：取紫金龙药材，粗粉碎，加6倍量5％的盐酸提取三次，每次1小时，滤过，合并滤液，加氢氧化钠调pH7，减压浓缩、干燥，干燥物以无水乙醇抽提2次，合并无水乙醇液，减压回收乙醇至无醇味，以适量水溶解，备用；取注射用水1600ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入三乙醇胺及丙二醇，再加入苯扎溴铵0.8g，搅匀，搅拌下加入上述紫金龙提取液，过微孔滤膜，加注射用水至2000g，120℃高压灭菌20分钟，放冷，无菌分装，即得。

实施例六：

处方：紫金龙3kg    结冷胶30g  羟丙基倍他环糊精30g

制法：取紫金龙药材，粗粉碎，用乙醇作溶剂，浸渍12小时后进行渗漉，至漉液色淡；取漉液减压浓缩至适量，滤过，备用；取注射用水4000ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入羟丙基倍他环糊精，搅拌均匀，加入三乙醇胺及甘油，加入尼泊金乙酯4g，搅匀，搅拌下加入上述紫金龙水液，滤过，加注射用水至5000g，过微孔滤膜(0.22μm)，无菌分装，即得。

实施例七：

处方：紫金龙1.6g  结冷胶11g  透明质酸钠2g

制法：取紫金龙药材，粗粉碎，用乙醇作溶剂，浸渍12小时后进行渗漉，至漉液色淡；取漉液减压浓缩至适量，滤过，备用；取注射用水1000ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸、硼砂，加入尼泊金乙酯0.8g及聚山梨酯802g，搅匀，搅拌下加入上述紫金龙提取液，滤过，加注射用水至2000g，微孔滤膜滤过，无菌加入透明质酸钠，充分润胀，搅匀，无菌分装，即得。

实施例八：

处方：紫金龙2kg  结冷胶20g

制法：取紫金龙药材，粗粉碎，加8倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，加乙醇使含醇量达75％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，备用；取注射用水3200ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入三乙醇胺及甘油，加入尼泊金甲酯1g和尼泊金丙酯1g及聚山梨酯80 10g，搅匀，搅拌下加入上述紫金龙提取液，过微孔滤膜，加注射用水至4000g，120℃高压灭菌20分钟，放冷，无菌分装，即得。

Claims (10)

1、一种紫金龙眼用即型凝胶，是由紫金龙提取物、凝胶基料和眼用制剂常规辅料制成，其特征在于凝胶基料的主要成分为结冷胶。

2、根据权利要求1所述的眼用即型凝胶，其特征在于以制成100份重量的成品计，使用结冷胶0.4～0.7份。

3、根据权利要求2所述的眼用即型凝胶，其特征在于以制成100份重量的成品计，使用结冷胶0.6份。

4、根据权利要求1至3中任一所述的眼用即型凝胶，其特征在于凝胶基料中还可以含有卡波姆、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或多种。

5、根据权利要求4所述的眼用即型凝胶，其特征在于以制成100份重量的成品计，原料中还含有0～1份的聚山梨酯80或0～1份的羟丙基倍他环糊精或0～1份的透明质酸钠。

6、根据权利要求5所述的眼用即型凝胶，其特征在于所用的眼用制剂常规辅料含有等渗调节剂、pH调节剂、抑菌剂及水。

7、根据权利要求6所述的眼用即型凝胶，其特征在于等渗调节剂为葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇中的至少一种，pH调节剂为盐酸、枸橼酸、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中的至少一种，抑菌剂为苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金甲、乙、丙酯中的至少一种。

8、根据权利要求7所述的眼用即型凝胶，其特征在于pH调节剂的加入量至制剂的pH值为5～8时即可，等渗调节剂的加入量至制剂的渗透压为等渗或接近等渗即可，抑菌剂的加入量则需达到抑菌标准。

9、制备权利要求1至8中任一所述眼用即型凝胶的方法，其特征在于：将紫金龙药材提取有效成分，浓缩、精制得紫金龙提取物，备用；将注射用水中加入凝胶基料，混匀，再加入其他辅料，混匀，加入紫金龙提取物，滤过，加注射用水至总量，滤过，无菌分装，即得。

10、结冷胶在制备紫金龙眼用即型凝胶中的应用。

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