CN102362924B - 一种治疗眼科疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗眼科疾病的药物组合物及其制备方法，属于中药领域。由下列重量份的原料药制成的：珍珠10～50份，菊花1～10份，黄连1～10份，熊胆0.1～5份，石决明1～10份，熟地1～10份，冰片0.1～5份。用于治疗白内障，视疲劳，症见眼部疲倦、眼酸胀痛、眼干涩、视物模糊等眼科疾病的药物组合物。

Description

一种治疗眼科疾病的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药领域，尤其是一种治疗眼科疾病的中药复方组方及其制备方法。

背景技术

白内障是世界也是我国第一位的致盲眼病，据世界卫生组织(WHO)统计，全世界盲人中由白内障引起失明的占40％左右，且WHO不完全统计全世界盲人有2700万-3500万，其中白内障盲人有1600-2100万。因此各国都在积极地开展抗白内障药物预防及早期治疗白内障，早期控制白内障成为该领域的研究热点。

目前治疗白内障的药物种类很多西药主要是抗氧化损伤类药物、抗醌体制剂、辅助营养代谢类药物、醛糖还原酶抑制剂。但西药主要是针对白内障的病症进行治疗不能达到整体调节治疗的作用，并且毒副作用大。中医认为白内障的病因病机为：肝肾两亏，精血不足；脾虚失运，精气不荣；肝经郁热，阴虚挟湿热上攻。治疗白内障的中药复方中大多都含有促进吸收类药和营养代谢类药，再配有与其病因病机相符的药物，已达到整体调节治疗的作用；且将该类中药复方制备成眼用缓控释新剂型，使传统中药与制剂新剂型相结合即提高了药物治疗白内障的疗效又可避免了西药毒副作用大的缺点。

眼具有自身屏障，药物吸收是存在的最大问题。普通眼用制剂如滴眼剂在眼内滞留时间短，消除快，眼膏可以提供较长的药物滞留时间，但患者顺应性差。为解决普通制剂存在的这些缺点，使药物在眼部缓慢释放，延长药物在眼部的滞留时间，减少给药的剂量和次数，提高药物生物利用度，降低了药物的刺激性。眼用新剂型的研究成为目前眼用制剂的研究热点。

由于中药成分复杂，目前用于治疗眼科疾病中药及其复方的剂型和制剂比较陈旧落后，严重影响了眼用中药疗效的发挥。

发明内容

本发明提供一种治疗眼科疾病的药物组合物及其制备方法，用于治疗白内障，视疲劳，症见眼部疲倦、眼酸胀痛、眼干涩、视物模糊等眼科疾病。

该药组成是在中医理论指导下，其中珍珠为君药，具有明目退翳，清心泻火，含有多种人体必需氨基酸与微量元素，可借以改善晶体的营养状况；熊胆为臣药，具有清热平肝，祛瘀通络，清热明目，益肾养肝的功效；黄连为臣药，具有清热燥湿、泻火解毒、攻积祛癖的作用，用于目赤；黄连主要含小檗碱，对葡萄球菌、链球菌、炭疽杆菌等有较强的抗菌作用。对枯草杆菌、白喉杆菌、结核杆菌、布氏杆菌也有抗菌作用；菊花为臣药，具有疏风、清热、明目、解毒的功效；石决明平肝潜阳、清肝明目；用于头痛眩晕，目赤翳障，视物昏花等；熟地既补血滋阴、又能益精填髓，冰片芳香开窍、明目祛瘀，可促进其他活血散结、祛瘀退翳类药物的透皮吸收，使药物穿过角膜、结膜、血-房水屏障，到达房水、晶状体，玻璃体和视网膜，从而促进眼内外组织新陈代谢，改变晶状体的混浊度，达到迅速提高视力的目的，其三味药为佐使药。本处方药物共奏消翳明目、活血祛瘀通络、益肾养肝、缓解视疲劳之功效。

本发明药物各组分用量也是经发明人进行大量摸索总结得出，各组分用量在下述重量范围内都具较好疗效：

珍珠10～50份，菊花1～10份，黄连1～10份，熊胆0.1～5份，石决明1～10份，熟地1～10份，冰片0.1～5份。

本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规剂型。优选的本发明药物活性组分的制备方法如下：

(1)石决明200℃～500℃煅制0.5～2小时后，于0.5～3倍量醋中淬制、该醋的含酸量4％-9％，反复煅淬至醋尽，加盖、坩锅中干燥，粉碎过60目筛；

(2)煅淬石决明、菊花、黄连、熟地和珍珠加水8～10倍量、水提2～3次，时间1～2h，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度1.11～1.25的浸膏；用6～10倍量50％～90％乙醇提2～3次，时间1～2h，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度1.30-1.33的浸膏；

(3)加入熊胆、冰片。

本发明剂型为：眼用：缓释或缓控释或凝胶滴眼剂/液；眼部外用：膏剂、贴剂，包括穴位贴；口服：颗粒剂、胶囊、片剂。

本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料。凝胶基质按组成重量百分为0.1～5％，卡波姆，羟丙基甲基纤维素，透明质酸钠，甲基纤维素，壳聚糖中的一种或几种混合物。防腐剂：按组成重量百分为0.1～0.5％，为羟苯甲酯、羟苯乙酯中的一种或两种混合物。等渗调节剂、pH调节剂按组成重量百分为：0.1～5％，为硼砂，硼酸，盐酸，氢氧化钠，三乙醇胺，氯化钠，聚乙二醇，甘油，丙二醇中的一种或几种混合物。

贴剂基质为：海藻酸钠、西黄芪胶、明胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸及其钠盐中的一种或几种混合物。保湿剂：甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇中的一种或几种混合物。

本发明通过模拟眼部的体外释药实验证明：该中药复方眼用凝胶滴眼液、及贴剂，体外药物释放行为符合零级动力学模型；体内家兔眼部药动学结果表明：眼用凝胶滴眼液可明显延长药物在眼部的滞留时间，提高药物生物利用度。达到提高药物疗效，避免药物流失等作用。本发明用于治疗白内障，视疲劳，症见眼部疲倦、眼酸胀痛、眼干涩、视物模糊等眼科疾病的药物组合物。

滴眼，白内障者：每次1～2滴，1日2～3次，8～12周为一个疗程。视疲劳者：每次1～2滴，一日2～3次。3～4周为一个疗程。

眼贴剂：贴敷于眼睛周围的攒竹穴、四白穴、睛明穴、太阳穴两侧。白内障者：1日2～3次；视疲劳者：一日2～3次。4～12周为一个疗程。

口服片剂：白内障者：每次3～5片，1日1～3次，4～12周为一个疗程。视疲劳者：每次2～5片，一日1～3次。3～4周为一个疗程。

具体实施方式

实施例1：本发明眼用凝胶滴眼剂的制备

珍珠10g，菊花1g，黄连1g，熊胆0.1g，石决明1g，熟地1g，冰片0.1g；

制法：

(1)石决明200℃煅制2小时后，于0.5倍量醋中淬制、该醋的含酸量9％，反复煅淬至醋尽，加盖、坩锅中干燥，粉碎过60目筛；

(2)煅淬石决明、菊花、黄连、熟地和珍珠加水8倍量、水提2次，每次时间分别为2h、1h，合并提取液，浓缩至50℃时测相对密度1.11的浸膏；用6倍量90％乙醇提2次，每次时间分别为2h、1h，合并提取液，浓缩至50℃时测相对密度1.30的浸膏；

(3)将眼用缓控释凝胶基质卡波姆2.5g和羟丙基甲基纤维素6g依次散提取液面上膨胀辅料，使基质充分溶胀，无结块现象；将煅淬石决明、菊花、黄连、熟地和珍珠药物提取液、冰片药液、熊胆精制液、羟苯乙酯3g和硼砂2.5g溶液等慢慢加入到溶胀好的基质中、边加边搅拌，加蒸馏水至1000ml，即得。

实施例2本发明眼用贴剂的制备

珍珠30g，菊花5.5g，黄连5.5g，熊胆2.55g，石决明5.5g，熟地5.5g，冰片2.55g；

制法：

(1)石决明350℃煅制1.25小时后，于1.75倍量醋中淬制、该醋的含酸量6.5％，反复煅淬至醋尽，加坩锅盖干燥，粉碎过60目筛；

(2)煅淬石决明、菊花、黄连、熟地和珍珠加水9倍量、水提3次，每次时间分别是2h、1h、1h，合并提取液，浓缩至50℃时测相对密度1.18的浸膏；用8倍量70％乙醇提3次，每次时间分别是2h、1h、1h，合并提取液，浓缩至70℃时测相对密度1.32的浸膏；

(3)将甲基纤维素散5g在提取液的液面上使充分溶胀制成胶液；称取聚丙烯酸及其钠盐5g、明胶3g、甘油40ml加入到胶液，混匀，将上述煅淬石决明、菊花、黄连、熟地和珍珠药物提取液、冰片药液及熊胆精制液等加入到胶液中，混匀，涂布于无纺纤维织物上，盖上防黏层即得。

实施例3本发明片剂的制备

珍珠50g，菊花10g，黄连10g，熊胆5g，石决明10g，熟地10g，冰片5g。

制法：

(1)石决明500℃煅制0.5小时后，于3倍量醋中淬制、该醋的含酸量4％，反复煅淬至醋尽，加盖、坩锅干燥，粉碎过60目筛；

(2)煅淬石决明、菊花、黄连、熟地和珍珠加水10倍量、水提3次，每次时间2h、1h、1h，合并提取液，浓缩至50℃时测相对密度1.25的浸膏；用10倍量50％乙醇提3次，每次时间2h、1h、1h，合并提取液，浓缩至50℃时测相对密度1.33的浸膏；

(3)加入熊胆、冰片、低取代羟丙纤维素10g、微晶纤维素20g、淀粉50g、滑石粉2g混合均匀，压片，即得。

试验例1：本发明中药眼用凝胶滴眼剂、贴剂的药效研究

实验动物健康Wistar大鼠(由吉林大学动物中心提供)60只，雌雄各半，4-5周鼠龄，体重70-90g；动物合格证号SCXK-吉(2007-0003)。

实验药品：本发明药物：两个剂量组：高剂量(H组)、低剂量(D组)中药眼用凝胶滴眼剂、贴剂。阳性对照药：白内停(X-Y组)、中药麝珠滴眼液(Z-Y组)。

建立D-半乳糖性白内障大鼠模型。

治疗方法：于造模第二天起，空白对照组和模型组滴生理盐水；其他组均为每只眼各滴30μL/次，每天3次，即每只鼠每天共给药180μL，连续25天。

评价检测与结果：

(1)观察晶状体混浊程度中药眼用凝胶滴眼剂采用滴眼给药，贴剂采用穴位贴敷，分别通过裂隙灯观察晶状体混浊度。

结果各组大鼠晶状体混浊程度除空白组晶状体透明清亮外，其他造模组晶状体均有不同程度的混浊。结果表明，模型组与空白组有显著差异(P＜0.01)。各组大鼠晶状体在同时期混浊程度均明显低于模型组；H组的治疗效果优于西药阳性对照组(X-Y组)，D组较其他治疗组效果稍差。

(2)生化指标的测定晶体生化指标(SOD、GSH-PX和MDA)测定对比研究。

各组不同时间段(第5d、10d、15d、20d、25d)晶状体混浊程度见表1。

表1各组药物对SOD、GSH-PX活性及MDA含量的影响

与空白组比较：^ΔΔP＜0.01与模型组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

结果表明，本中药眼用凝胶制剂、贴剂均能提高大鼠晶状体内抗氧化酶SOD、GSH-PX的活性，减少氧化产物MDA的产生，减轻晶体氧化损伤程度。其中高剂量中药眼用凝胶制剂或贴剂防治效果最佳，并且治疗效果优于西药阳性对照组(X-Y组)，均具有提高晶状体中抗氧化酶SOD、GSH-PX的活性，降低脂质过氧化产物MDA含量的作用。药效试验研究证明中药眼用凝胶制剂、贴剂均具有较强的抗氧化能力及对自由基清除作用，能够抑制晶状体的脂质过氧化反应从而达到阻抑白内障的形成的作用。

中药眼用凝胶制剂和贴剂的眼部刺激性研究本发明中药眼用凝胶滴眼剂/液、贴剂的眼部刺激性研究通过兔眼滴眼、贴剂局部刺激性实验研究证明：本发明眼用凝胶滴眼液、外用贴剂均无刺激性。

试验例2治疗视疲劳的临床观察

视疲劳称眼疲劳是目前眼科常见的一种疾病，它不是独立的，是由各种原因引起的一组疲劳综合征。患者的症状多种多样，主要以视物模糊、不耐久视、干涩不适、酸胀流泪、头痛眩晕、肩僵恶心等为临床表现，，眼睛本身的因素如屈光不正、眼部各种炎症和眼肌功能差等，以及全身因素如神经衰弱等，或是用眼太久，尤其在视频显示终端前工作太久，均能造成视疲劳。该专利制剂治疗视疲劳的临床观察实验如下：

1、病例选择标准具备由长时间电脑操作、看书、看电视、驾乘等各种原因引起的视疲劳症状，如视力模糊、眼睛酸胀、眼痛、异物感、睑痉挛、结膜充血及眩晕、头痛、恶心呕吐。年龄大于18岁至小于65岁，有一定文化基础且依从性较好的视疲劳患者，共80例160眼。随机分为治疗组和对照组。其中，对照组40例，治疗组40例。

2、诊断标准参照《中医眼科学》中有关视疲劳的诊断依据：①久视后有视物模糊、眼胀、头痛、眼眶胀痛、眼睑沉重、眼干涩等症状，休息后可缓解或消失。②有屈光不正或老视。③全身兼有不同程度头痛、失眠、眩晕耳鸣、腰膝酸软等。

3、病例纳入标准①经询问病史和通过视力、裂隙灯、眼底、眼压等检查符合视疲劳的患者，病程＞7天，年龄20～65周岁。②所有病例均经过正规验光，矫正屈光不正(矫正视力≥0.8)，45岁以上患者均配以合适的老花镜。③未用药，或使用缓解视疲劳药物但已停药2周者。

4、病例排除标准：①年龄在18岁以下或60岁以上，①闭角型青光眼或眼内压高者。②妊娠或哺乳期妇女，对本品任何成分过敏者。⑤有严重心血管疾病、支气管哮喘、甲亢、糖尿病患者。③其他眼病(白内障除外)引起的眼部症状。

5、用药方法治疗组：本专利制剂，每次1～2滴，每天3～4次。用本药期间避免用同类产品、激素。对照组珍珠明目滴眼液每次1～2滴，每天3～4次。

6、观察和评价共观察9项指标，即畏光、异物感、烧灼感、睑痉挛、眼痛、头晕头痛、流泪、恶心呕吐和充血，根据症状轻重按评分标准进行登记，并以积分值进行统计。症状评分标准：0分；无症状：1分；症状轻微：2分；症状明显：3分。症状严重，充血由医师根据检查情况记录，其他主观症状依统一标准评分。分别于用药前、用药后7d记录各项评分。

7 疗效判定标准

参照国家中医药管理局颁发的《中医病症诊断疗效标准》制定。症状疗效指数＝(疗前症状积分-疗后症状积分)/疗前症状积分×100％；①治愈：用药后症状体征基本消失，疗效指数≥90％；②显效：用药后症状和体征明显改善(90％＞疗效指数≥60％)；③有效：用药后症状和体征有改善(60％＞疗效指数≥30％)；④无效：用药后症状和体征无明显改善(疗效指数＜30％)。

治疗结果见表2

表2治疗组与对照组疗效比较表

通过治疗视疲劳的临床观察实验结果可知：本专利制剂具有良好的治疗视疲劳的作用，总有效率高达92.5％，高于对照组对于视疲劳的作用。

Claims (3)

1.一种治疗眼科疾病的药物组合物，其特征在于是由下列重量份的原料药制成的：

珍珠10～50份，菊花1～10份，黄连1～10份，熊胆0.1～5份，石决明1～10份，熟地1～10份，冰片0.1～5份。

2.如权利要求1所述的治疗眼科疾病的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：

（1）石决明200oC～500℃煅制0.5～2小时后，于0.5～3倍量醋中淬制、该醋的含酸量4%～9%，反复煅淬至醋尽，加盖、坩锅中干燥，粉碎过60目筛； 

（2）煅淬石决明、菊花、黄连、熟地和珍珠加水8~10倍量、水提2～3次，时间1~2 h,合并提取液，浓缩至50℃时相对密度1.11～1.25的浸膏；用6~10倍量50%～90%乙醇提2～3次，时间1~2 h,合并提取液，浓缩至50℃时相对密度1.30-1.33的浸膏；

 （3）加入熊胆、冰片。

3.如权利要求1所述的治疗眼科疾病的药物组合物，其剂型为：眼用：缓释或缓控释或凝胶滴眼剂或滴眼液；眼部外用：膏剂、贴剂；口服：颗粒剂、胶囊、片剂。