CN101564375A - 一种中药眼用即型凝胶 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药眼用即型凝胶制剂，属中药领域。该制剂的有效成分来自于中药原料药，其凝胶基料中主要含有结冷胶，占成品重量的0.4％至0.7％。该技术方案克服了目前中药眼用制剂的生物利用度低、使用不方便和滞留时间短等缺陷，取得了减小用药量、延长眼内滞留时间、使用方便、用量准确等效果。

Description

一种中药眼用即型凝胶

技术领域

本发明涉及一种中药眼用即型凝胶制剂，尤其是一种以结冷胶为主要凝胶基料的眼用即型凝胶制剂，属于中药领域。

背景技术

在目前的眼用制剂中，滴眼液作为一种传统的剂型具有使用方便、顺应性好、价格低廉等优点，但其药物在眼内滞留时间短、生物利用度低的缺点使其疗效受到很大影响。研究表明：一滴滴眼液的体积基本在25～50ul之间，如果不眨眼，眼内药液体积仅仅在30ul，如果眨眼则降低到10ul，所以眼部外用的药物大部分不是进入眼组织，而是经过鼻泪管系统和眼睑缝隙流失掉。根据眼泪动力学，眼用溶液剂在眼表面的滞留时间很短，被吸收的药物量通常仅是给药量的一小部分，即使是在眼球表面的药物，因为眨眼和眼泪的稀释，药物的有效浓度降低，药物的作用时间减少，故溶液剂必须重复给药，才能保证有效的药物浓度，增加药物的作用时间，达到较高的药物吸收度，这就需要经常滴眼药水，但频繁给药极易造成眼组织的持久损伤，使用不方便，患者也难以坚持。

除滴眼液外，市场上的眼用制剂主要还有眼膏剂、普通眼用凝胶剂等。眼膏剂虽能长时间的保持一定的药物浓度，但一般只在晚上临睡前应用，因为患者涂上药膏后影响视物，看不清东西，而在晚上应用，涂上药膏后睡觉，不需要眼睛视物，这也是眼膏剂的缺点，白天应用极不方便；普通的眼用凝胶剂能较长时间的滞留在黏膜表面，提高眼生物利用度，但此类制剂的黏度大，存在生产工艺操作困难、临床使用剂量不准确等缺点。

随着新型药物辅料的不断发展，一种新的眼用即型凝胶制剂开始受到关注。即型凝胶是一种高分子溶液剂，它的形成机制是利用高分子材料对外界刺激(体内外不同的生理环境如pH、温度、离子等)的响应，使高分子聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化过程。此类剂型有一定新颖性：在贮存期呈液态，滴入眼内后呈半固体状态，不仅可解决普通滴眼剂眼内滞留时间短、生物利用度不高的问题，也克服了普通眼用凝胶高黏度缺乏良好的铺展性，剂量不易控制的问题，其独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位尤其是粘膜组织亲和力强、滞留时间长等优点。

结冷胶(gellan gum)是一种微生物胞外多糖，是通过发酵生成的水溶性聚合物，最初由美国Kelco公司生产。结冷胶具有双螺旋结构，其显著特点是可以和一价或二价阳离子作用形成凝胶。结冷胶一旦接触生理浓度的阳离子(Na+，K+，Ca2+)，结构中的葡糖醛酸被中和，即发生阳离子介导的凝聚，产生溶液-凝胶相变，其凝胶能力受阳离子类型、阳离子浓度及其自身浓度的影响，二价阳离子比一价阳离子促进结冷胶凝胶的能力强，其中Ca2+比Mg2+有效；二价阳离子使结冷胶形成热不可逆性凝胶，一价阳离子使结冷胶形成热可逆性凝胶。在阳离子存在时，在pH4.0～8.0时结冷胶形成的凝胶的强度几乎不随pH变化。

如何将结冷胶应用于眼用制剂，是现在眼科用药研究的重点，尤其是在中药领域，中药成分的复杂性和多样性更是为结冷胶产品的开发与使用带来挑战。因此，解决结冷胶在制备中药眼用凝胶中的技术细节，使其真正成为产品，是首先要解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种中药眼用即型凝胶制剂，特别是以结冷胶为主要凝胶基料的眼用即型凝胶，以便提高产品的使用效果，方便临床使用，更好的满足医疗需要。本发明中所述凝胶基料，是指凝胶的前体物质，在与水等溶剂混合并达到一定的胶凝条件时，才会变成凝胶。

结合已有的研究结果，本发明目的是通过如下技术方案实现的：

我们将中药材提取的有效成分与即型凝胶基料结冷胶相结合，再辅以眼用制剂的常规辅料制成了中药眼用即型凝胶。所用的中药有效成分选自但不限于熊胆粉、珍珠、珍珠母、珍珠层粉、鱼腥草、夏天无、黄芩、连翘、栀子、葛根、粉葛、枸杞、蒲公英、野菊花、密蒙花、金银花、千里光、姜黄、紫金龙、青黛、乌梅、黄连、黄柏、关黄柏、大黄、石决明、黄精、沙棘、丁公藤、防己、灯盏细辛、薄荷、荆芥、紫苏叶、虎杖、青葙子、贯众、槟榔、毛果芸香、毛冬青、银杏叶、决明子、菟丝子、甘草、丹参、秦皮、莪术、昆布、薄荷油、麝香、冰片、薄荷脑、炉甘石、猪胆中的至少一种。

具体地说：

凝胶剂是由中药有效成分和适宜的辅料相结合制备成的，以制成100份成品计，所用药物的量为0.1～200份。其中，中药材需要进行提取、浓缩、精制，并以主要有效成分投料，而冰片、薄荷脑、莪术油等药物则可直接溶解、稀释入药。

在眼用凝胶剂的制备过程中，为了保证制剂的成型，除了眼用制剂的常规辅料外，关键性的工作在于选择适宜的凝胶基料，本发明中采用了一种新型的相转变基料-结冷胶。结冷胶为离子敏感型材料，制得的制剂在体外为液态，滴入眼中遇到生理浓度的阳离子(Na⁺，K⁺，Ca²⁺)则发生胶凝。发明人通过大量的试验研究，结果为以100份成品重量计，凝胶基料结冷胶的量为0.4～0.7份；进一步优选，结冷胶的用量为0.6份。

在眼用即型凝胶的制备过程中，发明人又试验了以结冷胶和其他基料如卡波姆、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或多种进行组合应用。故任何以结冷胶和上述辅料进行组合应用来制备眼用即型凝胶的行为也都属于本发明的保护范围。

为了保证凝胶剂的成型和质量稳定，还需要加入一定量眼用制剂常规辅料，即pH调节剂、等渗调节剂、抑菌剂及水。发明人所用的等渗调节剂包含葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇中的至少一种，pH调节剂包含盐酸、枸橼酸、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中的至少一种，抑菌剂包含苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金甲、乙、丙酯中的至少一种。

经过进一步试验，发明人优选硼酸、硼砂的混合物，既可以做为等渗调节剂，又能发挥pH调节剂的作用；抑菌剂而优选为尼泊金乙酯或苯扎溴铵。

经过优选后本发明的等渗调节剂和pH调节剂为硼酸和硼砂的组合，其加入量和比例以调节制剂的pH值达到5～8、渗透压达到等渗或接近等渗为准；抑菌剂为尼泊金乙酯或苯扎溴铵，加入量足以达到抑菌目的为准。

发明人在试验研究中发现，在制备中药眼用即型凝胶时，在100份成品中还可以加入0～1份的聚山梨酯80或0～1份的羟丙基倍他环糊精或0～1份的透明质酸钠来改善制剂的状态。加入聚山梨酯80或透明质酸钠后，制剂的辅料用量降低，黏度也降低，完善了制剂的制备工艺，加入羟丙基倍他环糊精后，部分药物的许多难溶性成分的溶解度提高，从而提高了制剂的生物利用度。

本发明中的药物，根据其含有有效成分的不同，采取不同的提取方法制备得中药有效成分提取液。发明人经过试验考察，确定如下的制备工艺：将注射用水中加入凝胶基料，混匀，再加入等渗调节剂、pH调节剂、抑菌剂等，混匀，加入提取的中药有效成分，滤过，加注射用水至总量，微孔滤膜滤过，无菌分装，即得。

有益效果

由于泪液中含有Na⁺、K⁺和Ca²⁺等阳离子，结冷胶可以和这些离子作用形成凝胶，从而抑制药物从角膜前区域消除。结冷胶具有凝胶形成能力强、透明度高、耐酸耐热性能好等特点，以其为主要成分的凝胶基料，在制备时为液态，流动性好，给制备带来方便，而滴入眼内又变为凝胶态，也具备了凝胶剂的所有优点。从而解决了现在眼用制剂的缺陷。

为说明本发明的应用效果，体现眼用即型凝胶的眼滞留能力，发明人进行了如下试验：

实验一：中药(熊胆)眼用即型凝胶体外释放度考察

试验目的：考察中药(熊胆)眼用即型凝胶的体外释药特性，并与滴眼液进行比较。

试验材料：中药眼用即型凝胶(以熊胆粉为主药)：取熊胆粉5g，加注射用水100ml，加热煮沸使溶解，放冷，加乙醇使含醇量达75％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，备用；取注射用水800ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸12g、硼砂0.6g、尼泊金乙酯0.8g，搅拌至澄清，加热至70℃，过微孔滤膜(0.8μm)，搅拌下加入上述熊胆水液，过微孔滤膜(0.45μm)，加注射用水至1kg，120℃高压灭菌20分钟，放冷，无菌分装，即得。

熊胆眼药水(成都地奥集团天府药业股份有限公司生产，批号20070402，与熊胆眼用即型凝胶所含的药量相同)

岛津LC-2010A高效液相色谱仪

岛津CLASS-VP工作站

等渗磷酸盐缓冲液(1000ml溶液中含NaH₂PO₄ 1.60g，Na₂HPO₄ 7.58g，NaCl 4.32g，调pH至7.40)

试验方法：称取熊胆眼用即型凝胶和熊胆眼药水各3g，分别置于透析袋中，袋两头用尼龙线扎紧(袋内除去气泡)，固定于250ml烧杯中，释放介质为等渗磷酸盐缓冲液100ml，袋上沿距离液面1cm，烧杯置于电磁搅拌器上，搅拌子长约2.5cm，温度控制(34±1)℃，每隔一定时间取样5ml，同时补加同体积新鲜的磷酸盐缓冲液。

分别测定所取各样品的含量，以峰面积表示。按以下公式计算累加扩散释药量：

C_i＝f(A_i)，Qn＝100Cn+5∑C_i(Q1＝100C₁ i，n＝1，2，3...)

(C_i为药物浓度，A为测得峰面积，Q为药物累积释放量，i，n分别为取样次数。)

试验结果：熊胆眼用即型凝胶及熊胆眼药水体外释放曲线见附图1。

将上述累积释放曲线进行释放方程拟合，结果其具有一级释放规律，回归方程具有良好的相关性。一级释药拟合方程为：Log(Y_∝-Y)＝-Kr×t/2.303+M。本发明熊胆眼用凝胶的释放方程为：Log(Y_∝-Y)＝-0.1486t+1.9809，相关系数为0.9972。

结果表明，熊胆眼药水的体外释药速度较快，1h释药达到80％左右，之后进入平台期；而熊胆眼用即型凝胶在4.5h释药达到80％左右，释药速度平缓，具有较好的缓释特性。

试验结论：熊胆眼用即型凝胶具有较好的缓释特性。通过本发明提高药物在眼部的生物利用度具有可行性。

实验二：中药(珍珠)眼用即型凝胶体外释放度考察

试验目的：考察中药(珍珠)眼用即型凝胶的体外释药特性，并与滴眼液进行比较。

试验材料：珍珠液眼用即型凝胶：取珍珠粉，加入4倍量注射用水，加热至沸，保温反应24小时，倾出上清液，滤过，得珍珠液(含总蛋白量不低于1mg/ml)；取结冷胶6g及硼酸、硼砂加入注射用水950ml中，加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液20ml，边搅拌边降温至60℃，另将冰片1g、尼泊金乙酯0.5g溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加注射用水至1000ml，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，无菌分装，即得。

珍珠明目滴眼液(武汉五景药业有限公司生产，批号07030212，与珍珠液眼用即型凝胶所含的药量相同)

岛津UV1100分光光度计

等渗磷酸盐缓冲液(1000ml溶液中含NaH₂PO₄ 1.60g，Na₂HPO₄ 7.58g，NaCl 4.32g，调pH至7.40)

试验方法：称取珍珠液眼用即型凝胶和珍珠明目滴眼液各3g，分别置于透析袋中，袋两头用尼龙线扎紧(袋内除去气泡)，固定于250ml烧杯中，释放介质为等渗磷酸盐缓冲液100ml，袋上沿距离液面1cm，烧杯置于电磁搅拌器上，搅拌子长约2.5cm，温度控制(34±1)℃，每隔一定时间取样5ml，同时补加同体积新鲜的磷酸盐缓冲液。

以比色法分别测定所取各样品中多肽的含量(以牛血清白蛋白为指标)。按以下公式计算累加扩散释药量：

C_i＝f(A_i)，Qn＝100Cn+5∑C_i(Q1＝100C₁  i，n＝1，2，3...)

(C_i为药物浓度，A为测得吸收度，Q为药物累积释放量，i，n分别为取样次数。)

试验结果：珍珠液眼用即型凝胶及珍珠明目滴眼液体外释放曲线见附图2。

将上述累积释放曲线进行释放方程拟合，结果其具有一级释放规律，回归方程具有良好的相关性。一级释药拟合方程为：Log(Y_∝-Y)＝-Kr×t/2.303+M。本发明珍珠液眼用凝胶的释放方程为：Log(Y_∝-Y)＝-0.1816t+1.8701，相关系数为0.9966。

结果表明，珍珠明目滴眼液的体外释药速度较快，1h释药达到80％左右，之后进入平台期；而珍珠液眼用即型凝胶在3.5h释药达到80％左右，释药速度平缓，具有较好的缓释特性。

试验结论：珍珠液眼用即型凝胶具有较好的缓释特性。通过本发明提高药物在眼部的生物利用度具有可行性。

实验三：中药(紫金龙)眼用即型凝胶体外释放度考察

试验目的：考察中药(紫金龙)眼用即型凝胶的体外释药特性，并与滴眼液进行比较。

试验材料：紫金龙眼用即型凝胶：取紫金龙500g，粗粉碎，用乙醇作溶剂，浸渍12小时后进行渗漉，至漉液色淡；取漉液浓缩至适量，以三氯甲烷提取三次，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣溶解，备用；取结冷胶6g及硼酸、硼砂加入注射用水800ml中，加热煮沸，冷却至80℃，加入紫金龙提取液，边搅拌边降温至60℃，另将尼泊金乙酯0.5g溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加注射用水至1000ml，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)，无菌分装，即得。

近视乐眼药水(长春普华制药股份有限公司生产，与紫金龙眼用即型凝胶所含的药量相同)

等渗磷酸盐缓冲液(1000ml溶液中含NaH₂PO₄ 1.60g，Na₂HPO₄ 7.58g，NaCl 4.32g，调pH至7.40)

试验方法：称取紫金龙眼用即型凝胶和近视乐眼药水各3g，分别置于透析袋中，袋两头用尼龙线扎紧(袋内除去气泡)，固定于250ml烧杯中，释放介质为等渗磷酸盐缓冲液100ml，袋上沿距离液面1cm，烧杯置于电磁搅拌器上，搅拌子长约2.5cm，温度控制(34±1)℃，每隔一定时间取样5ml，同时补加同体积新鲜的磷酸盐缓冲液。

以滴定法分别测定所取各样品中总生物碱的含量(以盐酸异可利定为指标)。按以下公式计算累加扩散释药量：

C_i＝f(A_i)，Qn＝100Cn+5∑C_i(Q1＝100C₁  i，n＝1，2，3...)

(C_i为药物浓度，A为测得吸收度，Q为药物累积释放量，i，n分别为取样次数。)

试验结果：紫金龙眼用即型凝胶及近视乐眼药水体外释放曲线见附图3。

将上述累积释放曲线进行释放方程拟合，结果其具有一级释放规律，回归方程具有良好的相关性。一级释药拟合方程为：Log(Y_∝-Y)＝-Kr×t/2.303+M。本发明熊胆眼用凝胶的释放方程为：Log(Y_∝-Y)＝-0.23t+2.03，相关系数为0.9947。

结果表明，近视乐眼药水的体外释药速度较快，1h释药达到85％左右，之后进入平台期；而紫金龙眼用即型凝胶在3.5h释药达到80％左右，释药速度平缓，具有较好的缓释特性。

试验结论：紫金龙眼用即型凝胶具有较好的缓释特性。通过本发明提高药物在眼部的生物利用度具有可行性。

试验四：中药(熊胆)眼用即型凝胶动物药效学试验考察

试验目的：对家兔细菌性角膜炎的药效学试验研究

试验材料：熊胆眼用即型凝胶(同试验一)

熊胆眼药水(同试验一)

试验动物与材料：新西兰兔，雌雄兼用，2.2～2.8kg，共50只(均由山东大学实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK(鲁)20030004)；

绿脓杆菌(ACTT27853)，浓度1×10⁶CFU·ml^-1；

金黄色葡萄球菌(ACTT25923)，浓度2.5×10⁹CFU·ml^-1；

大肠杆菌(ACTT25922)，浓度1.8×10⁹CFU·ml^-1；均由山东中医药大学附属医院检验科细菌室临床分离而得。

试验方法：

1、细菌性角膜炎模型建立：用兔座夹固定家兔，以0.5％丁卡因2～3滴滴眼，待其失去知觉后用1ml注射器抽取0.1ml含菌培养液(含绿脓杆菌1×10⁶CFU，金黄色葡萄球菌2.5×10⁹CFU或大肠杆菌1.8×10⁹CFU)自眼角膜近中央部位注人角膜实质层内，使造成直径约2～3min的白色菌斑，分别放入单笼饲养治疗。

2、动物分组治疗与给药方法：模型家兔50只，分为熊胆眼用即型凝胶高、中、低剂量组(高剂量给药6次/d，1～2滴/次；中剂量给药4次/d，1～2滴/次；低剂量给药2次/d，1～2滴/次)，熊胆眼药水组(8次/d，1～2滴/次)和空白对照组(给注射用水8次/d，1～2滴/次)。以造模后12h开始用药，为期5d，每天进行相关观测工作。

3、观察指标：角膜炎病变治愈程度(肉眼观察)于角膜接种细菌6h后开始，每天观察记录一般情况和积脓、红肿、角膜浑浊、溃疡等角膜炎症表现，并予以分级评分：

0分(正常)：无积脓、无红肿、无角膜浑浊、无溃疡；

1分(轻度)：眼球角膜、无积脓、有红肿、无角膜浑浊、无溃疡；

2分(中度)：眼角膜有积脓、有红肿、无角膜浑浊、轻度溃疡；

3分(重度)：眼角膜积脓红肿、角膜浑浊、溃疡。

于接种治疗后第6天处死动物，取一侧10只眼角膜作切片HE染色于显微镜观察角膜厚度、溃疡、炎细胞浸润、成纤维细胞增生等炎症表现评分。另一侧10只眼角膜作24h细菌培养分离检测、金黄色葡萄球菌，绿脓杆菌和大肠杆菌计数对比统计。并与下述病原体转阴率检测数据一起统计处理。

试验结果：家兔用绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌接种后分组照上述治疗后第5天借助眼科反光镜肉眼观察角膜炎症评分及治疗后第6天处死家兔，取一侧10眼角膜切片HE染色显微镜观察角膜炎症评分，两组20眼综合统计见表1。计算公式如下。

治愈率(％)＝(空白炎症分值-各组炎症分值)/空白炎症分值×100％

表1  熊胆眼用即型凝胶治疗兔眼角膜炎试验结果表

结果表明，对家兔三种致病菌混合感染的疗效，熊胆眼用即型凝胶的三个剂量组的治愈率较高，均好于熊胆眼药水。提示熊胆眼用即型凝胶与熊胆眼药水相比具有更好的治疗效果。

附图说明

附图1：中药(熊胆)眼用即型凝胶及熊胆眼药水体外释放曲线。

附图2：中药(珍珠)眼用即型凝胶及珍珠明目滴眼液体外释放曲线。

附图3：中药(紫金龙)眼用即型凝胶及近视乐眼药水体外释放曲线。

具体实施方式

以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但以下实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。

实施例一：

处方：熊胆粉25g    结冷胶30g

制法：取熊胆粉，加注射用水500ml，加热煮沸使溶解，放冷，加乙醇使含醇量达75％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，备用；取注射用水4000ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸60g、硼砂3g、尼泊金乙酯4g，搅拌至澄清，加热至70℃，过微孔滤膜(0.8μm)，搅拌下加入上述熊胆水液，过微孔滤膜(0.45μm)，加注射用水至5kg，120℃高压灭菌20分钟，放冷，无菌分装，即得。

实施例二：

处方：熊胆粉25g  天然冰片4g  结冷胶20g

制法：取熊胆粉，加注射用水500ml，加热煮沸使溶解，放冷，加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，备用；取注射用水4000ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入三乙醇胺及加入苯扎氯铵1g，搅拌至澄清，加热至70℃，缓慢加入以乙醇溶解的天然冰片，混匀，过微孔滤膜(0.8μm)，搅拌下加入上述熊胆水液，加热至70℃，过微孔滤膜(0.45μm)，加注射用水至5kg，过微孔滤膜(0.22μm)，无菌分装，即得。

实施例三：

处方：珍珠液20ml  冰片1g  结冷胶6g

制法：取珍珠粉，加入4倍量注射用水，加热至沸，保温反应24小时，倾出上清液，滤过，得珍珠液(含总蛋白量不低于1mg/ml)；取甘露醇加入900ml注射用水中搅拌使溶解，加热至95～100℃，加入结冷胶6g，搅拌使溶解，放冷至室温；取冰片1g、尼泊金乙酯0.8g，加乙醇5ml使溶解，加入10g吐温-80中，搅拌下加入上述溶液中，再加入20ml珍珠液，加注射用水至1000ml，过微孔滤膜(0.22μm)，无菌分装，即得。

实施例四：

处方：珍珠液60ml  冰片1g  结冷胶8g

制法：取珍珠粉，加入4倍量10％硫酸溶液，加热2小时，滤过，滤液加氧化钙调至中性，滤过，得珍珠液(含总蛋白量不低于1mg/ml)；取结冷胶8g及硼酸、硼砂加入注射用水1800ml中，加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液60ml，边搅拌边降温至60℃，另将冰片2g、尼泊金乙酯1g溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加注射用水至2000ml，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)，无菌分装，即得。

实施例五：

处方：紫金龙1000g    结冷胶14g

制法：取紫金龙1kg，粗粉碎，用乙醇作溶剂，浸渍12小时后进行渗漉，至漉液色淡；取漉液浓缩至适量，以三氯甲烷提取三次，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣溶解，备用；取结冷胶12g及硼酸、硼砂加入注射用水1600ml中，加热煮沸，冷却至80℃，加入紫金龙提取液，边搅拌边降温至60℃，另将尼泊金乙酯1g溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加注射用水至2000ml，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)，无菌分装，即得。

实施例六：

处方：鱼腥草4000g    结冷胶10g    羟丙基甲基纤维素2g

制法：取鱼腥草，加6倍量水，水蒸气蒸馏，收集蒸馏液1500ml，备用；取注射用水400ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入羟丙基甲基纤维素，充分溶解，加入聚山梨酯80  2g，搅拌均匀，加入三乙醇胺及甘油，加入尼泊金乙酯1g，搅匀，搅拌下加入上述蒸馏液，过微孔滤膜，加注射用水至2000ml，过微孔滤膜(0.22μm)，无菌分装，即得。

实施例七：

处方：夏天无400g  结冷胶14g

制法：取夏天无，以6倍量乙醇回流提取2次，每次2小时，合并乙醇液，减压回收乙醇，滤过，备用；取注射用水1600ml，加入结冷胶、三氯叔丁醇，置沸水浴中，搅拌至澄清，放冷，加透明质酸钠0.6g，润胀12h，搅匀，加入硼酸、硼砂，搅拌下加入上述夏天无提取液，滤过，加注射用水至2000ml，过微孔滤膜(0.22μm)，放冷，无菌分装，即得。

实施例八：

处方：葛根5000g  结冷胶25g

制法：取葛根，加8倍量水煎煮两次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，加乙醇使含醇量达70％，静置过夜，取上清液减压回收乙醇，余水液上AB-8大孔吸附树脂柱，分别以水、乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，水液备用；取注射用水2500ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入三乙醇胺及甘油，加入尼泊金甲酯1g和尼泊金丙酯1g及聚山梨酯8030g，搅匀，搅拌下加入上述葛根提取液，过微孔滤膜，加注射用水至5000ml，120℃高压灭菌20分钟，放冷，无菌分装，即得。

实施例九：

处方：莪术100g  结冷胶6g

制法：取莪术药材，粗粉碎，水蒸气蒸馏法提取挥发油，将挥发油与羟丙基倍他环糊精混合，充分研磨，备用；取注射用水900ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸、硼砂及丙二醇，加入尼泊金乙酯0.5g及聚山梨酯80  10g，搅匀，搅拌下加入上述莪术油包合物，混匀，过微孔滤膜，加注射用水至1000g，过微孔滤膜(0.22μm)，无菌分装，即得。

实施例十：

处方：千里光1000g  结冷胶5g

制法：取千里光，加水煎煮两次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，加乙醇使含醇量达50％，静置24h，滤过，滤液回收乙醇，再加乙醇使含醇量达75％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，备用；取注射用水800ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸、硼砂，加入苯扎溴铵0.5g及透明质酸钠1g，搅匀，搅拌下加入千里光提取液，加注射用水至1000ml，过微孔滤膜，放冷，无菌分装，即得。

实施例十一：

处方：野菊花200g  密蒙花200g  薄荷脑1.2g  结冷胶24g

制法：取野菊花、密蒙花，加10倍量水，水蒸气蒸馏法提取挥发油，收集蒸馏液600ml，备用；取注射用水3200ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸、硼砂，加入苯氧乙醇2g，搅匀，搅拌下加入水蒸气蒸馏液，再取薄荷脑以乙醇溶解，搅拌下加入上述混合液中，加注射用水至4000ml，过微孔滤膜，无菌分装，即得。

实施例十二：

处方：莪术油20g  卡波姆2g  结冷胶12g

制法：取莪术油，加注射用水，加20g羟丙基倍他环糊精，充分研磨，再加入8g聚山梨酯80，充分研磨，备用；取注射用水1400ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸、硼砂，搅拌使溶解，加入卡波姆，搅匀，加入苯扎氯铵0.8g，搅匀，搅拌下加入莪术油药液，加注射用水至2000ml，过微孔滤膜，放冷，无菌分装，即得。

Claims (10)

1、一种中药眼用即型凝胶，是由药物有效成分、凝胶基料和眼用制剂常规辅料制成，其特征在于凝胶基料的主要成分为结冷胶。

2、根据权利要求1所述的眼用即型凝胶，其特征在于以100份成品重量计，含结冷胶0.4～0.7份。

3、根据权利要求2所述的眼用即型凝胶，其特征在于以100份成品重量计，含结冷胶0.6份。

4、根据权利要求1、2或3所述的眼用即型凝胶，其特征在于药物的有效成分主要来自于以下至少一种原料药：熊胆粉、珍珠、珍珠母、珍珠层粉、鱼腥草、夏天无、黄芩、连翘、栀子、葛根、粉葛、枸杞、蒲公英、野菊花、密蒙花、金银花、千里光、姜黄、紫金龙、青黛、乌梅、黄连、黄柏、关黄柏、大黄、石决明、黄精、沙棘、丁公藤、防己、灯盏细辛、薄荷、荆芥、紫苏叶、虎杖、青葙子、贯众、槟榔、毛果芸香、毛冬青、银杏叶、决明子、菟丝子、甘草、丹参、秦皮、莪术、昆布、麝香、薄荷油、冰片、薄荷脑、炉甘石、猪胆。

5、根据权利要求4所述的眼用即型凝胶，其特征在于凝胶基料中还可以含有卡波姆、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或多种。

6、根据权利要求4所述的眼用即型凝胶，其特征在于在100份成品中还可以加入0～1份的聚山梨酯80或0～1份的羟丙基倍他环糊精或0～1份的透明质酸钠来改善制剂的状态。

7、根据权利要求6所述的眼用即型凝胶，其特征在于所用的眼用制剂常规辅料含有等渗调节剂、pH调节剂、抑菌剂及水。

8、根据权利要求7所述的眼用即型凝胶，其特征在于等渗调节剂为葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇中的至少一种，pH调节剂为盐酸、枸橼酸、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中的至少一种，抑菌剂为苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金甲、乙、丙酯中的至少一种。

9、根据权利要求8所述的眼用即型凝胶，其特征在于pH调节剂的加入量至制剂的pH值为5～8时即可，等渗调节剂的加入量至制剂的渗透压为等渗或接近等渗即可，抑菌剂的加入量则需达到抑菌标准。

10、制备权利要求1至9中任一所述眼用即型凝胶的方法，其特征在于：将药物直接溶解或将中药材提取、浓缩、精制后，备用；将注射用水中加入凝胶基料，混匀，再加入等渗调节剂、pH调节剂、抑菌剂等，混匀，加入备用药液，滤过，加注射用水至总量，滤过，无菌分装，即得。

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