-
Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Salzes von L-Ascorbinsäure mit
einer pharmazeutisch-akzeptablen organischen Base zur Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur ophthalmischen topischen
Verwendung, die in der Lage ist, die Konzentration von L-Ascorbinsäure im Auge zu
verbessern. Die Erfindung betrifft auch ein therapeutisches Verfahren,
das die topische Verabreichung dieses Salzes an ein Auge betrifft,
dessen Konzentration an Ascorbinsäure verbessert werden soll.
-
Es
ist bekannt, dass die L-Ascorbinsäure-Konzentrationen im Kammerwasser
(1,06 mmol/liter; Arshinoff S.A. et al. „Ophthalmology", Kapitel 4.20.2.,
herausgegeben von Mosby International Ltd., 1999) etwa 20-mal höher sind
(Brubaker R.F. et al. „Investigative
Ophthalmology & Visual
Science", Juni 2000,
Band 41, Nr. 7, S. 1681 ff) als die im Blutkreislauf (20–70 μmol/liter,
Geigy Scientific Tables, Band 3, S. 132, 8. Ausgabe 1985, veröffentlicht
von Ciba Geigy). Im Fall der Retina sind die Konzentrationen von
L-Ascorbinsäure
im Auge sogar 100-mal höher
als im Blutkreislauf.
-
WO
02 01954 offenbart die medizinische Verwendung von Ascorbinsäure und
ihrer Salze zur Wiederherstellung der zellulären Funktion nach einer Verletzung.
Kein organisches Salz der Ascorbinsäure wird spezifisch in diesem
Dokument erwähnt.
EP-A-0 781 547 offenbart eine ophthalmische Formulierung zur Verwendung
bei der Augenchirurgie, umfassend Natriumhyaluronat, Citrat, wenigstens
ein Antioxidans, das von den intraokulären Geweben toleriert wird,
und einen Phosphatpuffer. Das Antioxidans kann ein Ascorbat sein.
Insbesondere ist das Ascorbat Natriumascorbat.
-
Trotz
des Umstands, dass die Rolle von L-Ascorbinsäure im Auge immer noch nicht
definitiv geklärt ist,
nimmt man an, dass seine Antioxidationsfähigkeit die Kristallisation
und Akkumulation von Fremdmolekülen
verhindert, die mit der Sehfunktion interferieren würden.
-
Ferner
wurde bewiesen, dass:
die Konzentration von L-Ascorbinsäure in einem
Auge mit einem Katarakt- und Glaukomleiden geringer ist und
die
systemische Verabreichung von L-Ascorbinsäure das Risiko von Katarakten
reduziert und den Intraokulardruck in einem Auge mit Glaukomleiden
verringert.
-
Es
ist auch bekannt, dass eine Reihe von ophthalmisch verabreichten
Arzneimitteln den unerwünschten
Effekt hat, die Konzentration von L-Ascorbinsäure im Auge zu verringern.
Typische Beispiele von Arzneimitteln, die diesen unerwünschten
Effekt verursachen, sind steroidale entzündungshemmende Mittel wie z.
B. Dexamethason.
-
Die
Erfinder haben nun entdeckt, dass das Verhalten der Salze von L-Ascorbinsäure mit
Alkalimetallen unerwarteterweise anders ist als das von Salzen mit
organischen Basen, da die Cornea nicht permeabel für die ersteren
Salze ist, während
sie es hingegen für
die letzteren Salze ist. Nach bestem Wissen der Erfinder war der
deutliche Unterschied, den sie experimentell festgestellt haben
(Tabelle 1), keineswegs vorhersehbar.
-
Die
topische ophthalmische Verabreichung eines Salzes der L-Ascorbinsäure mit
einer pharmazeutisch akzeptablen organischen Base ist daher vorteilhaft
bei der Verhinderung und Behandlung von Katarakten und Glaukomen.
Es wird ferner vorteilhaft sein, die Verabreichung dieses Salzes
mit der eines Wirkstoffs zur ophthalmischen Verwendung zu kombinieren,
der eine Verringerung der L-Ascorbinsäure im Auge verursacht, um
so den unerwünschten
Effekt dieses Wirkstoffs auszugleichen.
-
In
einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung somit die
Verwendung eines Salzes der L-Ascorbinsäure mit einer pharmazeutisch
akzeptablen organischen Base zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
zur ophthalmischen topischen Verwendung, die in der Lage ist, die
Konzentration von L-Ascorbinsäure
in einem menschlichen Auge zu verbessern.
-
In
der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen wird der Begriff „verbessern" in einem relativen
Sinne verwendet, da wenn das erwähnte
Salz zu therapeutischen Zwecken an ein Auge verabreicht wird, das
einen Ascorbinmangel aufweist, ohne dass dieser Mangel durch ein
Arzneimittel verursacht wurde, dies effektiv den Zweck der Erhöhung der
Konzentration von L-Ascorbinsäure
im behandelten Auge hat. Wenn andererseits das erwähnte Salz
verabreicht wird, um den unerwünschten
Effekt eines Arzneimittels zu kompensieren, das die Verringerung
der L-Ascorbinsäure-Konzentration
im Auge verringert, verbessert dieses Salz die Konzentration von
L-Ascorbinsäure
relativ zur Konzentration, die erreicht würde, wenn der Wirkstoff alleine verabreicht
würde.
Die Erreichung einer Konzentration, die zwischen dem höheren Ausgangsniveau
(Basal-Niveau) und dem niedrigeren Niveau liegt, das durch die Verabreichung
eines Wirkstoffs verursacht wird, der den oben erwähnten unerwünschten
Effekt hat, bildet somit ebenfalls einen Teil der Erfindung.
-
Vorteilhaft
wird die erwähnte
organische Base ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Tromethamin, N-methyl-glucosamin, Lysin,
Arginin und Ornithin.
-
Tromethamin
und Lysin sind besonders bevorzugt.
-
Die
erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung wird vorzugsweise in geeigneten Dosierungsformen
bereitgestellt, die eine effektive Dosis von wenigstens einem Salz
von L-Ascorbinsäure
mit einer pharmazeutisch akzeptablen organischen Base und wenigstens
einem pharmazeutisch akzeptablen inerten Träger umfassen.
-
Beispiele
geeigneter Dosierungsformen sind Cremes und sterile Lösungen.
Diese Lösungen
können gebrauchsfertig
sein oder können
kurz vor ihrer Verwendung durch Auflösung eines sterilen Pulvers
oder Lyophilisats in einem pharmazeutisch akzeptablen sterilen flüssigen Träger hergestellt
werden.
-
Die
Dosierungsformen können
auch andere herkömmliche
Bestandteile enthalten wie z. B.: Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel,
Tenside, Dispergiermittel, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks,
Emulgatoren, Farbstoffe und dergleichen.
-
Die
Menge des erwähnten
Salzes der L-Ascorbinsäure
mit einer pharmazeutisch akzeptablen organischen Base in dem erwähnten pharmazeutisch
akzeptablen inerten Träger
liegt typischerweise zwischen 0,1 und 20 mg/ml. Vorzugsweise liegt
die Menge zwischen 0,2 und 10 mg/ml und noch stärker bevorzugt zwischen 0,5
und 2 mg/ml.
-
Die
Verabreichung des erfindungsgemäßen Salzes
führt zu
keinen unerwünschten
Nebenwirkungen und kann mehrere Male täglich durchgeführt werden.
Typischerweise wird die Verabreichung 1 bis 24 mal täglich und
vorzugsweise 3 bis 12 mal täglich
durchgeführt.
Wenn jedoch die Zusammensetzungen auch einen anderen Wirkstoff enthalten,
wird das spezifische therapeutische Regime dieses Wirkstoffs angewendet
werden.
-
Die
Dosierungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung
können
mit Techniken hergestellt werden, die in der pharmazeutischen Chemie
wohlbekannt sind, einschließlich
Mischen, Lyophilisieren, Auflösen,
Sterilisation und dergleichen.
-
Wenn
ein Salz der L-Ascorbinsäure
mit einer pharmazeutisch akzeptablen organischen Base an einen Patienten
verabreicht wird, um die Verringerung in der L-Ascorbinsäure-Konzentration
im Auge, die durch die Verabreichung eines anderen Wirkstoffs verursacht
wird, zu kompensieren, kann eine einzige Dosierungsform, die sowohl
dieses Salz als auch diesen Wirkstoff umfasst, vorteilhaft in Betracht
gezogen werden.
-
Ein
typisches Beispiel dieser Dosierungsform ist ein Collyrium, das
einen entzündungshemmenden Wirkstoff
wie z. B. Dexamethason und ein Salz der L-Ascorbinsäure mit
einer pharmazeutisch akzeptablen organischen Base gemäß der vorliegenden
Erfindung umfasst.
-
Wenn
diese Dosierungseinheitsformen, die sowohl ein Salz der L-Ascorbinsäure mit
einer pharmazeutisch akzeptablen organischen. Base und einen Wirkstoff
umfassen, der in der Lage ist, die Konzentration von L-Ascorbinsäure im Auge
zu verringern, in Form von sterilen wässrigen Lösungen vorliegen, kann das
erfindungsgemäße Salz
auch vorteilhaft als Puffer wirken.
-
Wie
zuvor erwähnt,
führt die
Verabreichung des erfindungsgemäßen Salzes
zu keinen unerwünschten Nebenwirkungen
und kann mehrmals täglich
durchgeführt
werden. Typischerweise umfasst das therapeutische Verfahren der
vorliegenden Erfindung 1 bis 24 Verabreichungen und vorzugsweise
von 3 bis 12 Verabreichungen täglich
einer pharmazeutischen Form mit 0,1 bis 20 mg/ml des erwähnten Salzes
der L-Ascorbinsäure
mit einer pharmazeutisch akzeptablen organischen Base. Vorzugsweise
umfasst diese pharmazeutische Form 0,2 bis 10 mg/ml und noch stärker bevorzugt
0,5 bis 2 mg/ml des erwähnten
Salzes der L-Ascorbinsäure
mit einer pharmazeutisch akzeptablen organischen Base.
-
Wenn
jedoch das erfindungsgemäße Salz
in Kombination mit einem anderen Wirkstoff verabreicht wird, wird
das spezifische therapeutische Regime dieses Wirkstoffs angewendet
werden.
-
Die
folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne
sie jedoch zu beschränken. Experimentalteil Zusammensetzung
A
| Lysinascorbat | 0,909
g |
| Natrosol
250 | 1,200
g |
| NaCl | 0,350
g |
| Destilliertes
Wasser q.s. | 100
ml |
| pH | 5,3–5,6 |
Zusammensetzung
B
| Tromethaminascorbat | 0,838
g |
| Natrosol
250 | 1,200
g |
| Destilliertes
Wasser q.s. | 100
ml |
| pH | 5,0–5,6 |
-
Vergleichszusammensetzung
1
-
Das
Collyrium Luxazone
TM, dass in Italien von
der Firma Allergan verkauft wird, wurde verwendet. Dieses Collyrium
besteht aus einer wässrigen
0,2%igen Lösung.
Die weiteren Bestandteile sind Mononatriumphosphat, Natriumsulfitheptahydrat,
Natriumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Hydroxypropylcellulose und
Polysorbat 80. Vergleichszusammensetzung
2
| Natriumascorbat | 0,562
g |
| Natrosol
250 | 1,200
g |
| KH2PO4 | 1,000
g |
| K2HPO4 | 0,270
g |
| NaCl | 0,250
g |
| Destilliertes
Wasser q.s. | 100
ml |
| pH | 5,0–5,5 |
-
Test 1
-
Transcorneale Passage
von L-Ascorbinsäure
-
1. Ziel des Experiments
-
Der
Zweck des Tests war die Bestätigung
der Passage von L-Ascorbinsäure durch
die Hornhaut unter experimentellen Bedingungen einer reduzierten
Konzentration von endogener L-Ascorbinsäure im Kammerwasser.
-
Das
verwendete Experimental-Modell beinhaltete die Messung der Konzentration
von L-Ascorbinsäure
im Kammerwasser erst unter Basal-Bedingungen
und dann nach Induzierung einer Verringerung in der Konzentration
von endogener L-Ascorbinsäure
im Kammerwasser durch eine chronische Behandlung mit der Vergleichszusammensetzung
1 des Standes der Technik.
-
Der
Effekt auf die Konzentration der endogenen L-Ascorbinsäure von
Vergleichszusammensetzung 2 und der Zusammensetzungen A und B gemäß der Erfindung
wurde auf gleiche Weise ausgewertet.
-
2. Experimentalmodell
-
Männliche
weiße
New Zealand Kaninchen (2,5–4
kg) wurden verwendet. Die in Gruppen von je drei aufgeteilten Tiere
wurden nach dem folgenden Schema behandelt:
- Gruppe A1: Vergleichszusammensetzung
1
- Gruppe A2: Vergleichszusammensetzung + Vergleichszusammensetzung
2
- Gruppe B1: Vergleichszusammensetzung 1
- Gruppe B2: Vergleichszusammensetzung 1 + erfindungsgemäße Zusammensetzung
A
- Gruppe C1: Vergleichszusammensetzung 1
- Gruppe C2: Vergleichszusammensetzung 1 + erfindungsgemäße Zusammensetzung
B
-
Die
Tiere wurden topisch (100 μl/Auge)
in beiden Augen 3-mal täglich
etwa zwei Wochen lang behandelt.
-
Die
Messung der Konzentration der endogenen L-Ascorbinsäure im Kammerwasser
wurde vor Beginn der Behandlung (Basal-Wert) und zwei Wochen nach
Beginn der Behandlung (14. Tag) durchgeführt.
-
Die
Konzentration der endogenen L-Ascorbinsäure wurde im Kammerwasser gemessen,
das durch Paracentese unter allgemeiner und topischer Anästhesie
aus dem rechten und abwechselnd linken Auge entnommen wurde.
-
Die
Bestimmung der L-Ascorbinsäure
wurde mit einem Merck RQflex® plus Reflektometer durchgeführt, das
nach dem Mercktest 1.16981.0001 funktionierte und auf der Eigenschaft
der Ascorbinsäure
beruht, gelbe Molybdophosphorsäure
zu blauem Phosphomolybdän
zu reduzieren, und reflektometrische Messung der letzteren.
-
3. Ergebnisse
-
Die
Konzentrationen von L-Ascorbinsäure
(mg/l) im Kammerwasser von Kaninchen, die am Tag 0 bzw. Tag 14 gemessen
wurden, werden in der folgenden Tabelle gezeigt, wobei der Wert
in Klammern die Veränderung
relativ zum Basalwert anzeigt.
-
-
Die
oben erwähnten
Ergebnisse zeigen, dass:
in Gruppe A1 eine deutliche Verringerung
(68 %) in der Konzentration von endogener L-Ascorbinsäure nach 14
Tagen Behandlung mit Dexamethason alleine gemessen wurde (Vergleichszusammensetzung
1);
in Gruppe A2 diese Verringerung durch gleichzeitige Verabreichung
eines Salzes der Ascorbinsäure
mit Mineralbase (Natriumascorbat: Vergleichszusammensetzung 2) nicht
beeinflusst wurde;
in Gruppe B1 die Verringerung in der Konzentration
von endogener L-Ascorbinsäure nach
14 Tagen Behandlung mit Dexamethason alleine (Vergleichszusammensetzung
1) 74 % betrug;
in Gruppe B2 diese Verringerung durch gleichzeitige
Verabreichung eines Salzes der Ascorbinsäure mit. einer organischen
Base (Lysinascorbat: Zusammensetzung A) beeinflusst wurde. Insbesondere
betrug in diesem Fall die Verringerung in der Konzentration von
endogener L-Ascorbinsäure
nach 14 Tagen Behandlung 61 % anstatt 74 %;
in Gruppe C1 die
Verringerung in der Konzentration von endogener L-Ascorbinsäure nach
14 Tagen Behandlung mit Dexamethason alleine (Vergleichszusammensetzung
1) 53 % betrug;
in Gruppe C2 diese Verringerung effektiv durch
die gleichzeitige Verabreichung eines Salzes der Ascorbinsäure mit
einer organischen Base (Tromethaminascorbat: Zusammensetzung B)
beeinflusst wurde. Insbesondere betrug die Verringerung einer Konzentration
von endogener L-Ascorbinsäure
nach 14 Tagen Behandlung nur 38 % und nicht 53 %.
-
Die
oben erwähnten
Ergebnisse beweisen daher, dass die Salze von Ascorbinsäure mit
organischen Basen anders als die Salze mit Mineralbasen durch die
Hornhaut durchgehen. Dieser Effekt war im Fall des Tromethaminsalzes
besonders ausgeprägt.
