CN101579358A - 一种中药眼用即型凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中药眼用即型凝胶制剂,属中药领域。该制剂的主要有效成分来自于珍珠或珍珠层粉以及冰片或天然冰片,其凝胶基料中主要含有结冷胶,占成品重量的0.4%至0.7%。该技术方案克服了目前珍珠液或珍珠层粉水解液眼用制剂的生物利用度低、使用不方便和滞留时间短等缺陷,取得了减小用药量、延长眼内滞留时间、使用方便、用量准确等效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药眼用即型凝胶制剂,尤其是一种以珍珠液和冰片、或者以珍珠层粉水解液和天然冰片为有效成分,以结冷胶为主要凝胶基料的眼用即型凝胶制剂,属于中药领域。
背景技术
珍珠明目滴眼液以珍珠液和冰片为有效成分,具有清热泻火,养肝明目,可用于肝虚火旺引起视力疲劳症和慢性结膜炎,长期使用可以保护视力,其药品标准已公开在中药部颁标准第17册中。珍视明滴眼液以珍珠层粉水解和天然冰片为有效成分,具有清热解痉、去翳明目的功效,可用于肝阴不足、肝气偏盛所致的不能久视、轻度眼胀、眼痛、青少年远视力下降、青少年假性近视、视力疲劳、轻度青光眼等,其药品标准已公开在中国药典中。以上各原料药为中药的常用药材,公开文献甚多,其应用情况已被中药制药领域的普通技术人员所广泛认知。
滴眼液作为一种传统的剂型具有使用方便、顺应性好、价格低廉等优点,但其药物在眼内滞留时间短、生物利用度低的缺点使其疗效受到很大影响。研究表明:一滴滴眼液的体积基本在25~50ul之间,如果不眨眼,眼内药液体积仅仅在30ul,如果眨眼则降低到10ul,所以眼部外用的药物大部分不是进入眼组织,而是经过鼻泪管系统和眼睑缝隙流失掉。根据眼泪动力学,眼用溶液剂在眼表面的滞留时间很短,被吸收的药物量通常仅是给药量的一小部分,即使是在眼球表面的药物,因为眨眼和眼泪的稀释,药物的有效浓度降低,药物的作用时间减少,故溶液剂必须重复给药,才能保证有效的药物浓度,增加药物的作用时间,达到较高的药物吸收度,这就需要经常滴眼药水,但频繁给药极易造成眼组织的持久损伤,使用不方便,患者也难以坚持。
随着新型药物辅料的不断发展,一种新的眼用即型凝胶制剂开始受到关注。即型凝胶是一种高分子溶液剂,它的形成机制是利用高分子材料对外界刺激(体内外不同的生理环境如pH、温度、离子等)的响应,使高分子聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化,完成由溶液向凝胶的转化过程。此类剂型有一定新颖性:在贮存期呈液态,滴入眼内后呈半固体状态,不仅可解决普通滴眼剂眼内滞留时间短、生物利用度不高的问题,也克服了普通眼用凝胶高黏度缺乏良好的铺展性,剂量不易控制的问题,其独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位尤其是粘膜组织亲和力强、滞留时间长等优点。
应用即型凝胶技术,克服现有滴眼液的缺陷,就是本发明所要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种中药眼用即型凝胶制剂,特别是以结冷胶为主要凝胶基料的眼用即型凝胶,以便提高产品的使用效果,方便临床使用,更好的满足医疗需要。本发明中所述凝胶基料,是指凝胶的前体物质,在与水等溶剂混合并达到一定的胶凝条件时,才会变成凝胶。
结合已有的研究结果,本发明目的是通过如下技术方案实现的:
一种中药眼用即型凝胶,是以珍珠液和冰片为有效成分,并配合凝胶基料和眼用制剂常规辅料制成,其特征在于凝胶基料的主要成分为结冷胶。并且,其中的珍珠液可以用珍珠层粉水解液代替,冰片可以用天然冰片代替。
具体地说:
凝胶剂是由药物和适宜的辅料制备成的,其中药物为珍珠液或珍珠层粉水解液以及冰片或天然冰片,以制成100份重量的成品计,所用珍珠层粉水解液20~60份或珍珠液10~30份,经过优选后珍珠层粉水解液用量为35份或珍珠液用量为20份。在眼用凝胶剂的制备过程中,为了保证制剂的成型,除了眼用制剂的常规辅料外,关键性的工作在于选择适宜的凝胶辅料,本发明中采用一种新型的相转变辅料-结冷胶。结冷胶为离子敏感型辅料,制得的制剂在体外为液态,滴入眼中遇到离子则发生胶凝。发明人通过大量的试验研究,结果为以100份成品重量计,凝胶基料结冷胶的量为0.4~0.7份;进一步优选,结冷胶的用量为0.6份。
结冷胶(gellan gum)是一种微生物胞外多糖,是通过发酵生成的水溶性聚合物,正常情况下为液态,一旦接触生理浓度的阳离子(Na+,K+,Ca2+),其结构中的葡糖醛酸被中和,即发生阳离子介导的凝聚,产生溶液-凝胶相变。在阳离子存在时,在pH4.0~8.0时结冷胶形成的凝胶的强度几乎不随pH变化。
故结冷胶在眼部给药中的应用最为突出,由于泪液中含有Na+、K+和Ca2+等阳离子,结冷胶可以和这些离子作用形成凝胶,从而抑制药物从角膜前区域消除。结冷胶具有凝胶形成能力强、透明度高、耐酸耐热性能好等特点,故以结冷胶作为凝胶基质,在制备时为液态,流动性好,给制备带来方便,而滴入眼内又变为凝胶态,也具备了凝胶剂的所有优点。
本发明中的珍珠层粉水解液为珍珠层粉经水解、酸水解或酶水解得到,水解液中含总氮(N)量应为0.028%(g/ml);珍珠液为珍珠经水解、酸水解或酶水解得到,水解液中含多肽以牛血清白蛋白计,每1ml不得低于1mg。本制剂中,珍珠层粉水解液或珍珠液的加入量主要是以成品中总氮量或总蛋白量来进行控制,故任何其他以不同的量加入珍珠液或珍珠层粉水解液而成品中的总氮量或总蛋白量与本发明中一致的,均属于本发明的保护范围。
在眼用即型凝胶的制备过程中,发明人又试验了以结冷胶和其他基料如卡波姆、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或多种进行组合应用。故任何以结冷胶和上述基料进行组合应用来制备眼用即型凝胶的行为也都属于本发明的保护范围。
为了保证凝胶剂的成型和质量稳定,还需要加入一定量眼用制剂常规辅料,即pH调节剂、等渗调节剂、抑菌剂及水。发明人所用的等渗调节剂包含葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇中的至少一种,pH调节剂包含盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中的至少一种,抑菌剂包含苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金甲、乙、丙酯中的至少一种。
经过进一步试验,发明人优选硼酸、硼砂的混合物,既可以做为等渗调节剂,又能发挥pH调节剂的作用;抑菌剂而优选为尼泊金乙酯或苯扎溴铵。
经过优选后本发明的等渗调节剂和pH调节剂为硼酸和硼砂的组合,其加入量和比例以调节制剂的pH值达到5~8、渗透压达到等渗或接近等渗为准;抑菌剂为尼泊金乙酯或苯扎溴铵,加入量足以达到抑菌目的为准。
发明人在试验研究中发现,在制备珍珠液或珍珠层粉水解液眼用即型凝胶时,在制成100份重量的成品中还可以加入0~1份的聚山梨酯80或0~1份的羟丙基倍他环糊精或0~1份的透明质酸钠来改善制剂的状态。加入聚山梨酯80或透明质酸钠后,制剂的辅料用量降低,黏度也降低,完善了制剂的制备工艺,加入羟丙基倍他环糊精后,药物的许多难溶性成分的溶解度提高,从而提高了制剂的生物利用度。同时,在100份眼用即型凝胶成品中加入0.01~0.1份的天然冰片或0.01~0.2份的冰片,制剂会有更好的疗效。
本发明中的药物,根据其含有有效成分的不同,采取不同的提取方法制备得中药有效成分提取液。发明人经过试验考察,确定如下的制备工艺:将珍珠层粉经过水解、酸水解或酶水解,以提取有效成分,浓缩、精制后得珍珠层粉水解液,备用;或将珍珠粉碎后,经过水解、酸水解或酶水解,以提取有效成分,浓缩、精制后得珍珠液,备用;将注射用水中加入凝胶基料,混匀,再加入等渗调节剂、pH调节剂、抑菌剂等,混匀,加入上述珍珠液或珍珠层粉水解液,加入乙醇溶解的冰片或天然冰片,滤过,加注射用水至总量,滤过,无菌分装,即得。
本发明中的药物具有清热泻火、养肝明目、解痉、去翳等功效,主要用于治疗各种结膜炎、青光眼、近视眼、眼胀、眼疼及缓解视疲劳、干眼症等。
有益效果
由于泪液中含有Na+、K+和Ca2+等阳离子,结冷胶可以和这些离子作用形成凝胶,从而抑制药物从角膜前区域消除。结冷胶具有凝胶形成能力强、透明度高、耐酸耐热性能好等特点,以其为主要成分的凝胶基料,在制备时为液态,流动性好,给制备带来方便,而滴入眼内又变为凝胶态,也具备了凝胶剂的所有优点。从而解决了现在眼用制剂的缺陷。
为说明本发明的应用效果,体现眼用即型凝胶的眼滞留能力,发明人进行了如下试验:
实验一:珍珠明目眼用即型凝胶体外释放度考察
试验目的:考察珍珠明目眼用即型凝胶的体外释药特性,并与珍珠明目滴眼液进行比较。
试验材料:珍珠明目眼用即型凝胶:取珍珠粉,加入4倍量注射用水,加热至沸,保温反应24小时,倾出上清液,滤过,得珍珠液(含总蛋白量不低于1mg/ml);取结冷胶6g及硼酸、硼砂加入注射用水950ml中,加热煮沸,冷却至80℃,加入珍珠液20ml,边搅拌边降温至60℃,另将冰片1g、羟苯乙酯0.5g溶解于乙醇中,边搅拌边滴加入以上溶液内,并加注射用水至1000ml,搅拌30分钟以上,过微孔滤膜滤过,无菌分装,即得。
珍珠明目滴眼液(武汉五景药业有限公司生产,批号07030212,与珍珠液眼用即型凝胶所含的药量相同)
岛津UV1100分光光度计
等渗磷酸盐缓冲液(1000ml溶液中含NaH2PO4 1.60g,Na2HPO4 7.58g,NaCl 4.32g,调pH至7.40)
试验方法:
称取珍珠明目眼用即型凝胶和珍珠明目滴眼液各10g,分别置于透析袋中,袋两头用尼龙线扎紧(袋内除去气泡),固定于250ml烧杯中,释放介质为等渗磷酸盐缓冲液100ml,袋上沿距离液面1cm,烧杯置于电磁搅拌器上,搅拌子长约2.5cm,温度控制(34±1)℃,每隔一定时间取样5ml,同时补加同体积新鲜的磷酸盐缓冲液。
以比色法分别测定所取各样品中多肽的含量(以牛血清白蛋白为指标)。按以下公式计算累加扩散释药量:
Ci=f(Ai),Qn=100Cn+5∑Ci(Q1=100C1 i,n=1,2,3...)
(Ci为药物浓度,A为测得吸收度,Q为药物累积释放量,i,n分别为取样次数。)
试验结果:
珍珠明目眼用即型凝胶及珍珠明目滴眼液体外释放曲线见附图1。
将上述累积释放曲线进行释放方程拟合,结果其具有一级释放规律,回归方程具有良好的相关性。一级释药拟合方程为:Log(Y∝-Y)=-Kr×t/2.303+M。本发明珍珠明目眼用凝胶的释放方程为:Log(Y∝-Y)=-0.1816t+1.8701,相关系数为0.9966。
结果表明,珍珠明目滴眼液的体外释药速度较快,1h释药达到80%左右,之后进入平台期;而珍珠明目眼用即型凝胶在3.5h释药达到80%左右,释药速度平缓,具有较好的缓释特性。
试验结论
珍珠明目眼用即型凝胶具有较好的缓释特性。通过本发明提高药物在眼部的生物利用度具有可行性。
试验二:珍珠明目眼用即型凝胶动物药效学试验考察。
试验目的:考察珍珠明目眼用即型凝胶对青蛙离体腓肠肌正常张力的影响实验
试验材料:珍珠明目眼用即型凝胶(同试验一)
珍珠明目滴眼液(同试验一)
试验动物与材料:青蛙6只(由山东大学实验生理教研室提供);
任氏液、生理盐水、多媒体生物信号记录分析系统、肌肉张力换能器
试验方法:
取青蛙6只,分别制备腓肠肌标本,标本两端用线结扎,置100ml量筒内(内置18ml任氏液),一端连接张力换能器,另一端连接10g砝码给予负荷。待标本稳定后开始实验,以多媒体生物信号记录分析系统记录5min张力变化曲线。然后让肌肉不受负荷休息5min,再将标本放入混有珍珠明目滴眼液的任氏液中(2ml珍珠明目滴眼液加18ml任氏液),观察记录5min曲线变化,与前次对照;同法再放入珍珠明目眼用即型凝胶中。分别比较1min与2min张力下降率。
试验结果:
珍珠明目眼用即型凝胶对青蛙离体腓肠肌张力的影响结果表(X±S,n=6)
可见珍珠明目眼用即型凝胶和珍珠明目滴眼液使腓肠肌张力下降率明显大于对照组,但珍珠明目眼用即型凝胶与对照组比较具有显著性差异,提示珍珠明目眼用即型凝胶组对肌肉有直接松弛作用,其效果优于珍珠明目滴眼液组。
附图说明
附图:珍珠明目眼用即型凝胶及珍珠明目滴眼液体外释放曲线。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明,但以下实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例一:
处方:珍珠液60ml 冰片1.5g 结冷胶18g
制法:取珍珠粉,加入4倍量注射用水,加热至沸,保温反应24小时,倾出上清液,滤过,适当浓缩,得珍珠液(含总蛋白量不低于1mg/ml);取甘露醇加入2700ml注射用水中搅拌使溶解,加热至沸,加入结冷胶,搅拌使溶解,放冷至室温;取冰片1.5g、尼泊金乙酯1.8g,加乙醇9ml使溶解,加入3g聚山梨酯80,搅拌下加入上述溶液中,再加入珍珠液,加注射用水至3000ml,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
实施例二:
处方:珍珠液40ml 冰片2g 结冷胶10g
制法:取珍珠粉,加入6倍量注射用水,加热至沸,保温48小时,倾出上清液,滤过,适当浓缩,得珍珠液(含总蛋白量不低于1mg/ml);取结冷胶及硼酸、硼砂加入注射用水1900ml中,加热至沸,搅拌使溶解,冷却至80℃,加入珍珠液,边搅拌边降温至60℃,另将冰片2g、羟苯乙酯1g溶解于乙醇中,边搅拌边滴加入以上溶液内,并加注射用水至2000ml,搅拌30分钟以上,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
实施例三:
处方:珍珠液10ml 冰片0.5g 结冷胶7g
制法:取珍珠粉,加入4倍量10%硫酸溶液,加热2小时,滤过,滤液加氧化钙调至中性,滤过,适当浓缩,得珍珠液(含总蛋白量不低于1mg/ml);取结冷胶及硼酸、硼砂加入注射用水950ml中,加热煮沸,冷却至80℃,加入珍珠液,边搅拌边降温至60℃,另将冰片0.5g、羟苯乙酯0.5g溶解于乙醇中,边搅拌边滴加入以上溶液内,并加注射用水至1000ml,搅拌30分钟以上,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
实施例四:
处方:珍珠液30ml 结冷胶4g 羟丙基甲基纤维素1g
制法:取珍珠粉,加入4倍量10%硫酸溶液,加热2小时,滤过,滤液加氧化钙调至中性,滤过,适当浓缩,得珍珠液(含总蛋白量不低于1mg/ml);取结冷胶及甘露醇加入注射用水950ml中,加热煮沸,冷却至80℃,加入珍珠液、苯扎溴胺,搅匀,加入羟丙基甲基纤维素,充分润胀,搅匀,并加注射用水至1000ml,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
实施例五:
处方:珍珠液20ml 天然冰片0.8g 结冷胶6g
制法:取珍珠粉,加8倍量注射用水,加热至沸,再冷至50℃,保温20分钟,加入0.5%木瓜蛋白酶,保温5h,加热至沸30分钟,滤过,适当浓缩,得珍珠液(含总蛋白量不低于1mg/ml);取注射用水100ml,加入透明质酸钠,冰箱放置过夜使溶解,再加入注射用水至850ml,再加入硼酸、硼砂,搅拌均匀,加入结冷胶,加热煮沸使溶解,降温至80℃,加入珍珠水解液20ml,搅拌冷却至60℃,放冷,备用;取天然冰片、羟苯乙酯,加乙醇,振摇使溶解,加入聚山梨酯80,搅匀,加入100ml注射用水,搅拌下加至上述基质溶液中,搅匀,加水至1000ml,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
实施例六:
处方:珍珠层粉水解液350ml 天然冰片0.5g 结冷胶6g
制法:取珍珠层粉,加5倍量注射用水,煮沸,每隔2小时搅拌一次,保温48小时,放冷,滤过,适当浓缩,得珍珠层粉水解液(含总氮量应为0.028%(g/ml));另取500ml注射用水,加入苯氧乙醇、结冷胶,置沸水浴中搅拌使溶解,搅匀,趁热加入硼酸、硼砂,搅拌使溶解,加入珍珠层粉水解液,搅匀,搅拌下缓慢加入天然冰片乙醇液,搅拌30分钟,加注射用水至1000ml,过微孔滤膜,无菌操作下加入透明质酸钠3g,充分润胀,无菌分装,即得。
实施例七:
处方:珍珠层粉水解液600ml 结冷胶21g
制法:取珍珠层粉,加入4倍量10%硫酸溶液,加热2小时,滤过,滤液加氧化钙调至中性,滤过,适当浓缩,得珍珠液(含总氮量应为0.028%(g/ml));取结冷胶及硼酸、硼砂加入注射用水1500ml中,加热煮沸,冷却至80℃,加入珍珠层粉水解液,搅匀,另将羟苯乙酯1.5g溶解于乙醇中,边搅拌边滴加入以上溶液内,并加注射用水至3000ml,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
实施例八:
处方:珍珠层粉水解液600ml 天然冰片0.5g 结冷胶6g
制法:取珍珠层粉,加8倍量注射用水,加热至沸,再冷至50℃,保温20分钟,加入0.5%木瓜蛋白酶,保温5h,加热至沸30分钟,滤过,适当浓缩,得珍珠液(含总氮量应为0.028%(g/ml));取注射用水100ml,加入透明质酸钠,冰箱放置过夜使溶解,再加入注射用水至300ml,再加入硼酸、硼砂,搅拌均匀,加入结冷胶,加热煮沸使溶解,降温至80℃,加入珍珠层粉水解液,搅匀,备用;取天然冰片、羟苯乙酯,加乙醇,振摇使溶解,加入聚山梨酯80,搅匀,加入100ml注射用水,搅拌下加至上述基质溶液中,搅匀,加水至1000ml,搅拌30分钟,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
实施例九:
处方:珍珠层粉水解液700ml冰片1g 结冷胶12g
制法;取珍珠层粉,加5倍量注射用水,煮沸,每隔2小时搅拌一次,保温48小时,放冷,滤过,适当浓缩,得珍珠层粉水解液(含总氮量应为0.028%(g/ml));另取1000ml注射用水,加入尼泊金乙酯1g、结冷胶,置沸水浴中搅拌使溶解,搅匀,加适量盐酸,加入珍珠层粉水解液、聚山梨酯80 1g,搅匀,搅拌下缓慢加入冰片乙醇液6ml,搅拌30分钟,加注射用水至2000ml,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
实施例十:
处方:珍珠液40ml 冰片0.8g 结冷胶10g
制法:取珍珠粉,加入6倍量注射用水,加热至沸,保温反应24小时,倾出上清液,滤过,适当浓缩,得珍珠液(含总蛋白量不低于1mg/ml);取1800ml注射用水,加入三氯叔丁醇,加热使溶解,加入结冷胶,搅拌,放冷至室温,加入羟丙基倍他环糊精2g及适量甘油,混匀;取冰片、尼泊金乙酯1.8g,加乙醇5ml使溶解,加入5g聚山梨酯80,搅拌下加入上述溶液中,再加入珍珠液,加注射用水至2000ml,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
Claims (10)
1、一种中药眼用即型凝胶,以珍珠液和冰片为有效成分,并配合凝胶基料和眼用制剂常规辅料制成,其特征在于凝胶基料的主要成分为结冷胶。
2、根据权利要求1所述的眼用即型凝胶,其特征在于其中的珍珠液也可以用珍珠层粉水解液代替,冰片可以用天然冰片代替。
3、根据权利要求1所述的眼用即型凝胶,其特征在于以制成100份重量的成品计,使用结冷胶0.4~0.7份。
4、根据权利要求3所述的眼用即型凝胶,其特征在于以制成100份重量的成品计,使用结冷胶0.6份。
5、根据权利要求1或2中任一所述的眼用即型凝胶,其特征在于凝胶基料中还可以含有卡波姆、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或多种。
6、根据权利要求5所述的眼用即型凝胶,其特征在于在100份成品中还含有0~1份的聚山梨酯80或0~1份的羟丙基倍他环糊精或0~1份的透明质酸钠。
7、根据权利要求6所述的眼用即型凝胶,其特征在于所用的眼用制剂常规辅料含有等渗调节剂、pH调节剂、抑菌剂及水。
8、根据权利要求7所述的眼用即型凝胶,其特征在于等渗调节剂为葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇中的至少一种,pH调节剂为盐酸、枸橼酸、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中的至少一种,抑菌剂为苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金甲、乙、丙酯中的至少一种。
9、根据权利要求8所述的眼用即型凝胶,其特征在于pH调节剂的加入量至制剂的pH值为5~8时即可,等渗调节剂的加入量至制剂的渗透压为等渗或接近等渗即可,抑菌剂的加入量则需达到抑菌标准。
10、结冷胶在制备以珍珠液和冰片,或者以珍珠层粉水解液和天然冰片为有效成分的眼用即型凝胶中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20091118 |