CN101579498A - 一种莪术油眼用即型凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种莪术油眼用即型凝胶制剂,属中药领域。该制剂的有效成分为莪术油,其凝胶基料中主要含有结冷胶,占成品重量的0.4%至0.7%。该技术方案克服了目前莪术油眼用制剂的生物利用度低、使用不方便和滞留时间短等缺陷,取得了减小用药量、延长眼内滞留时间、使用方便、用量准确等效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种莪术油眼用即型凝胶制剂,尤其是一种以结冷胶为主要凝胶基料的眼用即型凝胶制剂,属于中药领域。
背景技术
中药莪术是姜科姜黄属植物的根茎,是常用传统中药,主产于广西、四川、浙江、江西等地。中医认为莪术有破瘀、行气、消积和止痛的功效。近年来,还发现它有抗癌、抗早孕、抗凝血、抗氧化和保肝等活性。莪术中含有两大类成分,即挥发油和姜黄素类。姜黄素类物质有抗炎、抗肿瘤、降血脂、抗氧化、消除自由基等作用,且毒性低;莪术中含挥发油约为2%左右,油中的主要成分为莪术醇、榄香烯、蓬莪术环氧酮、蓬莪术酮、蓬莪术环二烯、姜黄醇酮等。现有从莪术中提取的莪术油提取物,已经收载于中国药典2005版一部。有报道将莪术油制成滴眼液应用,主要用于治疗单纯疱疹病毒性角膜炎及流行性角结膜炎等。
莪术油滴眼液作为一种传统的剂型具有使用方便、顺应性好、价格低廉等优点,但其药物在眼内滞留时间短、生物利用度低的缺点使其疗效受到很大影响。研究表明:一滴滴眼液的体积基本在25~50ul之间,如果不眨眼,眼内药液体积仅仅在30ul,如果眨眼则降低到10ul,所以眼部外用的药物大部分不是进入眼组织,而是经过鼻泪管系统和眼睑缝隙流失掉。根据眼泪动力学,眼用溶液剂在眼表面的滞留时间很短,被吸收的药物量通常仅是给药量的一小部分,即使是在眼球表面的药物,因为眨眼和眼泪的稀释,药物的有效浓度降低,药物的作用时间减少,故溶液剂必须重复给药,才能保证有效的药物浓度,增加药物的作用时间,达到较高的药物吸收度,这就需要经常滴眼药水,但频繁给药极易造成眼组织的持久损伤,使用不方便,患者也难以坚持。
随着新型药物辅料的不断发展,一种新的眼用即型凝胶制剂开始受到关注。即型凝胶是一种高分子溶液剂,它的形成机制是利用高分子材料对外界刺激(体内外不同的生理环境如pH、温度、离子等)的响应,使高分子聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化,完成由溶液向凝胶的转化过程。此类剂型有一定新颖性:在贮存期呈液态,滴入眼内后呈半固体状态,不仅可解决普通滴眼剂眼内滞留时间短、生物利用度不高的问题,也克服了普通眼用凝胶高黏度缺乏良好的铺展性,剂量不易控制的问题,其独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位尤其是粘膜组织亲和力强、滞留时间长等优点。
本发明所要解决的技术问题就是提供一种以莪术油为有效成分的眼用即型凝胶。
发明内容
本发明的目的是提供一种中药莪术油眼用即型凝胶制剂,主要是以结冷胶为凝胶基料的眼用即型凝胶,以便提高产品的使用效果,方便临床使用,更好的满足医疗需要。本发明中所述凝胶基料,是指凝胶的前体物质,在与水等溶剂混合并达到一定的胶凝条件时,才会变成凝胶。
结合已有的研究结果,本发明目的是通过如下技术方案实现的:
将莪术油与以结冷胶为主要成分的即型凝胶基料相结合,再辅以眼用制剂的常规辅料,按照眼用凝胶的制备方法制成莪术油眼用即型凝胶。
具体地说:
凝胶剂是由药物和适宜的辅料料制备成的,其中药物为莪术油,以制成100份重量的成品计,所用莪术油的量为0.1~0.5份,可以按现有任一种制备方法制备而得。在眼用凝胶剂的制备过程中,为了保证制剂的成型,除了眼用制剂的常规辅料外,关键性的工作在于选择适宜的凝胶基料,本发明中采用了一种新型的相转变辅料-结冷胶。以制成100份重量的成品计,凝胶基料中使用结冷胶的量为0.4~0.7份;进一步优选,结冷胶的用量为0.6份。
结冷胶(gellan gum)是一种微生物胞外多糖,是通过发酵生成的水溶性聚合物,正常状态下是液态。结冷胶一旦接触生理浓度的阳离子(Na+,K+,Ca2+),结构中的葡糖醛酸被中和,即发生阳离子介导的凝聚,产生溶液-凝胶相变。并且,在阳离子存在时,在pH4.0~8.0时结冷胶形成的凝胶的强度几乎不随pH变化。发明人考虑到人的泪液中就含有生理浓度的阳离子(Na+,K+,Ca2+),便利用了结冷胶的这一特性,将其应用于眼用制剂中,扩展了结冷胶的应用领域,进一步提升了其药用价值。
在眼用即型凝胶的制备过程中,发明人又试验了以结冷胶和其他基料如卡波姆、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或多种进行组合应用。故任何以结冷胶和上述基料进行组合应用来制备眼用即型凝胶的行为也都属于本发明的保护范围。
为了保证凝胶剂的成型和质量稳定,还需要加入一定量眼用制剂常规辅料,即pH调节剂、等渗调节剂、抑菌剂及水。发明人所用的等渗调节剂包含葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇中的至少一种,pH调节剂包含盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中的至少一种,抑菌剂包含苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金甲、乙、丙酯中的至少一种。
经过进一步试验,发明人优选硼酸、硼酸的混合物,既可以做为等渗调节剂,又能发挥pH调节剂的作用;抑菌剂而优选为尼泊金乙酯或苯扎溴铵。
经过优选后本发明的等渗调节剂和pH调节剂为硼酸和硼砂的组合,其加入量和比例以调节制剂的pH值达到5~8、渗透压达到等渗或接近等渗为准;抑菌剂为尼泊金乙酯或苯扎溴铵,加入量足以达到抑菌目的为准。
发明人在试验研究中发现,在制备莪术油眼用即型凝胶时,以制成100份成品计,其原料中还可以加入0~1份的聚山梨酯80或0~1份的羟丙基倍他环糊精或0~1份的透明质酸钠来改善制剂的状态。加入聚山梨酯80或透明质酸钠后,制剂的辅料用量降低,黏度也降低,完善了制剂的制备工艺,加入羟丙基倍他环糊精后,药物的许多难溶性成分的溶解度提高,从而提高了制剂的生物利用度。
本发明中的药物成分莪术油可以是中国药典标准所收载的莪术油提取物,也可以是从莪术药材中经常规方法如水蒸气蒸馏、超临界萃取等提取而得。同时,若以莪术药材投料,经水蒸气蒸馏等方法提取而得到蒸馏液,因其中的药物成分仍为莪术挥发油成分,故此行为仍属于本发明保护的范围。发明人经过多次试验,确定了莪术油眼用即型凝胶的制备方法为:取莪术药材提取莪术油或直接取莪术油提取物,备用;将注射用水中加入凝胶基料,混匀,再加入其他辅料,加入莪术油,混匀,滤过,加注射用水至总量,滤过,无菌分装,即得。
本发明中的药物具有清热解毒、抗菌消炎之功效,主要用于治疗各种结膜炎、角膜炎及缓解视疲劳等。
有益效果
由于泪液中含有Na+、K+和Ca2+等阳离子,结冷胶可以和这些离子作用形成凝胶,从而抑制药物从角膜前区域消除。结冷胶具有凝胶形成能力强、透明度高、耐酸耐热性能好等特点,以其为主要成分的凝胶基料,在制备时为液态,流动性好,给制备带来方便,而滴入眼内又变为凝胶态,也具备了凝胶剂的所有优点。从而解决了现在眼用制剂的缺陷。
为说明本发明的应用效果,体现眼用即型凝胶的眼滞留能力,发明人进行了如下试验:
实验一:莪术油眼用即型凝胶体外释放度考察
试验目的:考察莪术油眼用即型凝胶的体外释药特性,并与莪术油滴眼液进行比较。
试验材料:莪术油眼用即型凝胶:取莪术500g,水蒸气蒸馏提取挥发油,分离挥发油,取2g,加入8g聚山梨酯80,研匀,备用;取注射用水800ml,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入硼酸12g、硼砂0.6g、尼泊金乙酯0.6g,加热至70℃,搅拌至澄清,滤过,搅拌下加入上述莪术油,过微孔滤膜,加注射用水至1kg,120℃高压灭菌20分钟,放冷,无菌分装,即得。
莪术油滴眼液:取“莪术眼用剂型凝胶”项下的莪术油取2g,加入8g聚山梨酯80,研匀,备用;取注射用水800ml,加入硼酸12g、硼砂0.6g、尼泊金乙酯0.6g,加热至70℃,搅拌至澄清,滤过,搅拌下加入上述莪术油,过微孔滤膜,加注射用水至1kg,120℃高压灭菌20分钟,放冷,无菌分装,即得。
岛津LC-2010A高效液相色谱仪
岛津CLASS-VP工作站
等渗磷酸盐缓冲液(1000ml溶液中含NaH2PO4 1.60g,Na2HPO4 7.58g,NaCl 4.32g,调pH至7.40)
试验方法:称取莪术油眼用即型凝胶和莪术油滴眼液各6g,分别置于透析袋中,袋两头用尼龙线扎紧(袋内除去气泡),固定于250ml烧杯中,释放介质为等渗磷酸盐缓冲液100ml,袋上沿距离液面1cm,烧杯置于电磁搅拌器上,搅拌子长约2.5cm,温度控制(34±1)℃,每隔一定时间取样5ml,同时补加同体积新鲜的磷酸盐缓冲液。
分别测定所取各样品中莪术醇的含量,以峰面积表示。按以下公式计算累加扩散释药量:
Ci=f(Ai),Qn=100Cn+5∑Ci(Q1=100C1 i,n=1,2,3...)
(Ci为药物浓度,A为测得峰面积,Q为药物累积释放量,i,n分别为取样次数。)
试验结果:莪术油眼用即型凝胶及莪术油滴眼液体外释放曲线见附图。
将上述累积释放曲线进行释放方程拟合,结果其具有一级释放规律,回归方程具有良好的相关性。一级释药拟合方程为:Log(Y∝-Y)=-Kr×t/2.303+M。本发明莪术眼用凝胶的释放方程为:Log(Y∝-Y)=-0.1758t+1.8102,相关系数为0.9956。
结果表明,莪术油滴眼液的体外释药速度较快,1h释药达到80%左右,之后进入平台期;而莪术油眼用即型凝胶在3h释药达到80%左右,释药速度平缓,具有较好的缓释特性。
试验结论:莪术油眼用即型凝胶具有较好的缓释特性。通过本发明提高药物在眼部的生物利用度具有可行性。
试验二:莪术油眼用即型凝胶动物药效学试验考察。
试验目的:对家兔细菌性角膜炎的药效学试验研究
试验材料:莪术油眼用即型凝胶(同试验一)
莪术油滴眼液(同试验一)
试验动物与材料:新西兰兔,雌雄兼用,2.2~2.8kg,共50只(均由山东大学实验动物中心提供,动物合格证号:SCXK(鲁)20030004);
绿脓杆菌(ACTT27853),浓度1×106CFU·ml-1;
金黄色葡萄球菌(ACTT25923),浓度2.5×109CFU·ml-1;
大肠杆菌(ACTT25922),浓度1.8×109CFU·ml-1;均由山东中医药大学附属医院检验科细菌室临床分离而得。
试验方法:
1、细菌性角膜炎模型建立:用兔座夹固定家兔,以0.5%丁卡因2~3滴滴眼,待其失去知觉后用1ml注射器抽取0.1ml含菌培养液(含绿脓杆菌1×106CFU,金黄色葡萄球菌2.5×109CFU或大肠杆菌1.8×109CFU)自眼角膜近中央部位注人角膜实质层内,使造成直径约2~3min的白色菌斑,分别放入单笼饲养治疗。
2、动物分组治疗与给药方法:模型家兔50只,分为莪术油眼用即型凝胶高、中、低剂量组(高剂量给药6次/d,1~2滴/次;中剂量给药4次/d,1~2滴/次;低剂量给药2次/d,1~2滴/次),莪术油滴眼液组(8次/d,1~2滴/次)和空白对照组(给注射用水8次/d,1~2滴/次)。以造模后12h开始用药,为期5d,每天进行相关观测工作。
3、观察指标:角膜炎病变治愈程度(肉眼观察)于角膜接种细菌6h后开始,每天观察记录一般情况和积脓、红肿、角膜浑浊、溃疡等角膜炎症表现,并予以分级评分:
0分(正常):无积脓、无红肿、无角膜浑浊、无溃疡;
1分(轻度):眼球角膜、无积脓、有红肿、无角膜浑浊、无溃疡;
2分(中度):眼角膜有积脓、有红肿、无角膜浑浊、轻度溃疡;
3分(重度):眼角膜积脓红肿、角膜浑浊、溃疡。
于接种治疗后第6天处死动物,取一侧10只眼角膜作切片HE染色于显微镜观察角膜厚度、溃疡、炎细胞浸润、成纤维细胞增生等炎症表现评分。另一侧10只眼角膜作24h细菌培养分离检测、金黄色葡萄球菌,绿脓杆菌和大肠杆菌计数对比统计。并与下述病原体转阴率检测数据一起统计处理。
试验结果:家兔用绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌接种后分组照上述治疗后第5天借助眼科反光镜肉眼观察角膜炎症评分及治疗后第6天处死家兔,取一侧10眼角膜切片HE染色显微镜观察角膜炎症评分,两组20眼综合统计见表1。计算公式如下。
治愈率(%)=(空白炎症分值-各组炎症分值)/空白炎症分值×100%
表1 莪术油眼用即型凝胶治疗兔眼角膜炎试验结果表
结果表明,对家兔三种致病菌混合感染的疗效,莪术油眼用即型凝胶的三个剂量组的治愈率较高,均好于莪术油滴眼液。提示莪术油眼用即型凝胶与莪术油滴眼液相比具有更好的治疗效果。
附图说明
附图:莪术油眼用即型凝胶及莪术油滴眼液体外释放曲线。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明,但以下实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例一:
处方:莪术1000g 结冷胶12g
制法:取莪术药材,水蒸气蒸馏提取挥发油,分离挥发油,取4g,加入15g聚山梨酯80,研匀,备用;取注射用水1600ml,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入硼酸24g、硼砂1.2g、尼泊金乙酯1.2g,加热至70℃,搅拌至澄清,滤过,搅拌下加入上述莪术油,过微孔滤膜,加注射用水至2000g,120℃高压灭菌20分钟,放冷,无菌分装,即得。
实施例二:
处方:莪术1000g 结冷胶10g
制法:取莪术药材,水蒸气蒸馏提取挥发油,分离挥发油,取2g,加入20g聚山梨酯80,研匀,备用;取注射用水1600ml,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入三乙醇胺及甘露醇,再加入苯扎氯铵0.8g,搅拌至澄清,加热至70℃,滤过,搅拌下加入上述莪术油,加热至70℃,滤过,加注射用水至2000g,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
实施例三:
处方:莪术300g 结冷胶12g
制法:取莪术药材,水蒸气蒸馏提取挥发油,分离挥发油,加入24g聚山梨酯80,研匀,备用;取注射用水2400ml,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入枸橼酸及甘油,再加入尼泊金甲酯0.6g和尼泊金丙酯0.6g,搅拌至澄清,加热至70℃,滤过,搅拌下加入上述莪术油,加热至70℃,滤过,加注射用水至3000g,120℃高压灭菌20分钟,放冷,无菌分装,即得。
实施例四:
处方:莪术500g 结冷胶7g 羟丙基倍他环糊精15g
制法:取莪术药材,水蒸气蒸馏提取挥发油,分离挥发油,加入10g聚山梨酯80及羟丙基倍他环糊精,研磨30分钟,备用;取注射用水800ml,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入硼酸、硼砂,加入尼泊金乙酯0.6g,搅拌至澄清,加热至70℃,滤过,搅拌下加入上述莪术油包合液,搅匀,滤过,加注射用水至1000g,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
实施例五:
处方:莪术油4g 结冷胶12g 羟丙甲纤维素2g
制法:取莪术油,加聚山梨酯80 20g,研磨30分钟,备用;取注射用水1600ml,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入羟丙甲纤维素,充分溶解,加入三乙醇胺及丙二醇,再加入苯扎溴铵0.4g,搅匀,搅拌下加入上述莪术油,过微孔滤膜,加注射用水至2000g,120℃高压灭菌20分钟,放冷,无菌分装,即得。
实施例六:
处方:莪术300g 结冷胶5g 透明质酸钠1g
制法:取莪术药材,水蒸气蒸馏提取挥发油,收集蒸馏液900ml,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入10g聚山梨酯80,搅拌均匀,加入三乙醇胺及甘油,加入尼泊金乙酯1g,搅匀,滤过,加注射用水至1000g,无菌加入透明质酸钠,充分润胀,搅匀,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
实施例七:
处方:莪术油3g 结冷胶11g
制法:取莪术油,加聚山梨酯80 20g及羟丙基倍他环糊精30g,研磨30分钟,备用;取注射用水1800ml,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入硼酸、硼砂,加入尼泊金乙酯1.2g,搅匀,搅拌下加入上述莪术油,过微孔滤膜,加注射用水至2000g,微孔滤膜滤过,无菌分装,即得。
实施例八:
处方:莪术400g 结冷胶6g
制法:取莪术药材,水蒸气蒸馏提取挥发油,分离挥发油,加入20g聚山梨酯80,研匀,备用;取注射用水900ml,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入三乙醇胺及甘油,加入尼泊金甲酯0.3g和尼泊金丙酯0.3g,搅匀,搅拌下加入上述莪术油,过微孔滤膜,加注射用水至1000g,120℃高压灭菌20分钟,放冷,无菌分装,即得。
Claims (10)
1、一种莪术油眼用即型凝胶,是由莪术油、凝胶基料和眼用制剂常规辅料制成,其特征在于凝胶基料的主要成分为结冷胶。
2、根据权利要求1所述的眼用即型凝胶,其特征在于以制成100份重量的成品计,使用结冷胶0.4~0.7份。
3、根据权利要求2所述的眼用即型凝胶,其特征在于以制成100份重量的成品计,使用结冷胶0.6份。
4、根据权利要求1至3中任一所述的眼用即型凝胶,其特征在于凝胶基料中还可以含有卡波姆、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或多种。
5、根据权利要求4所述的眼用即型凝胶,其特征在于以制成100份重量的成品计,原料中还含有0~1份的聚山梨酯80或0~1份的羟丙基倍他环糊精或0~1份的透明质酸钠。
6、根据权利要求5所述的眼用即型凝胶,其特征在于所用的眼用制剂常规辅料含有等渗调节剂、pH调节剂、抑菌剂及水。
7、根据权利要求6所述的眼用即型凝胶,其特征在于等渗调节剂为葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇中的至少一种,pH调节剂为盐酸、枸橼酸、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中的至少一种,抑菌剂为苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金甲、乙、丙酯中的至少一种。
8、根据权利要求7所述的眼用即型凝胶,其特征在于pH调节剂的加入量至制剂的pH值为5~8时即可,等渗调节剂的加入量至制剂的渗透压为等渗或接近等渗即可,抑菌剂的加入量则需达到抑菌标准。
9、制备权利要求1至8中任一所述眼用即型凝胶的方法,其特征在于:取莪术药材提取莪术油或直接取莪术油提取物,备用;将注射用水中加入凝胶基料,混匀,再加入其他辅料,加入莪术油,混匀,滤过,加注射用水至总量,滤过,无菌分装,即得。
10、结冷胶在制备莪术油眼用即型凝胶中的应用。
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Cited By (2)
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2008
- 2008-05-14 CN CNA2008101066123A patent/CN101579498A/zh active Pending
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20091118 |