CN104546974A - 一种灯盏细辛酚眼用制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种灯盏细辛酚眼用制剂及其制备方法，包括如下步骤：将基质和抗氧化剂加注射用水混合溶胀或溶解，然后加入pH调节剂搅匀，得到基质溶液；称取灯盏细辛酚提取物和增溶剂，加注射用水溶解，再加入防腐剂和等渗调节剂，混匀，然后将其加入到基质溶液中，并加注射用水至1L，摇匀，微孔滤膜过滤，灭菌，分装即得；其中，灯盏细辛酚提取物0.1-30g、基质0.1-30g、pH调节剂0.1-20g、等渗调节剂1-100g、增溶剂0.1-20g、防腐剂0.01-8g、抗氧化剂0.02-5g；本发明产品药物释放时间延长，不仅可以减少用药次数，避免药物在眼部的流失损失，还能显著提高药物治疗青光眼等眼科疾病的效果。

Description

一种灯盏细辛酚眼用制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种灯盏细辛酚眼用制剂及其制备方法。

背景技术

眼部给药系统是一种具有局部治疗作用特征的药物传递系统，临床上主要用于杀菌、消炎、散瞳、麻醉、治疗青光眼、降低眼内压等。滴眼剂约占眼用制剂70%，多数为溶液型。由于容易配制、价格低廉、使用方便，人们易于接受。但是由于眼睛具有流泪和眨眼反射等非常有效的保护机制，使滴入到眼内的药液迅速从角膜前区域消除，加之角膜的生物屏障作用限制药物到达眼内靶组织。因此，溶液型的滴眼剂存在一定的局限性。

灯盏细辛酚是从菊科植物灯盏细辛（Erigeronbrevicapus）的干燥全草中提取精制而得有效部位。现代药理研究证实：灯盏细辛酚对眼压已控制的原发性青光眼的视野改善有效，其扩张血管、降低血管阻力的作用，增加血流量，改善视乳头、视神经血液循环，降低视网膜毛细血管通透性；改善视神经轴浆运输及减轻急性高眼压视网膜病理组织学改变；提高RGCs的Co活性，对视神经损伤有明显保护作用。目前市场上还未见有灯盏细辛酚的滴眼剂产品，仅有专利《灯盏细辛酚眼用制剂及其制备方法》（授权号CN101491532B）中提到灯盏细辛酚的眼用制剂，包括滴眼剂、眼膏、凝胶剂、眼用脂质体、包合物滴眼液和可滴眼在体凝胶剂。该专利提到的眼用凝胶剂以卡波姆、泊洛沙姆、羟丙甲基纤维素为主要基质。羟丙甲基纤维素类的眼用凝胶剂有黏度较大、患者顺应性不好的缺点。卡波姆、泊洛沙姆类的眼用凝胶剂为温度和pH值敏感型眼用凝胶。根据温度或pH值的变化，眼用凝胶在眼表里发生相转变或黏度的变化。因此如何克服现有技术的不足是目前医药技术领域亟需解决的问题。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种能有效治疗眼压已控制的中晚期原发性开角或慢性闭角型青光眼的灯盏细辛酚眼用凝胶剂及其制备方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种灯盏细辛酚眼用凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤（1），将处方量的基质和抗氧化剂加注射用水混合溶胀或溶解，然后加入pH调节剂搅匀，得到基质溶液；

步骤（2），按处方量称取灯盏细辛酚提取物和增溶剂，加注射用水溶解，再加入防腐剂和等渗调节剂，混匀，然后将其加入到步骤（1）得到的基质溶液中，并加注射用水至1L，摇匀，微孔滤膜过滤，灭菌，分装即得；

其中，灯盏细辛酚眼用凝胶剂包括如下组分：

灯盏细辛酚提取物0.1-30g、基质0.1-30g、pH调节剂0.1-20g、等渗调节剂1-100g、增溶剂0.1-20g、防腐剂0.01-8g、抗氧化剂0.02-5g；

所述的基质是黄原胶、壳聚糖、木聚糖、聚丙烯酸、海藻酸和结冷胶中的一种或几种的组合。

进一步，优选的是所述的抗氧化剂是硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、依地酸二钠、环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸、二巯乙基甘氨酸和乙二胺四乙酸中的一种或几种的组合。

进一步，优选的是所述的pH调节剂是三乙醇胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和盐酸中的一种或几种的组合。

进一步，优选的是所述的增溶剂是吐温-80、丙二醇和泊洛沙姆中的一种或几种的组合。

进一步，优选的是所述的防腐剂是羟苯乙酯、羟苯甲酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、聚季铵盐、三氯叔丁醇和苯乙醇中的一种或几种的组合。

进一步，优选的是所述的等渗调节剂是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、硼酸和硼砂中的一种或几种的组合。

本发明的灯盏细辛酚眼用凝胶剂实际为一种由电解质成分引起的相变化，制剂会随着泪中单价、二价离子的增加，形成的凝胶也成比例增加，可以较长时间维持药效，从而提高药物的生物利用度。相比现有已报道的灯盏细辛酚溶液型滴眼剂和灯盏细辛酚眼用凝胶剂有一定的优势，药物释放时间延长，不仅可以减少用药次数，避免药物在眼部的流失损失，还能显著提高药物治疗青光眼等眼科疾病的效果。

本发明的灯盏细辛酚眼用凝胶剂中的灯盏细辛酚提取物的制备方法是依据专利《灯盏细辛药用成分的提取方法》（专利号：ZL200610048679.7）的制备方法得到提取液，再经大孔树脂柱纯化得到的灯盏细辛酚提取物。该提取物中主要成分为绿原酸、咖啡酸、1，3-Q-二咖啡酰奎宁酸和野黄芩苷。这四个有效成分的测定依据专利《灯盏细辛制剂中四种有效成分含量同时检测的方法》（专利申请号：201210459769.0）中的方法。

本发明与现有技术相比，其有益效果为：

（1）相比灯盏细辛酚滴眼剂，本发明的灯盏细辛酚眼用凝胶剂可以达到缓慢释药，减少滴眼次数的作用；

（2）相比灯盏细辛酚滴眼剂，本发明的灯盏细辛酚眼用凝胶剂与黏膜有较高亲和力且能保持长时间滞留眼表，可以避免药物因为眼睛具有流泪和眨眼使药液溢出或鼻泪管引流而导致的药物被清除等问题；

（3）相比现有的灯盏细辛酚滴眼剂和眼用凝胶，本发明灯盏细辛酚眼用凝胶剂可以延长药物的作用时间，达到增加疗效的作用，生物利用度高。相比灯盏细辛酚的现有眼用制剂，治疗治疗眼压已控制的中晚期原发性开角或慢性闭角型青光眼的治愈率高。

附图说明

图1本发明灯盏细辛酚眼用凝胶剂的主要成分的HPLC图；其中，1为绿原酸；2为咖啡酸；3为1，3-二咖啡酰奎宁酸（1，3-DCQA）；4为野黄芩苷。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。

本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。

以下实施例用于说明本发明，但本发明不限于实施例。

本发明实施例中的灯盏细辛酚眼用凝胶剂中的灯盏细辛酚提取物的制备方法是依据专利《灯盏细辛药用成分的提取方法》（专利号：ZL200610048679.7）的制备方法得到提取液，再经大孔树脂柱纯化，利用40~85%的乙醇进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩。得到的灯盏细辛酚提取物。

实施例1

将黄原胶0.1g、硫代硫酸钠2g和依地酸二钠3g加注射用水混合溶解，加入氢氧化钠0.1g搅匀，得到基质溶液；另称取灯盏细辛酚提取物5g和吐温-80 1g加注射用水溶解，再加入羟苯乙酯0.1g、苯乙醇5g和氯化钠1g混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

实施例2

将壳聚糖15g、焦亚硫酸钠2g和二乙基甘氨酸2g加注射用水混合溶胀，加入三乙醇胺20g搅匀，得到基质溶液；另称取灯盏细辛酚提取物30g和吐温1g、丙二醇19g加注射用水溶解，再加入苯扎氯铵0.1g和氯化钠20g、葡萄糖80g混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

实施例3

将木聚糖7.5g、亚硫酸氢钠1g和环己二胺四醋酸钠2g加注射用水混合溶解，加入磷酸氢二钠5g、磷酸二氢钠5g搅匀，得到基质溶液；另称取灯盏细辛酚提取物15g和泊洛沙姆1g加注射用水溶解，再加入苯扎溴铵0.1g和甘露醇50g混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

实施例4

将聚丙烯酸17.5g、木聚糖7.5g、亚硫酸钠1g和N-羟基乙二胺三醋酸2g加注射用水混合溶解，加入碳酸钠13g搅匀，得到基质溶液；另称取灯盏细辛酚提取物0.1g和吐温-80 0.1g加注射用水溶解，再加入醋酸氯己定0.1g和硼酸10g混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

实施例5

将海藻酸20g、二巯乙基甘氨酸1g和二乙基三胺六醋酸2g加注射用水混合溶解，加入盐酸10g搅匀，得到基质溶液；另称取灯盏细辛酚提取物7g和吐温-80 1g加注射用水溶解，再加入聚季铵盐0.01g和硼砂20g混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

实施例6

将结冷胶30g和乙二胺四乙酸0.02g加注射用水混合溶解，加入碳酸氢钠10g搅匀，得到基质溶液；另称取灯盏细辛酚提取物2g和丙二醇10g加注射用水溶解，再加入三氯叔丁醇7.8g、羟苯甲酯0.2g和甘露醇30g混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

本领域技术人员应该理解“加注射用水至1L”意味着将处方量的基质和增溶剂加注射用水混合溶胀或溶解以及按处方量称取盐酸羟苄唑加注射用水溶解一共所使用的注射用水小于1L。

本发明的产品优势由以下几个试验进行了验证。

一、灯盏细辛酚眼用凝胶剂的工艺研究。

（一）实验方法

利用刺激性、体外渗透量评价筛选合适的工艺处方和辅料种类及用量。

（二）眼刺激性试验

采用动物同体左右侧自身对比法，兔右眼滴入灯盏细辛酚眼用凝胶100μL(浓度为500μg/mL)，左眼滴入生理盐水100μL作为对照。给药后使兔眼被动闭合10s，使药液与局部有充分接触。每日给药3次，连续给药2周。每天给药前及最后一次给药后1、2、4、24、48和72h对眼部进行检查。根据《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》中眼刺激反应评分标准对角膜、虹膜及结膜分别进行评分。将每一个观察时间点每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分，将一组的积分总和除以动物数，即得该受试动物对眼刺激性的最后分值。然后按《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研技术指导原则》中的眼刺激性评价标准，判断灯盏细辛酚眼用凝胶是否具有刺激性。观察时用荧光素钠检查角膜损害，用裂隙灯检查角膜透明度和虹膜纹理改变。

（三）灯盏细辛酚眼用凝胶剂的体外释放测定方法。

1、实验材料和仪器

注射用水。ZRS-8G智能药物溶出仪实验方法。

2、实验方法

称取灯盏细辛酚眼用凝胶和灯盏细辛酚滴眼液各3g置透析袋中，袋两头用棉线扎紧(袋内除去气泡)，固定于各自的100mL烧杯中，释放介质为0.16mol·L^-1磷酸二氢钾溶液(pH4.60)60mL，袋距液面1cm，烧杯置于电磁搅拌器上，搅拌子长约2.0cm，温度控制在(34±1)℃，间隔一定时间取样5mL，同时补加同体积新鲜0.16mol·L^-1磷酸二氢钾溶液，精密量取样品适量，加甲醇溶液制成供试品溶液。以C18(5μm，4.6mm×150mm)色谱柱；流动相A-乙腈，B-0.1％（V/V）甲酸水溶液，按0～10min（7％～7％A），10～26min（7％～12％A），26～37min（12％～16％A），37～57min（16％～24％A），57～60min（24％～7％A）进行梯度洗脱，流速1.0mL·min^-1，柱温30℃；检测波长327nm；进样量10μL。分别紧密吸取绿原酸、咖啡酸、1，3-二咖啡酰奎宁酸（1，3-DCQA）、野黄芩苷混合对照溶液（引用的专利内有配制方法）和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。按咖啡酸计算释放量。其中梯度洗脱程序中的“%”皆为体积百分含量。

3、评价标准：药物释放量达到80%时的时间宜大于3小时。

（四）基质的筛选

将各类基质配成空白基质，加入灯盏细辛酚提取物，制备成0.5%（M/V）的灯盏细辛酚眼用凝胶剂，进行体外释药释药。结果见表1和表2。

表1

表2

眼用凝胶剂应在一定时间内有缓释的作用。从表1和表2试验结果可以看出：黄原胶、壳聚糖、木聚糖、聚丙烯酸、海藻酸和结冷胶作为基质制备得到的而凝胶剂有良好的缓释特性，药物从基质中5h内均能释放80%以上，可以有较好的缓释结果，释放与预想一致，而且无刺激性，故均其选为制备眼用凝胶剂的基质范围。尤其以黄原胶、壳聚糖、木聚糖、聚丙烯酸、海藻酸、结冷胶制备的灯盏细辛酚眼用凝胶剂物理性状最佳。

（五）防腐剂的筛选

由于防腐剂在液体中的防腐效果会受溶液pH值、药物的理化性质影响，因此，在以卡波姆为基质制备的灯盏细辛酚眼用凝胶剂中分别加入0.3g/L羟苯甲酯、0.3g/L羟苯乙酯、0.3g/L羟苯丙酯、0.3g/L羟苯丁酯、0.1g/L苯扎氯铵、0.1g/L苯扎溴铵、0.1g/L醋酸氯已定、5g/L聚季铵盐、5g/L三氯叔丁醇、5g/L苯乙醇、5g/L苯氧乙醇、0.2g/L硫柳汞、0.02g/L硝酸苯汞、0.2g/L氧氰化汞、2g/L山梨酸。放置3个月后，检测微生物。考察不同时间的抑菌效果。（标准：好氧菌、厌氧菌：不得有菌生长；真菌：不得有菌生长。）结果见表3。

表3灯盏细辛酚眼用凝胶剂加速条件下（30℃±2℃，相对湿度60%±10%）放置6个月后的无菌检验情况

由表3结果可知：羟苯甲酯、羟苯乙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、聚季铵盐、三氯叔丁醇和苯乙醇均能保证产品不长菌，抑菌效果良好，均可以选为灯盏细辛酚眼用凝胶剂的防腐剂。

（六）增溶剂的筛选

由于大部分实验组10h的体外渗透量只达到95%左右，为了提高吸收效果，再加上中药提取物的稳定性，考虑加入增溶剂，比较了2g/L泊洛沙姆、2g/L吐温-80、15g/L聚乙二醇400、15g/L丙二醇、15g/L丙三醇、20g/Lβ-环糊精、20g/L羟丙基-β-环糊精对灯盏细辛酚提取物的溶解性。结果见表4。

表4

对照组为未加增溶剂组。

由表4结果可知：泊洛沙姆、吐温-80和丙二醇均能保证最终的药物释放量达到99%以上，均选为灯盏细辛酚眼用凝胶剂的增溶剂。

（七）抗氧化剂的筛选

考察眼用凝胶剂的稳定性，灯盏细辛酚眼用凝胶剂中分别加入各类抗氧化剂。室温放置6个月，观察。结果见表5。

表5

由表5结果可知：硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、依地酸二钠、环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸、二巯乙基甘氨酸和乙二胺四乙酸均能保证外观合格、含量不下降、无刺激性，均可选为灯盏细辛酚眼用凝胶剂的抗氧化剂。

二、体外释药试验

将本发明申请的灯盏细辛酚滴眼剂实施例1-6和灯盏细辛酚眼用凝胶制剂（按专利《灯盏细辛酚眼用制剂及其制备方法》（授权号CN101491532B）说明书第3页的实施例1制备灯盏细辛酚滴眼剂A，按照该专利说明书第5页实施例10、11、12和第6页的实施例16、17、18制备灯盏细辛酚眼用凝胶剂A-F）进行体外释药，对比，结果如表6。

表6

从表6试验结果可以看出：灯盏细辛酚滴眼剂释药较快，1h释放87%，之后进入平台期。而本发明的眼用凝胶剂需要具有良好的缓释特性，研究表明：眼部用药的药物从基质中5h内释放80%，可以有较好的缓释结果。实施例1-6的灯盏细辛酚眼用凝胶剂物理性状最佳，均能达到5h内释放80%的技术要求，药物释放与预想一致。灯盏细辛酚眼用凝胶剂A-F在2h时释药已接近80%，3h时已达到88-90%，释药速率过快，缓释效果明显低于本发明实施例1-6的结果。

三、治疗眼压已控制的中晚期原发性开角或慢性闭角型青光眼的临床观察

1、研究对象

1.1标准

眼压已控制的中晚期原发性开角或慢性闭角型青光眼：（1）抗青光眼术后眼压已控制（用药或不用药）2个月以上，GoLdmann眼压计测量24h眼压波动（5、7、10am、2、6、10pm），各次眼压值均≦21mmHg(1mmHg=0.133KPa)，波动差值≦5mmHg。（2）未扩瞳状态下检查，瞳孔区屈光间质透明，屈光度≦±6.0D，矫正视力≧0.8，无眼底疾病。（3）具有典型的中晚期青光眼视野缺损。（中期：弓形暗点、鼻侧视野缺损；晚期：环形暗点、管状视野及颞侧视岛）。（4）停用丹参、维生素类或其他全身的中、西药物至少2个月。（5）无严重的全身系统性疾病，如原发性高血压、糖尿病等。（6）双眼符合条件者只选右眼。

1.2排除及剔除标准

在随访中出现以下之一者，即退出本研究：（1）眼压>21mmHg。（2）白内障进展明显，矫正视力≦0.8。（3）因其他疾病需服用丹参、维生素类或其他全身的中、西药物。（4）出现全身系统性疾病，如原发性高血压、血管痉挛、糖尿病等。

1.3随机分组

符合上述条件的青光眼患者共115例（115眼），男性58例，女性57例。年龄12-72岁，平均46.6±19.15岁。其中慢性闭角型青光眼58例（58眼），原发性开角型青光眼50例（50眼），正常眼压性青光眼7例（7眼）；中期40例（40眼），晚期，75例（75眼）；小梁切除术后106例（106眼），术后平均3.8个月±1.9个月（2-29个月），药物控制眼压9例（9眼），均使用5%timolol 2次/d。由未参加本研究者以抽签的形式将他们分层随机分为年龄匹配的5组，并由其按抽签结果每月分发药物。

1.4用药及疗程

益脉康片（灯盏细辛片，总黄酮40mg/片，云南大理制药厂）、安慰剂、灯盏细辛酚滴眼剂A、灯盏细辛酚眼用凝胶剂F、灯盏细辛酚眼用凝胶剂（自制，实施例1的产品）。两种片剂的形、色及包装相同。3次/日，2片/次，连续6个月，每月复诊1次。灯盏细辛酚滴眼剂6次/d，1～2滴/次，灯盏细辛酚眼用凝胶剂3次/d，1～2滴/次滴眼疗程6个月。

1.5观察指标

治疗前及每月复诊均检查矫正视力、眼压（GoLdmann眼压计）、杯盘比C/D、自动静态阈值视野（德国）、血压和脉搏。采用自动静态视野24-2阈值程序，在原视远用镜片度数基础上，按视野计要求根据年龄加相应凸透镜片。视野纳入标准：（1）各次视野检查均在相同条件下进行。（2）固视率≧80%，假阳性及假阴性的正确回答率均≧80%，可靠性因素RF≧0.8。（3）患者治疗前均经1-2次视野计操作训练，获得至少2次以上重复性好的视野结果，作为视野基线。

1.7视野进步判断标准

治疗前后比较，以平均敏感度增加>1.5dB为进步，下降>1.5dB为退步，变化在±1.5dB为不变。

1.7统计方法

使用SPSS8.0统计软件包进行统计分析。组间两样本均数比较用t检验，组内前后比较用配对t检验，组间计数资料用卡方检验，并进行两变量关系的直线回归分析。实验数据以P<0.05具有统计学意义。

2结果

2.1一般资料

各试验组和对照组（安慰组）的病例数、性别、年龄、青光眼类型、分期、眼压、矫正视力、C/D比值以及MS，见表7。经统计学处理，表7中的试验组和对照组组间差异无显著性（P>0.05）。说明治疗前两组一般资料均衡性较好。

表7

POAG：原发性开角型青光眼；NTG：正常眼压性青光眼；ACCG：慢性闭角型青光眼；MS：平均灵敏度；IOP：眼压；C/Dratio：杯-盘比。

2.2眼压

各组0个月和各时期的平均眼压见表8。同一时期两组间眼压比较，及各组治疗前后眼压比较，差异无显著性（P>0.05）。说明6个月各组眼压控制相对稳定。

表8治疗前后各组眼压比较（mmHg）

2.3视野

各试验组服药后与治疗前比较，除第1个月差异无显著性（P>0.05）外，其余2-6个月差异均具有显著性（P<0.05）；对照组（安慰剂组）治疗1-5个月MS净增值差异均无显著性（P>0.05），第6个月MS治疗前后比较差异具有显著性（P<0.05）。各试验组与对照组（安慰剂组）组间同一时期MS净增值比较，除第1个月差异无显著性（P>0.05）外，其余2-6个月差异均具有显著性（P<0.05）。治疗6个月后各试验组MS增加1.2-1.42dB，而对照组下降0.95dB。治疗6个月后各试验组和对照组的视野进步率见表9，各组差异均具有显著性（P<0.01）。其中，灯盏细辛酚眼用凝胶剂实施例1的视野进步率最高，灯盏细辛酚眼用凝胶剂A、灯盏细辛酚滴眼剂A其次，益脉康片组最后。

表9

2.4视力

视力评估标准，进步：视力增进≥2行；不变：包括视力下降、不变或仅提高1行。各试验组和对照组治疗6个月后矫正视力进步率差异无显著性（P>0.05）。

2.5C/D比值

各试验组和对照组治疗前与治疗6个月后C/D比值比较，均无显著性差（P>0.05）。

2.6全身情况

各试验组和对照组治疗前后血压、脉搏比较，两组均无显著性差异（P>0.05）。所有患者治疗后均无全身药物毒副反应。

3结果与讨论

以MS作为视野进步的评判标准，治疗6个月后，各试验组和对照组的视野进步率相比均具有显著性差异。其中，灯盏细辛酚眼用凝胶剂实施例1的视野进步率最高，依次为灯盏细辛酚眼用凝胶剂A、灯盏细辛酚滴眼剂A、益脉康片组。说明灯盏细辛和灯盏细辛酚均具有提高眼压已控制的青光眼患者MS，即降低原有视野缺损的作用。对照组也有视野进步，可能是少数青光眼患者在眼压充分下降后，得益于机械压迫的解除和血循环的改善。从实验结果还可以看出：灯盏细辛酚眼用制剂效果明显优于灯盏细辛口服制剂。灯盏细辛酚眼用制剂中，眼用凝胶剂缓释制剂的治疗效果明显优于滴眼剂，说明眼用凝胶剂剂型的确可以延缓药物的释放和避免药物在眼泪的流失。本发明的灯盏细辛酚眼用凝胶剂的视野进步率明显高于其他专利已报道的眼用凝胶剂，结合体外释药的结果，说明本发明的眼用凝胶剂的释药机理的确比其他专利已报道的眼用凝胶剂的方法的释药时间长，随着释药时间的延长，也就加强了药物的作用时间，从而更好的提高了药物的治疗效果。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种灯盏细辛酚眼用凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤（1），将处方量的基质和抗氧化剂加注射用水混合溶胀或溶解，然后加入pH调节剂搅匀，得到基质溶液；

步骤（2），按处方量称取灯盏细辛酚提取物和增溶剂，加注射用水溶解，再加入防腐剂和等渗调节剂，混匀，然后将其加入到步骤（1）得到的基质溶液中，并加注射用水至1L，摇匀，微孔滤膜过滤，灭菌，分装即得；

其中，灯盏细辛酚眼用凝胶剂包括如下组分：

灯盏细辛酚提取物0.1-30g、基质0.1-30g、pH调节剂0.1-20g、等渗调节剂1-100g、增溶剂0.1-20g、防腐剂0.01-8g、抗氧化剂0.02-5g；

所述的基质是黄原胶、壳聚糖、木聚糖、聚丙烯酸、海藻酸和结冷胶中的一种或几种的组合。

2.根据权利要求1所述的灯盏细辛酚眼用凝胶剂的制备方法，其特征在于所述的抗氧化剂是硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、依地酸二钠、环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸、二巯乙基甘氨酸和乙二胺四乙酸中的一种或几种的组合。

3.根据权利要求1所述的灯盏细辛酚眼用凝胶剂的制备方法，其特征在于所述的pH调节剂是三乙醇胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和盐酸中的一种或几种的组合。

4.根据权利要求1所述的灯盏细辛酚眼用凝胶剂的制备方法，其特征在于所述的增溶剂是吐温-80、丙二醇和泊洛沙姆中的一种或几种的组合。

5.根据权利要求1所述的灯盏细辛酚眼用凝胶剂的制备方法，其特征在于所述的防腐剂是羟苯乙酯、羟苯甲酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、聚季铵盐、三氯叔丁醇和苯乙醇中的一种或几种的组合。

6.根据权利要求1所述的灯盏细辛酚眼用凝胶剂的制备方法，其特征在于所述的等渗调节剂是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、硼酸和硼砂中的一种或几种的组合。