CN104274601B - 一种外用治疗干眼症的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种外用治疗干眼症的中药组合物及其制备方法。该组合物的原料药包括：枸杞子、菊花、丹参、黄柏、珍珠粉、冰片、薄荷脑。本发明组合物可以明显改善平阳霉素注射致泪腺损伤的实验性干眼症大鼠的泪腺组织形态学的病理变化，能明显增加泪液分泌量，延长泪膜破裂时间，且能明显改善正常家兔泪液分泌量。

Description

一种外用治疗干眼症的中药组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种中药组合物，具体涉及一种外用治疗干眼症的中药组合物。
背景技术
干眼症(Dry eye syndrome)，又名角结膜干燥症(Xerophthalmia)，是多种因素所致的一种泪液和眼表疾病，包括眼表不适症状，视力变化和泪膜不稳定并且有潜在的眼表损害，伴随泪液渗透压升高和眼表炎症反应。常见的症状为:干涩感、异物感、烧灼感、痒感、畏光、眼红、视物模糊、视力波动等。严重干眼者可引起视力明显下降从而影响其正常的工作和生活，甚至导致失明。目前治疗干眼症的常规方法是滴具有润滑功能的眼药水或人工泪液缓解症状。新的治疗方法则是针对干眼症潜在的病因而不是单纯的缓解症状。资料显示，干眼症的发病与炎症、泪腺腺泡细胞和眼表上皮细胞的凋亡、性激素失调、血流动力学改变、血液循环障碍、组织血流量降低等因素有密切关系。
干眼症与中医的“白涩症”，“干涩昏花症”，“神水将枯症”类似，中医认为干眼症属燥证范畴，燥邪损伤气血津液，而使阴津耗损，气血亏虚不能上荣于目，目失濡养出现一系列症状。多种原因导致脏腑经络失调是产生干眼症的关键因素。
干眼症(xerophthalmia)可分为以下两类：①泪液不足型干眼，水液性泪液生成不足而引起的Siogren综合征，许多全身因素可引起该类干眼；②蒸发过强型干眼，主要由于脂质腺分泌异常(量或质的异常)而引起，如眼睑的缺损或异常或睑缘炎等引起蒸发量增加。临床上以泪液不足型干眼最为常见。临床主要表现为眼睛干涩、灼热、异物感、波动感、眼红、畏光、分泌物增多、视力模糊、视疲劳等；严重时还会引起角膜表面磨损、丝状角膜炎、角膜溃疡，最终导致视力下降以至于视力丧失等严重后果。属于中医“神水将枯”、“神气枯瘁”、“干涩昏花”等病证的范畴。由于环境污染日益严重、人口老龄化进一步加剧，尤其是佩戴各种角膜接触镜的人数的迅速增加以及计算机终端操作的日渐普遍，干眼症的发病率日趋上升，已成为眼科疾病中发病率最高的眼表疾病之一。
中国专利申请201010194077.9公开了一种治疗干眼症的中药组合物，其原料药包含：菊花、枸杞子、黄柏、丹参、珍珠、冰片、薄荷脑。具体用量配比可以为：菊花2.5-3份、枸杞子2.5-3份、黄柏2.5-3份、丹参1.5-2份、珍珠0.08-0.1份、冰片0.08-0.1份、薄荷脑0.15-0.2份。该组合物可以制成湿敷剂，但该湿敷制剂皮肤顺应性不佳，且不利于有效成分的吸收。
本发明提供一种治疗干眼症疗程短、效果佳的中药外用组合物，该组合物皮肤顺应性良好且有利于活性成分的吸收，满足临床实践的迫切需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种外用治疗干眼症的中药组合物；
本发明的另一个目的在于提供该中药组合物的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种外用治疗干眼症的中药组合物，其特征在于该组合物的原料药组成为：
枸杞子250-300重量份、菊花250-300重量份、丹参150-200重量份、黄柏250-300重量份、珍珠粉8-10重量份、冰片0.1-2重量份、薄荷脑0.2-4重量份。
进一步，其原料药组成为：
枸杞子250-300重量份、菊花250-300重量份、丹参150-200重量份、黄柏250-300重量份、珍珠粉8-10重量份、冰片0.2-1重量份、薄荷脑0.4-2重量份。
进一步，其原料药组成为：
枸杞子250-300重量份、菊花250-300重量份、丹参150-200重量份、黄柏250-300重量份、珍珠粉8-10重量份、冰片0.22-0.67重量份、薄荷脑0.44-1.33重量份。
更进一步，其原料药组成为：
枸杞子250-300重量份、菊花250-300重量份、丹参150-200重量份、黄柏250-300重量份、珍珠粉8-10重量份、冰片0.25-0.5重量份、薄荷脑0.5-1重量份。
更进一步，其原料药组成为：
枸杞子250-300重量份、菊花250-300重量份、丹参150-200重量份、黄柏250-300重量份、珍珠粉8-10重量份、冰片0.25-0.4重量份、薄荷脑0.5-0.8重量份；
更进一步，其原料药组成为：
枸杞子250-300重量份、菊花250-300重量份、丹参150-200重量份、黄柏250-300重量份、珍珠粉8-10重量份、冰片0.3重量份、薄荷脑0.6重量份；
所述薄荷脑可以用薄荷提取物替代。
上述中药组合物可按常规工艺制备成临床可接受的外用眼部制剂，如液体制剂、眼用半固体制剂、眼用固体制剂；包括便于超声雾化给药的制剂(液态制剂或固态制剂)、眼用膜剂、眼用凝胶剂、眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用脂质体、眼用微粒制剂、眼贴等。所述常规工艺包括水提取，乙醇提取，水提取醇沉，或上述进一步过大孔吸附树脂柱精制。
本发明中药组合物的制备方法为：按比例取枸杞子、菊花、丹参、黄柏四味原料药，以水或与水互溶的有机溶剂提取，或采用水提醇沉，提取液加入珍珠粉、冰片、薄荷脑，制备临床可接受的外用眼部制剂，如液体制剂、眼用半固体制剂、眼用固体制剂；包括便于超声雾化给药的制剂(液态制剂或固态制剂)、眼用膜剂、眼用凝胶剂、眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用脂质体、眼用微粒制剂、眼贴等。
进一步，所述与水相互溶的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种；更进一步优选为40-80％的乙醇；更进一步优选为50％的乙醇；所述醇沉浓度为40-80％；更进一步优选为50％。
进一步，珍珠粉以乳酸水解制备成珍珠水解液；
进一步，冰片、薄荷脑以β-环糊精包合制成包合物。
本发明中药组合物眼贴制剂的制备方法为：取枸杞子、菊花、丹参、黄柏加水煎煮，滤过，滤液浓缩，冷却至室温，加入乙醇使含醇量达到40-80％，冷藏静置，滤过，回收乙醇得清膏，备用；取珍珠粉，以乳酸水解制备成珍珠水解液，备用；以上清膏与珍珠水解液合并，加水稀释制成药液；加入冰片、薄荷脑，灌装，灭菌，即得。
为使本发明所述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的添加剂，如缓冲剂、等渗剂、防腐剂、助溶剂、pH调节剂、增粘剂、螯合剂等。上述添加剂中，作为缓冲剂可采用磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、氨基酸等；作为等渗剂例如山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖醇等糖类，甘油、聚乙二醇、丙二醇等多元醇类，氯化钠等盐类等；作为防腐剂可采用苯扎氯铵、苄索氯铵、葡糖酸洗必泰、对羟基苯甲酸甲酯、乙基汞硫代水杨酸钠、氯丁醇等；作为助溶剂如环糊精类及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮等水溶性高分子、聚山梨酯80等表面活性剂等；作为增粘剂例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐等；作为螯合剂如依地酸钠、柠檬酸钠、缩合磷酸钠等。
枸杞子：收载于《中国药典》2010版一部232页，为茄科植物宁夏枸杞Lyciumbarbarum L.的干燥成熟果实。菊花：收载于《中国药典》2010版一部292页，为菊科植物菊Chrysanthemum morifolium Ramat.的干燥头状花序。丹参：收载于《中国药典》2010版一部70页，为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。黄柏：收载于《中国药典》2010版一部286页，为芸香科植物黄皮树Phellodendron chinense Schneid.的干燥树皮。珍珠：收载于《中国药典》2010版一部215页，为珍珠贝科动物马氏珍珠贝Pteriamartensii(Dunker)、蚌科动物三角帆蚌Hyriopsis cumingii(Lea)或褶纹冠蚌Cristariaplicata(Leach)等双壳类动物受刺激形成的珍珠。冰片：收载于《中国药典》2010版一部136页。薄荷脑：收载于中国药典2010版一部395页，为唇形科植物薄荷Mentha haplocalyxBriq.的新鲜茎和叶经水蒸气蒸馏、冷冻、重结晶得到的一种饱和的环状醇，为l-1-甲基-4-异丙基环己醇-3。
本发明组合物的特点在于，严格控制冰片和薄荷脑的含量(仅为现有技术的1/100-1/5)，其相对于现有技术较高含量冰片、薄荷脑的组合物，具有显著的效果，不仅能够极大提高眼部湿敷剂的皮肤顺应性，同时能够明显的促进活性成分吸收。
实验研究表明，本发明组合物(HSL)对平阳霉素注射致泪腺损伤的实验性干眼症大鼠连续敷用10天后，可以明显改善泪腺组织形态学的病理变化，能明显增加泪液分泌量，延长泪膜破裂时间，且能明显改善正常家兔泪液分泌量。
实验例1 眼部皮肤顺应性实验
1、实验眼贴制备：
单位剂量眼贴载药液5.4ml，其中冰片、薄荷脑在药液中的含量如表1：
表1 单位剂量眼贴冰片、薄荷脑含量
冰片 薄荷脑
眼贴1 0.001g 0.002g
眼贴2 0.01g 0.02g
眼贴3 0.03g 0.06g
眼贴4 0.04g 0.08g
眼贴5 0.05g 0.1g
眼贴6 0.1g 0.2g
眼贴7 0.2g 0.4g
制备单位剂量眼贴所载药液5.4ml的组方组成及剂量如下：
组方：枸杞子1g、菊花1g、丹参0.67g、黄柏1g、珍珠粉0.0334g
药液的制备：取枸杞子、菊花、丹参、黄柏加12倍水煎煮2次，每次1.5小时，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05～1.10(40℃)，冷却至室温，加入适量乙醇使含醇量达到50％，4℃冷藏静置12小时，滤过，回收乙醇得清膏，备用；取珍珠粉，加25％乳酸，搅匀，每隔半小时搅拌一次，65℃保温水解2次，每次3小时，滤过，滤液为珍珠水解液备用；以上清膏与珍珠水解液合并，调至所需药液量。
眼贴制备：向药液中加入表1中的冰片与薄荷脑，灌装，灭菌，即得。
2、实验方法
随机找140名年龄在20-40岁的人群试贴上述制备好的眼贴，随机分为16组，16组人分别试贴眼贴1、眼贴2、眼贴3、眼贴4、眼贴5、眼贴6、眼贴7，试贴后每个试贴人员按照下表对试贴结果打分。
平均分为1-3分(包括3分)为眼贴顺应性好，3分一下分值越低，顺应性越好；平均分为3-5分(不包括3分)为眼贴顺应性差，分值越高，顺应性越差。
3、实验结果
眼贴1、眼贴2、眼贴3、眼贴4、眼贴5、眼贴6、眼贴7的试贴结果为：眼贴1的试贴人员打分分别为：1分、1分、1分、2分、2分、2分、2分、2分、2分、2分、2分、2分、2分、2分、2分、2分、2分、2分、2分、2分，总分为37分，平均分为1.85分。
眼贴2的试贴人员打分分别为：1分、1分、1分、2分、2分、2分、2分、2分、3分、3分、3分、3分、3分、3分、3分、3分、3分、4分、4分、4分，总分为52分，平均分为2.6分。
眼贴3的试贴人员打分分别为：1分、2分、2分、2分、3分、3分、3分、3分、3分、3分、3分、3分、3分、3分、4分、4分、4分、4分、5分、5分，总分为63分，平均分为3.15分。
眼贴4的试贴人员打分分别为：2分、2分、2分、2分、2分、3分、3分、3分、3分、3分、3分、3分、4分、4分、4分、4分、4分、5分、5分、5分，总分为66分，平均分为3.3分。
眼贴5的试贴人员打分分别为：2分、2分、2分、2分、3分、3分、3分、3分、3分、3分、4分、4分、4分、4分、4分、4分、4分、5分、5分、5分，总分为69分，平均分为3.45分。
眼贴6的试贴人员打分分别为：2分、3分、3分、3分、3分、3分、4分、4分、4分、4分、4分、4分、5分、5分、5分、5分、5分、5分、5分、5分，总分为81分，平均分为4.05分。
眼贴7的试贴人员打分分别为：2分、3分、3分、3分、3分、4分、4分、4分、4分、4分、4分、5分、5分、5分、5分、5分、5分、5分、5分、5分，总分为83分，平均分为4.15分。
4、实验结论
实验结果显示，眼贴1的皮肤顺应性显著优于眼贴3-7，表明本发明低剂量冰片、薄荷脑更有助于提高外用眼部湿敷制剂的皮肤顺应性。
实验例2体外透皮吸收评价实验
一、实验方法
1、鼠皮的制备将小鼠脱颈椎处死后，用自制脱毛膏将小鼠鼠腹部毛小心脱去，剪下腹部皮肤，再用小镊子小心刮至皮肤无毛，小心剥离脂肪及粘液组织，选取完整皮肤，用生理盐水反复冲洗干净；0℃冷藏贮存，一周内备用。
2、眼贴制备
实验组：枸杞子1g、菊花1g、丹参0.67g、黄柏1g、珍珠粉0.0334g、冰片0.001g、薄荷脑0.002g。
对照组：枸杞子1g、菊花1g、丹参0.67g、黄柏1g、珍珠粉0.0334g、冰片0.03g、薄荷脑0.06g。
眼贴的制备：取枸杞子、菊花、丹参、黄柏加12倍水煎煮2次，每次1.5小时，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05～1.10(40℃)，冷却至室温，加入适量乙醇使含醇量达到50％，4℃冷藏静置12小时，滤过，回收乙醇得清膏，备用；取珍珠粉，加25％乳酸，搅匀，每隔半小时搅拌一次，65℃保温水解2次，每次3小时，滤过，滤液为珍珠水解液备用；以上清膏与珍珠水解液合并，加水稀释；加入冰片和薄荷脑，灌装，灭菌，即得。
3、体外透皮实验方法
将眼贴紧密贴在按上述试验方法处理好的鼠皮角质层处后，排除气泡。然后将眼贴及鼠皮固定于Franz扩散池的接收室和扩散室之间，将自制眼贴的背衬层朝向扩散室，往接收室中注满接收液后，排除气泡。开启恒温水浴和磁力搅拌器，将水浴温度设定为37℃，将磁搅拌转速设定为300r min-1，分别在设定的时间点用注射器从接收室中移取2mL接收液(V0)，同时加入同体积的空白接收液。将接收液按含量测定项下方法进行含量测定，计算其药物成分的累积透过量及累积透过率。因为接收液连续取样并每次加入空白液，从而使测得值较真实值小，因此按下式进行校正：
Cr＝Ca十V1ΣCi-1/V (i＝1～n)
式中Cr系校正浓度，Ca系实测浓度，V1系取样体积，V系接受池体积并计算出累积渗透量Q＝Cr V V＝7ml
累计透过率P＝Q/A A为每张眼贴的药物成分质量
二、体外透皮实验与结果
1、接收液考察
以绿原酸的累积透过量和累积透过率为指标，分别采用生理盐水、30％乙醇生理盐水、50％乙醇生理盐水为接收液，结果表明当以30％乙醇生理盐水为接收液时绿原酸的累积透过率较高。选取30％乙醇生理盐水作为接收液。
2、各指标成分的体外累积透过量及体外透过率
取实验组和对照组眼贴各1贴，分别以30％乙醇生理盐水为接收液，按照上述体外透皮实验方法进行试验。
3、实验结果
4、实验结论
结果表明，实验组有效成分绿原酸的累积透过量和累积透过率显著高于对照组，表明实验组眼贴能够明显的促进活性成分吸收。
实验例3
1.实验材料
1.1动物
Wistar大鼠，雌雄各半，体重180-195g；SPF级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号分别为SCXK(京)2012-0001，SCXK(京)2007-0001。
大耳白家兔，雄性，体重2.0±0.5kg。购自北京海淀兴旺动物养殖场，许可证编号：SCXK(京)2011-0010。合格证号：0231212。
1.2药物与试剂
实验药物：HSL，按实施例1方法制备提取物浸膏、珍珠粉水解液和倍他环糊精包合物，加饮用水配制成0.552g/ml的储备液(1g药粉＝3.34g生药)。根据不同实验条件，取储备液加饮用水稀释，获得不同剂量的受试药物。
对照药物1：泪然(右旋糖酐羟丙甲基纤维素滴眼液)：比利时s.a.ALCON-COUVREURn.v.公司生产，批号：12E30Z。用于减轻眼部干燥引起的灼热感、刺激感等不适症状，保护眼球免受刺激，减轻由于暴露风沙或阳光下造成的眼部不适。每次1-2滴或根据病情需要滴眼。
阳性药物2：复方门冬维甘滴眼液：江西闪亮制药有限公司产品，规格：10ml/瓶，批号：110129。用于抗眼疲劳，减轻结膜充血症状。滴眼，一次1-2滴，一日4-6次。
试剂：盐酸平阳霉素注射液(8mg/支)，由哈尔滨莱博通药业有限公司生产，批号为：20120330，用前用注射用生理盐水配成8mg/ml溶液。
1.3仪器
激光多普勒血流仪，美国BIO公司产品。
2.实验方法
2.1 HSL对实验性大鼠干眼症的作用
干眼症模型建立：大鼠随机分组，雌雄各半，实验前测定大鼠每只眼睛的泪液分泌量和泪膜破裂时间。用1.5％戊巴比妥钠(0.3ml/100g)腹腔注射麻醉动物后，剃掉双眼颞侧及耳后长毛，暴露皮面，75％酒精消毒，将盐酸平阳霉素注射液分别注入框内泪腺(0.06ml)和框外泪腺(0.12ml)。注射和拔针过程缓慢，防止药液外漏。
动物分组和给药：将动物分成对照组、模型组、HSL高剂量组(0.276g/ml)，HSL中剂量组(0.138g/ml)，HSL低剂量组(0.069g/ml)和阳性药(泪然)组。术后第四天，麻醉大鼠后，对照组和模型组的大鼠头面部敷上含蒸馏水的湿纸巾(规格为：4.5cm×8.5cm)，每天1次，每次1小时；HSL高、中、低剂量组的大鼠头面部分别敷上含三种不同浓度药液的湿纸巾，(规格同前)，每天1次，每次1小时；阳性药组大鼠滴泪然眼药水，每天4次，间隔1小时。各组大鼠重复同样操作持续10天。术后第11-13天，用水合氯醛(350mg/kg)麻醉动物，按照同样方式给药后，进行相关指标检测。
泪液分泌测定：将长宽为35mm X 2mm大小的实验用滤纸条，距一端3mm处折弯，至于下眼睑内侧结膜囊内，记录5分钟内滤纸被浸湿的长度。
泪膜破裂时间测定：每只眼睛滴入2％荧光素钠溶液一滴，使眼睑闭合，让荧光素均匀分布于角膜表面，然后打开上下眼睑，充分暴露角膜，同时计时，用裂隙灯钻蓝光观察并记录泪膜上出现的第一个破裂点的时间。
泪腺重量和病理检查：分离框内泪腺和框外泪腺，称重后投入4％多聚甲醛溶液中，石蜡包埋，常规切片，HE染色，光镜下观察泪腺组织结构变化。
2.2 HSL对家兔泪液分泌量的影响
雄性大耳白家兔随机分为5组，即对照组、复方门冬维甘滴眼液组、HSL0.11g/ml、0.055g/ml、0.028g/ml组。将长宽分别为10、8cm的无纺布折2折(4层)，即长宽分别为5、4cm。浸于药液中(约含药液4-5ml)。分别将浸满药液的纸巾敷于家兔左、右眼上，接触30分钟。复方门冬维甘滴眼液组家兔，将复方门冬维甘滴眼液1滴，滴入眼中，30分钟后检测。将长宽分别为30、2mm的定量滤纸插入家兔下眼睑，深度约5mm，5min后测量泪液浸湿的距离，即代表泪液分泌量。
3统计学方法
计量数据采用SPSS11.5分析软件进行统计分析，数据用均值±标准差表示，采用单因素方差分析和t检验进行组间比较，实验前后数据采用配对t检验。P<0.05被认为有显著的统计学差异。
4实验结果
4.1 HSL对实验性大鼠干眼症的作用
4.1.1 HSL对实验性干眼症大鼠泪液分泌量的作用
造模前各组大鼠泪液分泌无明显统计学差异。注射平阳霉素后，模型组大鼠的泪液分泌量明显低于假手术组(P<0.01)；HSL眼药组和阳性药泪然组大鼠的泪液分泌量明显高于模型组大鼠的泪液分泌量(P<0.01)。HSL低剂量组的作用优于高剂量组，呈反比例关系。与造模前各组大鼠泪液分泌量相比，假手术组大鼠和泪然组大鼠的泪液分泌量明显增加(P<0.01)，而模型组大鼠泪液分泌量显著减少(P<0.05)。见表2。
表2 HSL对实验性干眼症大鼠泪液分泌的影响(x±S)
注：*P<0.05，**P<0.01，与模型组比较；#P<0.05，##P<0.01，造模前与造模后比较。
4.1.2 HSL对实验性干眼症大鼠的泪膜破裂时间的影响
造模前各组大鼠泪膜破裂时间无明显统计学差异。注射平阳霉素后，与假手术组比较，模型组大鼠泪膜破裂时间明显缩短(P<0.01)；与模型组比较，HSL眼药组的大鼠泪膜破裂时间明显延长(P<0.01)。泪然组大鼠的泪膜破裂时间比模型组长，但因标准差大而没有显著的统计学意义。各组大鼠的泪膜破裂时间与造模前比较，模型组在注射平阳霉素后，泪膜破裂时间显著缩短(P<0.01)，假手术组和HSL组大鼠泪膜破裂时间有缩短，但无明显的统计学差异。而泪然组大鼠的泪膜破裂时间显著缩短(P<0.05)。见表3。
表3 HSL对实验性干眼症大鼠泪膜破裂时间的影响(x±S)
注：*P<0.05，**P<0.01，与模型组比较。#P<0.05，##P<0.01，造模前与造模后比较。
4.1.3 HSL对实验性干眼症大鼠的泪腺重量的影响
各组大鼠框内泪腺重量无明显统计学差异。与假手术组大鼠比较，模型组大鼠的框外泪腺重量和总泪腺重量显著降低(P<0.05)；与模型组比较，HSL低剂量组大鼠的框外泪腺重量和总泪腺重量显著增加，而HSL中、高剂量和泪然组大鼠的框外泪腺重量和总泪腺重量有增加，但没有明显的统计学差异。结果见表4。
表4 HSL对实验性干眼症大鼠泪腺重量的影响
注：*P<0.05与模型组比较
4.1.4 HSL对实验性干眼症大鼠的泪腺病理形态学变化的作用
对照组：泪腺上皮细胞呈高柱状，泪腺上皮近腔间有大量分泌泡状粘液，腺泡腔内可见浓稠泡状粘液，未见间质纤维结缔组织增生。
模型组：片状出现泪腺萎缩区域，萎缩区域泪腺上皮呈扁平状，腺腔大小不一，间质纤维结缔组织高度增生，近腺腔及腺泡腔内泡状粘液明显减少，部分腺泡腔未见粘液分泌，纤维结缔组织内未见淋巴细胞浸润增殖。
阳性药泪然组：大部分区域泪腺未出现萎缩，腺上皮为高柱状，但近腔间及腺泡腔内泡状粘液轻度—中度减少，灶状的泪腺出现萎缩，萎缩区域泪腺上皮呈扁平状，腺腔大小不一，间质纤维结缔组织轻度增生，近腺腔及腺泡腔内泡状粘液中度减少，纤维结缔组织内未见淋巴细胞浸润增殖。9张切片里4张出现灶状腺体萎缩，另外5张未出现明显的灶状腺体萎缩。
HSL高剂量组：大部分区域泪腺未出现萎缩，腺上皮为高柱状，但近腔间及腺泡腔内泡状粘液轻度减少，灶状的泪腺出现萎缩，萎缩区域泪腺上皮呈扁平状，腺腔大小不一，间质纤维结缔组织轻度增生，近腺腔及腺泡腔内泡状粘液中度减少，纤维结缔组织内未见淋巴细胞浸润增殖。9张切片里4张切片出现灶状腺体萎缩，另外5张切片未出现明显的灶状腺体萎缩。
HSL中剂量组：所有大鼠泪腺均未出现灶状腺体萎缩，腺体上皮为高柱状，但近腔间及腺泡腔内泡状粘液轻度—中度减少，部分区域纤维结缔组织轻度增生，未见淋巴淋巴细胞浸润增殖。
HSL低剂量组：每只大鼠泪腺均出现灶状泪腺萎缩区域，萎缩区域泪腺上皮呈扁平状，腺腔大小不一，间质纤维结缔组织中度增生，近腺腔及腺泡腔内泡状粘液中度减少，纤维结缔组织内未见淋巴细胞浸润增殖。
雌性大鼠泪腺未出现灶状的泪腺萎缩区，仅仅表现为近腺腔及腺泡腔内泡状粘液轻度—中度减少，纤维结缔组织内未见淋巴细胞浸润增殖，病变较轻。
4.2 HSL对家兔泪液分泌量的影响
结果显示：与对照组相比，HSL0.11g/ml眼眶外敷可明显增加泪腺分泌量(p＜0.05)。见表5。
表5 HSL对家兔泪液分泌量的影响
注：与对照组相比较*P<0.05。
具体实施方式
实施例1
枸杞子500g、菊花500g、丹参333g、黄柏500g、珍珠粉16.7g、冰片0.5g、薄荷脑1.0g；
制法：以上七味药，取枸杞子、菊花、丹参、黄柏加12倍水煎煮2次，每次1.5小时，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05-1.10(40℃)，冷却至室温，加入适量乙醇使含醇量达到50％，4℃冷藏静置12小时，滤过，回收乙醇得提取物浸膏，备用；取珍珠粉，加25％乳酸，搅匀，每隔半小时搅拌一次，65℃保温水解2次，每次3小时，滤过，滤液为珍珠水解液备用；冰片、薄荷脑用倍他环糊精(冰片、薄荷脑：β-CD＝1：8，β-CD(g)：水(ml)＝1:10，采用胶体磨研磨15min)进行包合，制成倍他环糊精包合物，干燥备用；以上清膏与珍珠水解液合并，调至2700ml的清膏，加倍他环糊精包合物混匀，得半成品药液，涂布于无纺布上；每贴灌装5.4ml，灭菌，即得。
实施例2
枸杞子600g、菊花500g、丹参400g、黄柏520g、珍珠粉20g、冰片0.2g、薄荷脑6g；
以上七味药，取枸杞子、菊花、丹参、黄柏加50％乙醇回流提取3次，每次1.5h，滤过，合并提取液，回收乙醇得提取物浸膏，备用；珍珠粉水解液和包合物的制备同实施例1；以上提取物浸膏与珍珠水解液、倍他环糊精包合物混匀，涂布于无纺布上，制成眼贴。
实施例3
枸杞子540g、菊花600g、丹参310g、黄柏580g、珍珠粉16g、冰片4g、薄荷脑0.6g；
以上七味药，取枸杞子、菊花、丹参、黄柏加70％乙醇超声提取3次，每次40min，合并提取液，滤过，滤液浓缩，以3000r/min离心15min，取上清液，浓缩成浸膏，备用；珍珠粉水解液和包合物的制备同实施例1；以上浸膏与珍珠水解液、倍他环糊精包合物混匀，涂布于无纺布上，制成眼贴。
实施例4
枸杞子580g、菊花520g、丹参380g、黄柏500g、珍珠粉18g、冰片0.6g、薄荷脑4g；
以上七味药，取枸杞子、菊花、丹参、黄柏加水煎煮3次，每次1.5h，滤过，合并提取液，减压干燥得提取物浸膏，备用；珍珠粉水解液和包合物的制备同实施例1；以上提取物浸膏与珍珠水解液、倍他环糊精包合物混匀，涂布于无纺布上，制成眼贴。
实施例5
枸杞子500g、菊花500g、丹参333g、黄柏500g、珍珠粉16.7g、冰片0.2g、薄荷脑4g；
以上七味，取枸杞子、菊花、丹参、黄柏加50％乙醇回流提取3次，每次1.5h，合并提取液，滤过，滤液浓缩，以3000r/min离心15min，取上清液，备用；珍珠粉水解液和包合物的制备同实施例1；上清液中加入珍珠水解液、倍他环糊精包合物，混匀，制得药液。使用时，用无纺布浸于药液，贴敷于眼部，闭上眼睛休息30分钟。
实施例6
枸杞子560g、菊花560g、丹参340g、黄柏540g、珍珠粉19g、冰片2g、薄荷脑2g；
以上七味药，取枸杞子、菊花、丹参、黄柏加60％乙醇回流提取3次，每次1.5h，滤过，合并提取液，减压干燥得提取物浸膏，备用；珍珠粉水解液和包合物的制备同实施例1；将提取物浸膏、珍珠粉水解液和包合物混合，经常规工艺制成颗粒剂。
具体用法：取颗粒剂，加入适量纯化水溶解，放入超声波雾化器容器中，用雾化管接通，通过超声振动使药液形成雾化分子直接作用于眼部。
实施例7
枸杞子600g、菊花500g、丹参400g、黄柏520g、珍珠粉20g、冰片3g、薄荷脑8g；
以上七味药，取枸杞子、菊花、丹参、黄柏加水回流提取3次，每次1.5h，滤过，合并提取液，减压干燥得提取物浸膏，备用；珍珠粉水解液和包合物的制备同实施例1；以上提取物浸膏与珍珠水解液、倍他环糊精包合物混匀，加入常规辅料制成外用眼膏。

Claims (12)

1.一种外用治疗干眼症的中药组合物，其特征在于，该组合物的原料药组成为：
枸杞子250-300重量份、菊花250-300重量份、丹参150-200重量份、黄柏250-300重量份、珍珠粉8-10重量份、冰片0.1-2重量份、薄荷脑0.2-4重量份。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，该组合物的原料药组成中冰片和薄荷脑的用量为：
冰片0.2-1重量份、薄荷脑0.4-2重量份。
3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，该组合物的原料药组成中冰片和薄荷脑的用量为：
冰片0.22-0.67重量份、薄荷脑0.44-1.33重量份。
4.如权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，该组合物的原料药组成中冰片和薄荷脑的用量为：
冰片0.25-0.4重量份、薄荷脑0.5-0.8重量份。
5.如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，该组合物的原料药组成中冰片和薄荷脑的用量为：
冰片0.3重量份、薄荷脑0.6重量份。
6.如权利要求1-5任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述薄荷脑可以用薄荷提取物替代。
7.如权利要求1-5任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物可按常规工艺制备成临床可接受的外用眼部制剂。
8.如权利要求1-5任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，该方法为：按比例取枸杞子、菊花、丹参、黄柏四味原料药，以水或与水互溶的有机溶剂提取，或采用水提醇沉，提取液加入珍珠粉、冰片、薄荷脑，制备临床可接受的外用眼部液体制剂、眼用半固体制剂、眼用固体制剂、便于超声雾化给药的制剂、眼用膜剂、眼用凝胶剂、眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用脂质体、眼用微粒制剂、眼贴。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述与水相互溶的有机溶剂为40-80％的乙醇。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，原料药珍珠粉以乳酸水解制备成珍珠水解液。
11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，冰片、薄荷脑以β-环糊精包合制成包合物。
12.如权利要求1-5任一项所述中药组合物贴剂的制备方法：取枸杞子、菊花、丹参、黄柏加水煎煮，滤过，滤液浓缩，冷却至室温，加入乙醇使含醇量达到40-80％，冷藏静置，滤过，回收乙醇得清膏，备用；取珍珠粉，以乳酸水解制备成珍珠水解液，备用；以上清膏与珍珠水解液合并，加水稀释制成药液；加入冰片、薄荷脑，灌装，灭菌，即得。
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