AT407482B - Kalziumantagonistische augentropfen zur prophylaktischen behandlung der cataract - Google Patents

Description

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   Der graue Star (Cataract) ist weltweit die häufigste Ursache der   Erblindung.   Die Behandlung besteht in der operativen Entfernung der   getrübten   Augenlinse. Eine medikamentöse Möglichkeit der Vorbeugung oder Behandlung war bislang nicht verfügbar. 



   Der Kalziumantagonist   Verapamil (5-[3, 4- (dimethoxyphenethyl) methyl amino]-2- (3, 4-dimeth-     oxyphenyl) -2-isopropyl valeronitril)   wird in einer Tagesdosis von ca. 5 bis 7 mg/kg Körpergewicht   p. o.   zur Behandlung von Hypertonie und Herzrhythmusstörungen eingesetzt. 



   In einer tierexperimentellen Studie wurde nachgewiesen, dass eine systemische Applikation von Verapamil in sehr hoher Dosierung (25 mg/kg Körpergewicht) auch eine diabetogene Arteriosklerose hemmt. [Fleckenstein] Dabei hatte sich auch eine vorbeugende Wirkung gegen diabetogene Linsentrübungen gezeigt. Im entsprechenden Patent wurde jedoch in den Patentansprüchen kein Schutz für die Indikation bei Cataract begehrt [EP 0075823A2]. Ein solcher Anspruch kann auch nicht indirekt abgeleitet werden, da die diabetische Cataract pathogenetisch nicht mit der Kalzinose der Arterien zusammenhängt, u. a da die Augenlinse ein avaskuläres Gewebe darstellt Eine systemische Verabreichung in der angegebenen Dosis beim Menschen zur Vorbeugung der Cataract wäre aufgrund der kardiovaskulären Nebenwirkungen nicht möglich. 



   Verapamil-hältige Augentropfen wurden zur Behandlung von Glaukom bzw. okulärer Hypertension, Augenschmerzen oder ischämischen Netzhauterkrankungen beschrieben. [Abelson 1988, USP 5431907, USP 5435998, USP 4981871, USP   5525601]   Die vorliegende Patentschrift bezieht sich jedoch ausschliesslich auf die Behandlung der Cataract. Praktisch alle Augentropfen bestehen aus Wirkstoff, Vehikellösung, Pufferlösung und entsprechenden Hilfsstoffen. Diese allgemeine Zusammensetzung wurde für Augentropfen, die basisch substituierte Arzneimittel enthalten, bereits patentiert. [USP 5795913A] Die US-Patente Nr. 5431907,5435998, 4981871,5525601 beziehen sich auf die topische Anwendung von Kalziumantagonisten (v. a. Verapamil) am Auge und unterscheiden sich deshalb nicht wesentlich in der   Arzneimittetzusammensetzung,   sondern nur in der Indikation.

   Ein Patentanspruch zur Behandlung der Cataract durch topische Applikation von Kalzium-antagonisten wurde bislang nicht erhoben. 



   Topisch   apptizierte   Arzneimittel zeigen am Auge nicht notwendigerweise die gleiche Wirkung wie systemisch applizierte Arzneimittel. Insbesondere war nicht von vornherein klar, ob mit einer topischen Applikation von Verapamil anticataractogene Wirkspiegel im Augeninneren erreicht werden können.

   Pharmakokinetische Untersuchungen des Patentinhabers haben gezeigt, dass mit topischer Applikation von Verapamil-Augentropfen höhere Konzentrationen im Auge als mit systemischer Verabreichung zu erzielen sind.   [Ettil   Der Patentinhaber hat die Wirksamkeit von   Verapamil-hältigen   Augentropfen gegen Cataract wie folgt nachgewiesen :   Sprague-Dawley-Ratten,   bel denen durch Injektion von Streptozotocin ein Diabetes   mellitus   erzeugt worden war, wurden 8 Wochen lang mit 0, 2 %igen Verapamil-Augentropfen in einer Dosierung von 3 x tgl. 12      behandelt (Gruppe DV). Als Vergleichskollektiv (Gruppe D) dienten diabetische Ratten, die mit einer Placebolösung behandelt wurden.

   Nach Excision der Linsen, wurde deren Transparenz mittels Lasertransmissionsmessungen und Berechnung des Turbiditätskoeffizienten gemäss der   Lambert-Beer'schen   Gleichung berechnet. Dabei bedeutete ein höherer Turbiditätskoeffizient einen höheren Trübungsgrad der Linsen. Der mittlere Turbiditätskoeffizient   (i   SEM) betrug   0,042 + 0,08 mm¯' in   Gruppe D (n = 60) und   0,019 + 0,002 mm-' in   Gruppe DV (n = 52). Mittels Mann-Whitney Test wurde bestätigt, dass der Unterschied zwischen beiden Gruppen statistisch signifikant ist (p = 0, 0054). Während periphere corticale Linsentrübungen in beiden Gruppen beobachtet wurden, konnten totale corticonucleäre Trübungen nur in Gruppe D (in insgesamt 4 Linsen) beobachtet werden.

   Diffuse corticaie Trübungen waren in 9 Linsen aus Gruppe D, aber nur 3 Linsen aus Gruppe DV vorhanden. Somit konnte gezeigt werden, dass Verapamilhältige Augentropfen die Entstehung von Linsentrübungen im Tierexperiment hemmen. 



   Bei der vorliegenden Erfindung handelt es sich um eine topische Formulierung eines als Kalziumantagonist wirksamen Arzneistoffes zur vorbeugenden Behandlung der Cataract. Im folgenden sollen die möglichen Komponenten und physikochemischen Eigenschaften dieses Arzneimittels zur Behandlung der Cataract beschrieben werden :
Als Wirkstoff kommen Kalziumantagonisten der Klasse   I   (z. B. Verapamil),   ! i   (z. B. Nifedipine), 111 (z. B. Diltiazem),   IV,   V,   V)   oder neuere Verbindungen mit ähnlicher Aktivität in Frage. Nachgewiesen wurde die anticataractogene Wirkung nur bei einem Kalziumantagonisten des Phenylalkylamintyps, nämlich Verapamil.

   Deshalb sind die Kalziumantagonisten der Klasse I (Phenylalkyl- 

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 amine bzw. basisch substituierte Phenylacetonitrile) bevorzugte Wirksubstanzen für Arzneimittel gegen Cataract. Verapamil-hältige Augentropfen können in Konzentrationen von 0, 01 % bis 1 % verabreicht werden. Die Wirkstoffkonzentration von Augentropfen, die andere Kalziumantagonisten enthalten, kann derzeit nicht angegeben werden, da   Dosis-Wlrkungsbeziehungen   für diese Verbindungen nicht vorliegen. Der Wirkstoff kann entweder als Razemat oder als Stereoisomer vorliegen. Der pH-Wert sollte in einem ophthalmologisch verträglichen Bereich liegen. Optimal ist ein pH-Wert zwischen 6, 5 und 7, 5.

   Der pH-Wert, der von uns beschriebenen   0, 2-%igen Verapamil-   Augentropfen (siehe unten) liegt bei ca.   7, 1.   Bei einem pH-Wert von 7, 1 liegen entsprechend dem pKa-Wert von 8, 7 nur 2 % der Verapamilgesamtmenge als freie Base vor und sind damit lipidlöslich. Der Rest   liegt als wasserlösliche Salzlösung   (z. B.   Verapamil-hydrochlorid)   vor. Um eine optimale Penetration von Verapamil durch die Hornhaut zu erreichen, wäre theoretisch ein basischerer pH-Wert nötig. Dies ist wegen der schlechteren Löslichkeit von Verapamil unter basischen Bedingungen nicht sinnvoll.

   Wie pharmokokinetische Untersuchungen gezeigt haben, wird Verapamil trotz des geringen Anteils an fettlösliche Wirkstoff bei einem pH-Wert von 7, 1 gut von der Hornhaut absorbiert.   [Ettl]   Für eine optimale Verträglichkeit im Augenbereich ist möglichst Isotonizität (um 300 mosM) anzustreben. Die Osmolarität kann durch Zusätze von osmotisch wirksamen Substanzen (z. B. NaCI) eingestellt werden. 



   Der Wirkstoff kann in folgenden Zubereitungsformen verabreicht werden : a) Augentropfen (z. B. in   0, 9 %iger Kochsalzlösung),   b) Augengel (z. B. in Polyethylenglykol), c) Augensalbe, d) Slow-release drug delivery system (z. B. in Hydroxiethylmethacrylat). 



   Die Halbwertszeit von Verapamil beträgt 33 Minuten bei Instillation einer wässrigen Lösung. 



    [Ettl].   Dies würde eine häufige Applikationsfrequenz erfordern. Um die corneate Verweildauer der Substanz zu erhöhen, können entweder viskose Substanzen (z. B. Zellulosederivate, Polyvinyl-   alkohol, Hyaluronsäure)   zugesetzt werden oder es kann die Wirksubstanz in eine hydrophile polymere Matrix eingebracht werden. Zur Einstellung eines geeigneten pH-Wertes müssen augenverträgliche Puffersysteme (z. B. Phosphatpuffer) verwendet werden. Als Konservierungsmittel können beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Thiomersal oder Cetylpyridiniumchlorid verwendet werden. Die Resorption der Wirksubstanz kann durch quartärnere Ammoniumverbindungen, Dimethylsulfoxid oder oberflächenaktive Substanzen verbessert werden. Durch verschiedene Hilfsstoffe kann die Löslichkeit, Emulsion und Haltbarkeit des Arzneimittels verbessert werden. 



   Beispiel :   0, 2-% ige   RS Verapamil-Augentropfen können hergestellt werden, indem folgende Substanzen bzw. Lösungen miteinander vermischt und anschliessend steril filtriert werden :
1. 20 mg razemisches Verapamilhydrochlorid
2.8 ml einer   0, 9-%igen Kochsalzlösung  
3.1 mi einer   Phosphatpufferlösung   (pH 6, 85) bestehend aus 264 mg 4-%igem Natriumdi- hydrogenphosphat und 725 mg   4-% igem   Natriummonohydrogenphosphat
4.1 mi   2-%iger Methylhydroxipropylcellulose  
Als Konservierungsmittel kann   O, OO2-%iges Benzalkoniumchlorid   verwendet werden. Höher dosierte ( >   0, 2-%ige) Verapamil-hältige   Augentropfen sind durch entsprechende Erhöhung des Verapamilanteiles zu erzeugen. 



   Literatur 
Abelson MB, Smith   LM :   Sustained reduction of intraocular pressure in humans with the calcium channal   blockerverapamil.   Am J   Ophthalmol1988, 105 : 155-159.   



   Abelson MB et al : Treatment of vascular disorders of the posterior segment of the eye by topical administration of calcium channel blocking agents, 1995, USP 5431907. 



   Abelson MB : Treatment of low-tension glaucoma by topical administration of calcium channel blocking agents, 1995, USP 5435998. 



   Abelson MB : Treatment of ocular hypertension with class   I   calcium channel blocking agents,
1991, USP 4981871. 



   Belmonte-Martinez C et al : Composition for treating ocular pain,    1996, USP 5525601.   



   Ettl A et al : Ocular pharmacokinetics of verapamil in rabbits.   Naunyn-Schmiedeberg's   Arch 

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   Pharmacol1998, 357 : 331-335.    



   Fleckenstein A : Prevention by verapamil of arterial calcium overload and concomitant lenticular calcification causing cataracts in   alloxan-diabetic rat. In : Fleckenstein   A (ed) Calciumantagonism in heart and smooth muscle. John Wiley, New York, pp 280-285. 



   Knoll AG : Verwendung von basisch substituierten Phenylacetonitrilen bei der vorbeugenden Bekämpfung von Krankheiten und Mittel dafür. 1983, EP 0075823A2
Santen   Oy : Ophthalmic composition.   1998, USP   5795913A.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verwendung von Kalziumantagonisten der Substanzklasse der Phenylalkylamine insbesondere Verapamil und Gallopamil, gemeinsam mit in der Augenheilkunde üblichen Hilfsstoffen (wie augenverträgliche Pufferlösungen, viskositätserhöhende Substanzen und Konservierungs- mittel) zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Cataract in topischer Applikationsform