DE3788004T2 - Verwendung von Tetrahydrocortisol in der Therapie von Glaukom. - Google Patents
Verwendung von Tetrahydrocortisol in der Therapie von Glaukom.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft Mittel zur Regulierung des Augeninnendruckes. Insbesondere betrifft die Erfindung Mittel, die Tetrahydrocortisol oder andere Steroid-A- Ring-Reduktase-Inhibitoren zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks unter Einschluß des Glaukomsyndroms umfassen.
- Tetrahydrocortisol ist ein normaler Cortisolmetabolit, der im Harn und im menschlichen Serum gefunden wird, nicht jedoch in Trabekelwerkzellen (Trabecular Meshwork, TM), die aus normalen Augen isoliert werden. In normalen TM-Zellen wird Cortisol nur langsam metabolisiert. In TM-Zellen von Patienten mit einem Weitwinkel-Glaukom (Primary Open Angle Glaucoma, POAG) ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym Delta-4- Reduktase anomal erhöht und die Aktivität der 3- Oxidoreduktase verringert. Das Ungleichgewicht zwischen diesen beiden Enzymen führt zur Anreicherung von 5- alpha- und 5-beta-Dihydrocortisol in POAG-TM-Zellen.
- Es wird vermutet, daß 5-beta-Dihydrocortisol toxisch auf TM-Zellen wirkt und deren Funktion beeinträchtigt. Da das Trabekelwerk die wichtigste das Kammerwasser regulierende Stelle ist, würde daher eine reduzierte TM-Funktion zu einem erhöhten Augeninnendruck führen. Es wird angenommen, daß die Funktion von Tetrahydrocortisol der Wirkung von 5-alpha- und 5-beta- Dihydrocortisol entgegenläuft. Allerdings ist der Mechanismus hierfür noch nicht bekannt. Darüber hinaus besteht die Annahme, daß Tetrahydrocortisol auch als Inhibitor gegenüber der A-Ring-Reduktase wirkt.
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein lokal anwendbares pharmazeutisches Behandlungsmittel zu finden, das den Augeninnendruck reguliert und den fortschreitenden Sehverlust, der mit einem Glaukom zusammenhängt, verlangsamt oder aufhält.
- Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein lokal anwendbares Behandlungsmittel zur Regulierung des Augeninnendruckes, dadurch gekennzeichnet, daß dieses Mittel Tetrahydrocortisol oder andere Steroid-A-Ring- Reduktase-Inhibitoren oder deren für das Auge verträgliche Salze und einen pharmazeutischen Träger dafür enthält, wobei Tetrahydrocortisol oder der andere Steroid-A-Ring-Reduktase-Inhibitor in einer Konzentration zwischen 0,05 Gew.-% und 5,0 Gew.-% vorliegt.
- Der intraokulare Druck von betroffenen Augen wird durch die lokale Verabreichung einer hierfür ausreichenden Menge von Tetrahydrocortisol oder anderer Steroid-A- Ring-Reduktase-Inhibitoren reduziert. Pharmazeutische Mittel, die Tetrahydrocortisol oder andere Steroid-A- Ring-Reduktase-Inhibitoren enthalten, können als Gele, Salben, Suspensionen oder andere geeignete ophthalmologische, galenische Formulierungen eingesetzt werden. Im Sinne der Erfindung ist jedes der Stereoisomeren von Tetrahydrocortisol wirksam, jedoch werden die Stereoisomeren 3-alpha, 5-beta- und 3-alpha, 5-alpha-Tetrahydrocortisol bevorzugt eingesetzt.
- Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels beschrieben, wobei auf die einzige Figur Bezug genommen wird, die in einer graphischen Darstellung einen Vergleich behandelter und nicht behandelter betroffener Augen angibt. Dadurch kann der intraokulare Druck der betroffenen Augen unter vergleichbaren Bedingungen vor und nach der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Mittel verglichen werden.
- Tetrahydrocortisol (I) ist eine bekannte Verbindung mit der Summenformel C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;O&sub5;. Sie hat ein Molekulargewicht von 366,5. Die Substanz ist kommerziell erhältlich (beispielsweise von Research Plus, Inc., Post Office Box 324, Bayonne, New Jersey, USA). Falls gewünscht kann es synthetisch hergestellt werden. Die chemische Synthese der Verbindung erfolgt durch Behandlung von Tetrahydrocortisolacetat mit Semicarbazid, wobei sich das 20-Semicarbazon bildet. Dieses wird in Lösung gebracht und mit Kaliumborhydrid reduziert. Anschließend wird das entstehende Produkt in Methylenchlorid suspendiert und mit Salzsäure behandelt. Bei Raumtemperatur ist die entstehende Verbindung stabil und erfordert keine besonderen Vorkehrungen für die Lagerung. Tetrahydrocortisol (I) hat die folgende Strukturformel:
- Tetrahydrocortisol kann in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Im vorliegenden Fall bezieht sich die Stereoisomerie auf die relativen Positionen der Hydroxylgruppe und des Wasserstoffatoms in der 3- beziehungsweise 5-Stellung oberhalb beziehungsweise unterhalb des Steroidringsystems. Alpha-Positionen bezeichnen Stellungen oberhalb und beta-Positionen unterhalb der Ringstruktur. Demzufolge existiert Tetrahydrocortisol in den stereoisomeren Formen 3- alpha, 5-beta-, 3-alpha, 5-alpha-, 3-beta, 5-alpha- und 3-beta, 5-beta-Tetrahydrocortisol. Zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung ist das bevorzugte Isomer der Struktur (I) das 3-alpha, 5-beta- Tetrahydrocortisol. Der die Stellungen 1 bis 5 enthaltende Ring wird als "A-Ring" bezeichnet.
- Das ophthalmologisch wirksame Tetrahydrocortisol (I) kann in verschiedenen Formulierungen für die Anwendung beim Auge eingesetzt werden. Beispielsweise kann (I) mit für das Auge verträglichen Konservierungsstoffen, oberflächenaktiven Stoffen, viskositätserhöhenden Stoffen, chemischen Puffersystemen, Natriumchlorid und Wasser in einer sterilen ophthalmologischen Suspension zubereitet werden. Um sterile ophthalmologische Salben herzustellen, wird die Wirksubstanz zusammen mit einem Konservierungsstoff in einen geeigneten Träger wie beisielsweise Mineralöl, flüssiges Lanolin oder Vaseline (white petrolatum) eingebracht. Sterile Gelformulierungen können durch Suspension der Wirksubstanz in einer hydrophilen Basis von Carbopol- 940 (Carboxyvinyl-Polymer, erhältlich von B.F.Goodrich Comp.), gemäß bereits veröffentlichter Formulierungen analoger ophthalmologischer Mittel, hergestellt werden. Hierbei können zusätzlich Konservierungsstoffe und die Spannung regulierende Stoffe (tonicity agents) zugegeben werden. Die zu verwendende Art des ophthalmologischen Präparats hängt von verschiedenen Faktoren ab: Art des behandelten erhöhten Augeninnendruckes und der Verabreichungshäufigkeit. Ophthalmologische Suspensionen, Salben und Gele sind die bevorzugten Darreichungsformen. Das Steroid (I) wird in diesen Formulierungen normalerweise in einer Konzentration von 0,05 Gew.-% bis 5,0 Gew.-% und vorzugsweise zwischen 0,5 Gew.-% und 3,0 Gew.-% eingesetzt.
- Zur lokalen Anwendung werden die beschriebenen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung in mäßigem Überschuß 1 bis 4 mal pro Tag, je nach Ermessen des behandelnden Arztes, auf die Augenoberfläche aufgebracht. Obwohl die Verwendung von Konservierungsstoffen bei Anwendung aus Vielfach- Portionsbehältern empfehlenswert ist, ist deren Anwendung nicht grundsätzlich notwendig. In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln sind Konservierungsstoffe nicht erforderlich, wenn Behälter für den einmaligen Gebrauch benutzt werden.
- Die nachfolgend angeführten Darreichungsformen veranschaulichen die Dosierungen, die entsprechend der vorliegenden Erfindung angewandt werden können. In diesen Formulierungen bezeichnet die Angabe Tetrahydrocortisol jede beliebige der oben angegebenen stereoisomeren Formen der Struktur (I), wobei das Stereoisomere 3-alpha, 5-beta-Tetrahydrocortisol bevorzugt ist.
- Suspension Zusammensetzung
- Tetrahydrocortisol (I) 0,05-5,0 Gew.-%
- Benzalkoniumchlorid 0,001-0,002 Gew.-%
- Polysorbat 80 oder Tyloxopol 0,01-1,0 Gew.-%
- Phosphat-Puffer (pH) 5-100 mMol/l
- Natriumchlorid 0-0,9 Gew.-%
- Hydroxypropylmethylcellulose 0,1-0,5 Gew.-% in Wasser Rest zu 100 Gew.-%
- Salbe Zusammensetzung
- Tetrahydrocortisol (I) 0,05-5,0 Gew.-%
- Chlorbutanol 0,5 Gew.-%
- Methyl- oder Propylparabens 0,01-0,1 Gew.-%
- Mineralöl 0-10 Gew.-%
- Lanolin, flüssig 0-10 Gew.-% in Vaseline (white petrolatum) Rest zu 100 Gew.-%
- Gel Zusammensetzung
- Tetrahydrocortisol (I) 0,05-5,0 Gew.-%
- Carbopol-940 1-4 Gew.-%
- Natriumchlorid 0-0,9 Gew.-%
- pH-Wert einstellen mit Natriumhydroxid q.s. (pH 4,5-8,0) in Wasser q.s. Rest zu 100 Gew.-%
- Die der vorliegenden Erfindung entsprechende Behandlungsmethode beinhaltet die Anwendung einer ausreichenden Menge der wirksamen Form der Substanz (I) beim Auge, wenn die Indikation eines erhöhten Augeninnendrucks vorliegt. Der anzuwendende Dosierungsbereich hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise dem Alter des Patienten, dessen Geschlecht, Gewicht und der Vorgeschichte und der Abweichung des erhöhten Augeninnendrucks vom Normalwert. Die Darreichung erfolgt im allgemeinen örtlich und beispielsweise in Form von Tropfen auf den oberen Bereich des Augapfels oder als ein 0,5 bis 1 cm langer Salben- oder Gelstreifen auf den unteren Bindehautsack des Auges. Suspensionen werden generell 1 bis 4 mal pro Tag und Salben beziehungsweise Gele 1 bis 2 mal pro Tag angewendet. In einigen Fällen ist eine Behandlung mit Mitteln mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes (beispielsweise Gele auf Polymerbasis) einmal pro Tag vor dem Schlafengehen zu bevorzugen.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung; diese sind jedoch nicht darauf beschränkt. In den Beispielen wurde die Wirkung von Tetrahydrocortisol (I) an Kaninchen in vitro getestet. Es ist bekannt, daß Kaninchenaugen ein gutes Modell für menschliche Augen darstellen und in Versuchen mit diesen korrelieren und die Wirkung an ihnen vorherzusagen gestatten.
- Kürzlich erfolgte Studien haben ergeben, daß junge Kaninchen in Bezug auf die Entstehung eines erhöhten Augeninnendrucks (Intraocular Pressure, IOP) gegenüber neuartigen Glucocorticoiden durchweg empfindlicher sind. 5-beta-Dihydrocortisol kann den erhöhenden Effekt des erhöhten Augeninnendrucks des lokal eingesetzten Dexamethasons verstärken. Die Verwendung von 5-beta- Dihydrocortisol, das diesen Effekt hervorbringt, ist besonders geeignet, um Antiglaukom-Wirksubstanzen in ihrer Wirkung zu untersuchen, da gezeigt werden konnte, daß sich dieser Metabolit beim Weitwinkel-Glaukom (POAG) in kultivierten Zellen, die im Abflußsystem des Auges für das Kammerwasser vorkommen, anreichert. Dieses Modell wird auch im vorliegenden Beispiel verwendet und wird in dem Artikel "5-beta- Dihydrocortisol: Possible Mediator of the Ocular Hypertension in Glaucoma", in Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol.26, 3, 1985, 5.393- 395 beschrieben, das durch Zitat in die Beschreibung aufgenommen wird.
- Wie weiter unten dargestellt wird, verringert 3-alpha, 5-beta-Tetrahydrocortisol, ein Cortisolmetabolit, der bisher als biologisch inaktiv angesehen wurde, überraschenderweise den IOP von Kaninchen, der mittels einer Kombination von Dexamethason und 5-beta- Dihydrocortisol vorher künstlich erhöht wurde.
- Junge neuseeländische weiße Kaninchen mit einem Gewicht von weniger als 2 kg Gewicht wurden als Testtiere verwendet. Die Tiere wurden behandelt, indem ihnen 4 mal pro Tag und 7 Tage pro Woche 25 41 einer Testlösung auf beide Augen appliziert wurde. Der IOP wurde nach der Gabe eines lokalen Anästhetikums (Tetracain) mehrere Male pro Woche zwischen 8 : 00 und 10 : 00 Uhr mit einem Alcon Pneumometer (O.C.V.M. von Digilab Division, Bio-Rad) gemessen. Ein einziger Mittelwert wurde für jedes Tier ermittelt. Jede Gruppe enthielt 6 Tiere. Die angegebenen Werte sind die mittleren IOP-Werte jeder Gruppe.
- Die Steroide wurden in Phosphat-gepufferter Salzlösung (Phosphate Buffer Solution, PBS) durch Homogenisierung mit einem Teflonpistill suspendiert. Dadurch wurde eine feine Suspension der Steroide erhalten, die die Hornhautreizung minimierte. Die Versuche wurden in einer Blindstudie durchgeführt.
- Die Figur zeigt die Ergebnisse der mittleren IOP-Werte von Tieren, die mit einer Mischung aus 0,06% Dexamethason und 0,1% 5-beta-Dihydrocortisol und PBS (Kontrollexperiment) zwischen 23 und 32 Tagen behandelt worden waren.
- Die Tiere, die mit der Steroidmischung behandelt worden waren, reagierten mit einem Anstieg des IOP-Wertes um ungefähr 800 Pa (6 mm Hg)innerhalb von 7 bis 10 Tagen. Dieses Ergebnis entspricht bereits vorher gemachten Erfahrungen. Am 23. Tag des Experiments wurden die Tiere, die die Steroidmischung erhalten hatten, in drei Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe erhielt weiterhin Gaben von Dexamethason und 5-beta-Dihydrocortisol in beide Augen (schwarze Punkte, siehe Figur), die zweite Gruppe erhielt neben derselben Menge Dexamethason und 5-beta- Dihydrocortisol zusätzlich 1% 3-alpha, 5-beta- Tetrahydrocortisol (Kreise) und die dritte Gruppe erhielt von diesem Tage an überhaupt keine Behandlung mehr (Dreiecke). Der Augeninnendruck der Tiere in der zweiten und dritten Gruppe fiel um etwa 670 Pa (5 mm Hg), beginnend mit dem 7. Tag der neuen Medikation.
- Die mit Quadraten bezeichnete Kurve in der Figur stellt das Kontrollexperiment dar, bei dem den Tieren lediglich PBS appliziert wurde.
- In drei separat durchgeführten Experimenten, in denen am 16., 20. und 23. Tag der Therapie 3-alpha, 5-beta- Tetrahydrocortisol zu der Mischung aus Dexamethason und 5-beta-Dihydrocortisol hinzugegeben wurde, wiesen eine signifikante Erniedrigung des IOP um 400 bis 670 Pa, entsprechend 3 bis 5 mm Hg (p < 0,05), auf. Die Erniedrigung des Augeninnendrucks zeigte sich innerhalb von 5 bis 7 Tagen, nachdem die Behandlung mit (I) gestartet wurde und hielt während der Laufzeit der Experimente an.
- Wie bereits weiter oben dargestellt wurde, wird angenommen, daß Tetrahydrocortisol (I) dadurch wirkt, daß es die Wirkung der Steroid-A-Ring-Reduktase konkurrierend inhibiert. Daher sind andere Steroid-A- Ring-Reduktase-Inhibitoren vermutlich ebenfalls als Wirkstoffe im Sinne der Erfindung wirksam. Hierzu gehören beispielsweise die Verbindungen Progesteron und Testosteron. Die Dosierungsmengen und Anwendungsmethoden gelten hier ebenso wie im Falle des weiter oben beschriebenen Tetrahydrocortisols (I).
- Selbstverständlich kann der aktive Wirkstoff, beispielsweise Tetrahydrocortisol (I), allein oder als Salz der Verbindung in für das Auge verträglicher Form oder einer anderen geeigneten Form, die die lokale Wirksamkeit des Wirkstoffes nicht vernichtet oder beeinträchtigt, dargereicht werden.
Claims (8)
1. Ein lokal anwendbares pharmazeutisches Mittel zur
Regulierung des Augeninnendruckes, dadurch
gekennzeichnet, daß das Mittel Tetrahydrocortisol oder
andere Steroid-A-Ring-Reduktase-Inhibitoren oder deren
für das Auge verträgliche Salze und einen
pharmazeutischen Träger hierfür umfaßt und daß
Tetrahydrocortisol oder der Steroid-A-Ring-Reduktase-
Inhibitor in einer Konzentration von 0,05 Gew.-% bis
5,0 Gew.-% vorliegt.
2. Ein Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es zur Regulierung des erhöhten Augeninnendruckes
angepaßt ist.
3. Ein Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß der Gehalt von Tetrahydrocortisol
oder anderer Steroid-A-Ring-Reduktase-Inhibitoren
zwischen 0,5 Gew.-% und 3,0 Gew.-% liegt.
4. Ein Mittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß als Tetrahydrocortisol 3-alpha, 5-
beta-Tetrahydrocortisol eingesetzt wird.
5. Ein Mittel nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3,
dadurch gekennzeichnet, daß der andere Steroid-A-Ring-
Reduktase-Inhibitor Progesteron oder Testosteron ist.
6. Ein Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel eine
Augentropfen-Suspension ist.
7. Ein Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß das Mittel eine Salbe ist.
8. Ein Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß das Mittel ein ophthalmologisches
Gel ist.
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