CN100569218C - 苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苄达赖氨酸滴眼液，该滴眼液是以苄达赖氨酸为主药，辅以增稠剂、缓冲盐、等渗剂、抑菌剂、稳定剂后加注射用水制备而成。本发明苄达赖氨酸滴眼液具有质量稳定，无刺激性等优点。
Description
技术领域
本发明涉及苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法。
背景技术
苄达赖氨酸(BendazacLysine，BDZL)首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。随后在20多个国家开展进一步研究。1990年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果，肯定了苄达赖氨酸的抗白内障作用。国内首先由华西医科大学和江苏省药物研究所开展研究。
根据文献报道，苄达赖氨酸对晶状体AR有抑制作用，所以用苄达赖氨酸(BDZL)滴眼液抑制眼睛中AR的活性，可以达到预防或治疗白内障的目的。实验证明：兔静脉注射后，在眼组织和血浆中能测得原药及其代谢物——5-羟苄达酸(5-BDZ)，其中虹膜浓度最高，其他依次为睫状体、视网膜、角膜、泪液、房水、玻璃体和晶状体。血浆和房水、玻璃体、睫状体、视网膜的消除半衰期(T1/2)分别为2.47、4.56、3.59和3.22小时，而晶状体中的消除半衰期T1/2为17.1小时，明显长于其他组织。同样，采用0.5％的苄达赖氨酸滴眼液，一次滴用后，眼部各组织中均可检测到药物，在晶状体中停留时间最长。
根据文献报道，苄达赖氨酸对猪晶状体AR具有抑制作用。实验结果表明：苄达赖氨酸对酶的半效抑制浓度(IC50)＝23.7mg/L；与国外研究苄达赖氨酸对大鼠AR的抑制作用相符，白内障病人晶状体中AR的含量和活性显著高于正常人的晶状体。研究证明：AR能使进入晶状体的葡萄糖还原成山梨醇，半乳糖变成卫矛醇，这些糖一旦形成醇，就难以渗出细胞膜，并从细胞膜外吸收水分进入晶体，使晶体蛋白纤维膨胀，结构紊乱，改变了透光性，即形成白内障，应用AR抑制剂，抑制AR的活性能达到抗白内障的作用。对体外培养小鼠晶状体白内障模型试验中，可以得出苄达赖氨酸具有抗白内障的作用。
根据文献报道，大鼠口服14C-苄达赖氨酸后，肝、脾、肌肉、血浆和晶状体中均有分布，各组织消除速度相似，但晶状体中药物消除比其他组织慢。家兔口服14C-苄达赖氨酸后，吸收良好，以代谢物为5-羟苄达酸(5-OH-BDZ)的形式，从肾消除。大鼠和猴的T1/2β为3～4小时，与人体试验结果相似。犬的T1/2β特别长，为44小时，可能是种属差异。人口服苄达赖氨酸后吸收良好，主要以5-OH-BDZ的形式消除，治疗剂量下无积蓄作用，老年和年轻人相比，T1/2β略有延长，有肝功能损伤的病人T1/2β延长，而肾功能损伤者无变化。用0.5％14C-苄达赖氨酸滴眼液0.05mL滴入兔眼后，测得角膜、虹膜、睫状体、视网膜和房水中药物浓度较高；玻璃体和晶状体中浓度较低。但24小时后，除晶状体外，各组织中药物浓度均显著下降。如用苄达赖氨酸滴眼液0.05mL/次，每日3次，给家兔滴眼，连续滴药6天的药物浓度与1次用药相比，晶状体内可提高10倍左右，而其他组织仅增加2倍。表明药物在晶状体中有浓集现象。
根据文献报道，苄达赖氨酸不诱发体内、外染色体损伤；未发现口服苄达赖氨酸对孕鼠健康和子鼠胚胎发育产生影响，也没有发现子鼠骨骼、外观及内脏畸形。在大剂量(900mg/kg)下口服对大鼠呼吸、血压、心率变化，未发现明显影响，对小鼠神经系统反应性也没有明显变化。由以上结果可看出，苄达赖氨酸在治疗剂量范围内未见明显毒副作用。
综上所述，苄达赖氨酸作为醛还原酶(aldehyde reductase，AR)抑制剂，不仅对糖性白内障有效，还对多种类型早期老年性白内障有预防和治疗作用。
但是，到目前为止，所有研究报道都集中在苄达赖氨酸的毒性研究上，而实际上已经生产的苄达赖氨酸滴眼液也没有充分考虑到其对眼睛的刺激性作用上。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种质量稳定，对眼睛刺激性小的苄达赖氨酸滴眼液；
本发明的另一目的是提供上述苄达赖氨酸滴眼液的制备方法。
本发明的技术方案为：
一种苄达赖氨酸滴眼液，其特征在于该滴眼液的配方如下：
苄达赖氨酸 5克；
增稠剂 0.01～10克；
缓冲盐 0.1～50克；
等渗剂 2～20克；
抑菌剂 0.01～3克；
稳定剂 0.01～0.05克；
加注射用水至1000ml。
上述增稠剂为玻璃酸钠、甲基纤维素(MC)、羟甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙乙纤维素、聚乙烯醇(PVC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；
上述缓冲盐为硼酸-硼砂缓冲液(巴氏硼酸盐缓冲液)、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液(沙氏磷酸盐缓冲液)或醋酸钠-硼酸缓冲液；
上述等渗剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、硼砂或甘油；
上述抑菌剂为硫柳汞钠或尼泊金酯，其中尼泊金酯可以为羟苯烷基甲酯、羟苯烷基乙酯、羟苯烷基丙酯或者羟苯烷基丁酯中的一种或几种。
上述稳定剂为乙二胺四乙二钠。
上述苄达赖氨酸滴眼液的制备方法，其制备步骤如下：
1)称取处方量的增稠剂用注射用水总量的1/4～1/3分散，恒温50～70℃，搅拌12～24小时使其达到充分的溶胀，得溶液a备用；
2)称取处方量的苄达赖氨酸以及缓冲盐、抑菌剂、等渗剂、稳定剂分别加适量注射用水溶解(必要时可加热溶解)后，将其进行搅拌混合，得溶液b备用，注射用水用量相当于全量的1/3～1/2；
3)将溶液a和溶液b进行混合，再用注射用水稀释至全量，经搅拌均匀后，0.22～0.45μm膜进行过滤，检验合格后进行灭菌处理后分装，即可。
下面为本发明苄达赖氨酸滴眼液的稳定性及刺激性试验：
1)长期稳定性试验
通过对三批试制样品(20030604、20030606、20030608，均由宁夏康亚药业有限公司自制，规格为0.5％)按照《中国药典》关于“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”要求，进行留样考察。在市售包装条件下放置于温度25℃±2℃，RH60±10％条件下贮存，于第3、6、9、12、18、24个月分别取样检查，结果与0月样品比较。结果表明，三批样品经过近两年的室温留放置，其外观性状、pH值、含量测定、色谱检查有关物质等的测定，其结果均符合标准要求。
2)局部刺激性等主要与局部全身给药年关的特殊安全性试验
眼局部应用苄达赖氨酸滴眼液，对家兔眼采用单次给药和连续给药3天，以考察苄达赖氨酸滴眼液局部应用后是否会产生局部刺激性，刺激性的严重程度是否具有可逆性。
(1)单次给药眼刺激实验：取眼部检查无损伤的健康家兔6只，随机分为两组，3只/组，雌雄兼用，苄达赖氨酸滴眼液(20030604，规格为0.5％，系由宁夏康亚药业有限公司自制)和5％辣椒酊组。采用动物同体左右侧自身对比法，各组左眼分别滴入苄达赖氨酸滴眼液0.1ml和5％辣椒酊0.1ml，右眼滴入生理眼水0.1ml作为空白对照，给药后眼被动闭合10秒钟。在给药后的1、4、7、24、48、72小时使用放大镜(5×)观察结膜、角膜、虹膜、上下眼睑是否有不泄气生，并按表1评分标准评分，将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得积分，将一组的积分总和除以动物数，即得最后分值，按表2作眼刺激强度评价，结果见表3。
表1眼刺激反应分值标准
| 眼刺激反应 | 分值 |
| 角膜(以最致密部位为准) | |
| 无混浊 | 0 |
| 散在或弥漫性混浊，虹膜清晰可见 | 1 |
| 半透明区易分辨，虹膜模糊不清 | 2 |
| 出现灰白色半透明区，虹膜细节不清，瞳孔大小勉强可见 | 3 |
| 角膜不透明，由于混浊，虹膜无法辨认 | 4 |
| 虹膜 | |
| 正常 | 0 |
| 皱褶明显加深，充血，肿胀，角膜周围轻度充血，瞳孔对光仍有反应 | 1 |
| 出血、肉眼可见坏死，对光无反应(或其中一种) | 2 |
| 结膜 | |
| A、充血(指睑结膜和球结膜部位) | |
| 血管正常 | 0 |
| 血管充血呈鲜红色 | 1 |
| 血管充血呈深红色，血管不易分辨 | 2 |
| 弥漫性充血呈紫红色 | 3 |
| B、水肿 | |
| 无水肿 | 0 |
| 轻微水肿(包括瞬膜) | 1 |
| 明显水肿伴部分眼睑外翻 | 2 |
| 水肿至眼睑近半闭合 | 3 |
| 水肿至眼睑超过半闭合 | 4 |
| C、分泌物 | |
| 无分泌物 | 0 |
| 少量分泌物 | 1 |
| 分泌物使眼睑和睫毛潮湿或粘着 | 2 |
| 分泌物使整个眼区潮湿或粘着 | 3 |
| 最大总积分 | 16 |
表2眼刺激性强度评价标准
| 平均分值 | 评价 |
| 0～3 | 无刺激性 |
| 4～8 | 轻度刺激性 |
| 9～12 | 中度刺激性 |
| 13～16 | 强度刺激性 |
表3.苄达赖氨酸滴眼剂单次给药对眼刺激性评分(X±SD，n＝3)
(2)多次给药眼刺激实验
取眼部检查无损伤的合格家兔6只，随机分为两组，3只/组，雌雄兼用，采用动物同体左右侧自身对比法，一组左眼滴入苄达赖氨酸滴眼剂0.1ml，另一组左眼滴入5％辣椒酊0.1ml(第1天给药3次，间隔4小时，第2、3天只给药1次)，右眼均滴入生理盐水0.1ml作为对照。每天给药3次，间隔4小时，连续给药3天。每天给药前及给药后同上用放大镜肉眼观察角膜、虹膜、结膜、上下眼睑是否有刺激性，并对刺激性进行评分，标准同前。末次给药后24h将动物用乙醚麻醉，滴入1％荧光素钠在裂隙灯下观察有无刺激性。此后，继续观察3天依表1、表2进行眼刺激评分，结果见表4
表4.苄达赖氨酸滴眼剂连续给药3天对限刺激性反应(X±SD，n＝3)
结论：①苄达赖氨酸滴眼液一次给药对眼无刺激性，与生理盐水比较无明显差别。②苄达赖氨酸滴眼剂连续给药7天对眼无刺激性，与生理盐水组比较无明显差别。
通过上述试验说明，本发明苄达赖氨酸滴眼液具有质量稳定，无刺激性等优点。
具体实施方式
实施例1
苄达赖氨酸 5.0g
玻璃酸钠(或HPMC) 0.6g
硼酸 11.6g
硼砂 1.15g
氯化钠 2.2g
乙二胺四乙二钠 0.03g
硫柳汞钠 0.03g
注射用水至 1000ml
制备工艺：
1)称取处方量的玻璃酸钠(或HPMC)用注射用水总量的1/4～1/3分散，恒温50～70℃搅拌12小时以上使其达到充分的溶胀，得溶液a备用。
2)称取处方量的苄达赖氨酸以及硼酸、硼砂、氯化钠、乙二胺四乙二钠和硫柳汞钠分别加适量注射用水溶解(必要时可加热溶解)后，将其进行搅拌混合，得溶液b备用。该步骤中注射用水用量相当于全量的1/3～1/2。
3)将溶液a和溶液b进行混合，再用注射用水稀释至全量，经搅拌均匀后，调pH值为6.8～7.8，用0.22～0.45μm膜进行过滤，然后按《中国药典》2005年版二部检验其理化性质，其理化性质符合要求后进行灭菌处理后分装，即得。
实施例2
苄达赖氨酸 5.0g
PVA(或PVP) 1.6g
磷酸二氢钠 2.41g
磷酸氢二钠 6.61g
氯化钾 4.4g
乙二胺四乙二钠 0.03g
硫柳汞钠 0.03g
注射用水至 1000ml
制备工艺：
1)称取处方量的PVA(或PVP)用注射用水总量的1/4～1/3分散，恒温50～70℃搅拌12小时以上使其达到充分的溶胀，得溶液a备用。
2)称取处方量的苄达赖氨酸以及磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、乙二胺四乙二钠和硫柳汞钠分别加适量注射用水溶解(必要时可加热溶解)后，将其进行搅拌混合，得溶液b备用。该步骤中注射用水用量相当于全量的1/3-1/2。
3)将溶液a和溶液b进行混合，再用注射用水稀释至全量，经搅拌均匀后，调pH值为6.8～7.8，用0.22～0.45μm膜进行过滤，然后按《中国药典》2005年版二部检验其理化性质，其理化性质符合要求后进行灭菌处理后分装，即得。
实施例3
苄达赖氨酸 5.0g
羟甲基纤维素钠 1.6g
醋酸钠 18.0g
硼酸 1.9g
氯化钠 4.4g
乙二胺四乙二钠 0.03g
羟苯烷基丙酯 0.5g
羟苯烷基乙酯 0.5g
注射用水至 1000ml
制备工艺：
1)称取处方量的羟甲基纤维素钠用注射用水总量的1/4～1/3分散，恒温50～70℃搅拌12小时以上使其达到充分的溶胀，得溶液a备用。
2)称取处方量的苄达赖氨酸以及硼酸、醋酸钠、氯化钠、乙二胺四乙二钠、羟苯烷基丙酯、羟苯烷基乙酯分别加适量注射用水溶解(必要时可加热溶解)后，将其进行搅拌混合，得溶液b备用。该步骤中注射用水用量相当于全量的1/3～1/2。
3)将溶液a和溶液b进行混合，再用注射用水稀释至全量，经搅拌均匀后，调pH值为6.8～7.8，用0.22～0.45μm膜进行过滤，然后按《中国药典》2005年版二部检验其理化性质，其理化性质符合要求后进行灭菌处理后分装，即得。
实施例4
苄达赖氨酸 5.0g
甲基纤维素 0.01g
硼酸 33.8g
硼砂 16.2g
甘油 20g
乙二胺四乙二钠 0.05g
硫柳汞钠 0.01g
注射用水至 1000ml
制备工艺：
1)称取处方量的甲基纤维素用注射用水总量的1/4～1/3分散，恒温50～70℃搅拌12小时以上使其达到充分的溶胀，得溶液a备用。
2)称取处方量的苄达赖氨酸以及硼酸、硼砂、甘油、乙二胺四乙二钠和硫柳汞钠分别加适量注射用水溶解(必要时可加热溶解)后，将其进行搅拌混合，得溶液b备用。该步骤中注射用水用量相当于全量的1/3～1/2。
3)将溶液a和溶液b进行混合，再用注射用水稀释至全量，经搅拌均匀后，调pH值为6.8～7.8，用0.22～0.45μm膜进行过滤，然后按《中国药典》2005年版二部检验其理化性质，其理化性质符合要求后进行灭菌处理后分装，即得。
实施例5
苄达赖氨酸 5.0g
羟丙乙纤维素 10g
磷酸二氢钠 2.41g
磷酸氢二钠 6.61g
葡萄糖 2g
乙二胺四乙二钠 0.02g
硫柳汞钠 2.0g
注射用水至 1000ml
制备工艺：
1)称取处方量的羟丙甲纤维素用注射用水总量的1/4～1/3分散，恒温50～70℃搅拌12小时以上使其达到充分的溶胀，得溶液a备用。
2)称取处方量的苄达赖氨酸以及磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、葡萄糖、乙二胺四乙二钠和硫柳汞钠分别加适量注射用水溶解(必要时可加热溶解)后，将其进行搅拌混合，得溶液b备用。该步骤中注射用水用量相当于全量的1/3-1/2。
3)将溶液a和溶液b进行混合，再用注射用水稀释至全量，经搅拌均匀后，调pH值为6.8～7.8，用0.22～0.45μm膜进行过滤，然后按《中国药典》2005年版二部检验其理化性质，其理化性质符合要求后进行灭菌处理后分装，即得。
实施例6
苄达赖氨酸 5.0g
聚乙烯吡咯烷酮 6.0g
醋酸钠 12.0g
硼酸 1.0g
硼砂 12g
乙二胺四乙二钠 0.01g
羟苯烷基丙酯 1.5g
羟苯烷基乙酯 1.5g
注射用水至 1000ml
制备工艺：
1)称取处方量的聚乙烯吡罗烷酮用注射用水总量的1/4～1/3分散，恒温50～70℃搅拌12小时以上使其达到充分的溶胀，得溶液a备用。
2)称取处方量的苄达赖氨酸以及硼酸、醋酸钠、硼砂、乙二胺四乙二钠、羟苯烷基丙酯、羟苯烷基乙酯分别加适量注射用水溶解(必要时可加热溶解)后，将其进行搅拌混合，得溶液b备用。该步骤中注射用水用量相当于全量的1/3～1/2。
3)将溶液a和溶液b进行混合，再用注射用水稀释至全量，经搅拌均匀后，调pH值为6.8～7.8，用0.22～0.45μm膜进行过滤，然后按《中国药典》2005年版二部检验其理化性质，其理化性质符合要求后进行灭菌处理后分装，即得。
Claims (8)
1.一种苄达赖氨酸滴眼液，其特征在于该滴眼液的组成为：
苄达赖氨酸 5克；
增稠剂 0.01-10克；
缓冲盐 0.1-50克；
等渗剂 2-4.4克；
抑菌剂 0.01-3克；
稳定剂 0.01-0.05克；
加注射用水至 1000毫升；
其中所述增稠剂为玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠或聚乙烯醇；
所述缓冲盐为硼酸-硼砂缓冲液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液或醋酸钠-硼酸缓冲液；
所述的等渗剂为氯化钠或氯化钾；
所述的抑菌剂为硫柳汞钠或尼泊金酯；
所述的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠。
2.根据权利要求1的苄达赖氨酸滴眼液，其特征在于所述的尼泊金酯为羟苯烷基甲酯、羟苯烷基乙酯、羟苯烷基丙酯或者羟苯烷基丁酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1的苄达赖氨酸滴眼液，其组成为：
苄达赖氨酸 5.0g
玻璃酸钠或羟丙甲纤维素 0.6g
硼酸 11.6g
硼砂 1.15g
氯化钠 2.2g
乙二胺四乙酸二钠 0.03g
硫柳汞钠 0.03g
注射用水至 1000ml。
4.根据权利要求1的苄达赖氨酸滴眼液，其组成为：
苄达赖氨酸 5.0g
聚乙烯醇 1.6g
磷酸二氢钠 2.41g
磷酸氢二钠 6.61g
氯化钾 4.4g
乙二胺四乙酸二钠 0.03g
硫柳汞钠 0.03g
注射用水至 1000ml。
5.根据权利要求1的苄达赖氨酸滴眼液，其组成为：
苄达赖氨酸 5.0g
羟甲基纤维素钠 1.6g
醋酸钠 18.0g
硼酸 1.9g
氯化钠 4.4g
乙二胺四乙酸二钠 0.03g
羟苯烷基丙酯 0.5g
羟苯烷基乙酯 0.5g
注射用水至 1000ml。
6.一种如权利要求1所述的苄达赖氨酸滴眼液的制备方法，其制备步骤如下：
1)称取处方量的增稠剂用注射用水总量的1/4-1/3分散，恒温50-70℃，搅拌12-24小时使其达到充分的溶胀，得溶液a备用；
2)称取处方量的苄达赖氨酸以及缓冲盐、抑菌剂、等渗剂、稳定剂分别加适量注射用水溶解后，将其进行搅拌混合，得溶液b备用；
3)将溶液a和溶液b进行混合，再用注射用水稀释至全量，经搅拌均匀后，0.22-0.45μm膜进行过滤，检验合格后进行灭菌处理后分装，即可。
7.按照权利要求6所述的苄达赖氨酸滴眼液的制备方法，其特征是：过程2)中注射用水用量相当于全量1/3-1/2。
8.按照权利要求6所述的苄达赖氨酸滴眼液的制备方法，其特征是：过程2)中的溶解采用加热法。
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