DE3750464T2

DE3750464T2 - Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung des Katarakts.

Info

Publication number: DE3750464T2
Application number: DE3750464T
Authority: DE
Inventors: Mitsuyoshi Azuma; Shinji Terao; Noriko Watanabe
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-12-03
Filing date: 1987-11-28
Publication date: 1995-02-09
Anticipated expiration: 2007-11-29
Also published as: CN87107231A; EP0270046A2; CN1016313B; KR880007070A; EP0270046B1; CA1300504C; US4826872A; KR950007099B1; ATE110568T1; ES2059348T3; EP0270046A3; DE3750464D1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Grauem Star.
Grauer Star (Katarakt) ist eine Augenkrankheit aufgrund einer Trübung der Augenlinse; eine reduzierte Durchsichtigkeit der Linse verhindert, daß eine ausreichende Menge Licht den Augenhintergrund erreicht, was zu einer verminderten Sehschärfe führt.
Grauer Star wird je nach Krankheitsverlaufin angeborenen Star (Cataracta stationaris), Altersstar (Cataracta senilis), Cataracta complicata, Prellungsstar (Cataracta traumatica), Zuckerstar (Cataracta diabetica) usw. eingeteilt, und außerdem sind auch Röntgenstar und Glaserstar bekannt. Alle gehen mit verminderter Sehschärfe einher und sind ernste Augenkrankheiten.
Obwohl die Pathenogenese des Grauen Stars im Einzelnen immer noch nicht bekannt ist, wurde vorgeschlagen, daß eine Peroxidierung von Lipiden daran beteiligt sein könnte. Insbesondere fand man, daß Adriamycin und Streptozocin, die in Organismen vermutlich zu Radikalen umgesetzt werden, und Amizol, ein spezifischer Inhibitor der Katalase, Grauen Star induzieren [Mechanism of Cataract Formation in the Human Lens; G. Duncan (Hrsg.), Academic Press, New York, S. 117-150 (1981)]. Bei Patienten, die unter Grauem Star leiden, wurden auch erhöhte Mengen peroxidiertes Fett in der Linse nachgewiesen [Current Eye Res., 3, 67-81 (1984)]. Es wurde daher nachgewiesen, daß Radikalmoleküle und aktive Sauerstoffspezies (zum Beispiel Superoxid, Wasserstoffperoxid, Hydroxylradikal) bei der Induktion von Grauem Star beteiligt sind, auch wenn viele ungeklärte Einzelheiten bestehen bleiben und man von einer praktischen Behandlung des Grauen Stars auf der Grundlage dieser Mechanismen noch weit entfernt ist.
Man kann daher sagen, daß die Behandlung von Grauem Star zur Zeit praktisch auf chirurgische Verfahren beschränkt ist. Zu den chirurgischen Verfahren gehören ein Verfahren zur Bewegung der Linse innerhalb des Augapfels sowie ein Verfahren zur Entfernung der gesamten Linse aus dem Augapfel, welche notwendigerweise mit Einschnitt und Ligatur der Hornhaut und einer operativen Wunde in der Linse einhergehen, was für Patienten eine Belastung darstellt, ungeachtet den kürzlichen Fortschritten bei den chirurgischen Techniken.
Eine arzneiliche Behandlung, wenn es eine gäbe, wäre am besten, wird jedoch auch heute noch wegen des sehr langsamen Stoffwechsels in der Linse als unmöglich betrachtet.
Einträufeln von Glutathion soll bei der Behandlung von Grauem Star in gewissem Ausmaß wirksam sein, aber viele Spezialisten bezweifeln seine Wirksamkeit.
Die Erfinder synthetisierten Ascorbinsäurederivate, indem sie an der Hydroxygruppe in 2-Stellung des Säuremoleküls einen Substituenten einführten, und stellten die Eignung der Derivate als Antioxidantien fest [EP-A-146121]. Später fanden die Erfinder die das Blutkreislaufsystem verbessernden Wirkungen dieser Ascorbinsäurederivate, wie gegen Arrhythmie, gegen Herzinfarkt, gegen Hirninfarkt sowie Verhinderung von Wernickes Syndrom (I) (Presbyophrenia), als Folge der radikalentfernenden Wirkung dieser Derivate [EP-A-202589].
Als Ergebnis weiterer Forschungen fanden die Erfinder eine therapeutische Wirkung einiger Ascorbinsäurederivate auf Grauen Star, und sie erforschten auch die Bioverfügbarkeit der Derivate und von pharmazeutischen Zubereitungen, die die Derivate enthalten, um die vorliegende Erfindung zu vervollständigen.
Diese Erfindung betrifft also die Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung mit der Formel
worin n eine ganze Zahl von 8 bis 20 ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Grauem Star.
Die Erfindung stellt weiterhin Augentropfen oder Augensalbe für die Behandlung von Grauem Star bereit, welche eine wirksame Menge der Verbindung der Formel
enthält, worin n eine ganze Zahl von 8 bis 20 ist.
In Formel I ist die ganze Zahl n vorzugsweise eine ganze Zahl von 9 bis 18 und insbesondere von 9 bis 17, um geradkettige Alkylgruppen herzustellen, die am wünschenswertesten sind. Die Verbindungen können D-Isomere oder L-Isomere sein, und L-Isomere sind vorzuziehen.
Verfahren der Herstellung und physikalische und chemische Eigenschaften der Verbindung (I) sind im Einzelnen in der oben zitierten EP-A-0146121 beschrieben.
Die Verbindung (I) kann, wenn sie als Heilmittel gegen Grauen Star verwendet wird, gewöhnlich oral oder parenteral in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen (z. B. Tabletten, Kapseln, Augentropfen oder Augensalbe), die gemäß an sich bekannter Verfahren durch Mischen mit an sich bekannten pharmazeutisch annehmbaren Additiven, wie Träger, Arzneimittelhilfsstoff oder Verdünnungsmittel, hergestellt werden, verabreicht werden.
Im Falle von Augentropfen wird zum Beispiel eine Verbindung (I) von 0,001-3% (Gew./Vol.), vorzugsweise 0,01-1% (Gew./Vol.), zu einem Grundmedium gegeben, um eine wäßrige Lösung oder eine Suspension herzustellen. Der pH-Wert der Augentropfen dieser Erfindung wird auf 4-10, vorzugsweise 5-9, eingestellt. Die Augentropfen der vorliegenden Erfindung können sterilisiert werden, damit das Endprodukt steril wird. Die Sterilisation kann während jedes Schritts der Herstellung der Augentropfen durchgeführt werden. Zur Verabreichung wird gemäß des Zustands des Patienten ein bis wenige Tropfen pro Dosis 1- bis etwa 4-mal am Tag in das Auge geträufelt. Solche Augentropfen können weiterhin pharmazeutisch annehmbare Additive enthalten, wie Puffer zur Einstellung des pH- Werts, z. B. Phosphatpuffer, Boratpuffer, Citratpuffer, Tartratpuffer und Acetatpuffer; isotonisierende Mittel, z. B. Sorbit, Glycerin, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glucose und Natriumchlorid; Konservierungsstoffe, z. B. Benzalkoniumchlorid, para- Hydroxybenzoesäureester, Benzylalkohol, para-Chlor-meta-Xylelol, Chlorkresol, Phenethylalkohol, Sorbinsäure, Sorbinsäuresalze, Thimerosal und Chlorbutanol; Chelatbildner, z. B. Natriumedetat und kondensiertes Natriumphosphat; sowie Verdickungsmittel, z. B. Carboxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylalkohol und Natriumpolyacrylat.
Eine Augensalbe wird hergestellt, indem man den aktiven Bestandteil in einer Konzentration von 0,001-3% (Gew./Vol.), vorzugsweise 0,01-1% (Gew./Vol.) mit einem konventionellen Augensalbengrundstoff mischt. Bei der Herstellung der Augensalbe der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Pulverisierung von Verbindung (I) und zur Sterilisierung der Zusammensetzung vorzuziehen. Die Augensalbe wird je nach Zustand des Patienten 1- bis etwa 4-mal am Tag verabreicht. Als Augensalbengrundstoff kann man unter anderem Petrolatum, Macrogol und Carboxymethylcellulose erwähnen.
Bei oraler Verabreichung beträgt die tägliche Dosis an Tabletten und Kapseln für einen Erwachsenen gewöhnlich 50 mg bis 500 mg, vorzugsweise 100-250 mg. Zum Beispiel werden Tabletten gewöhnlich nach den folgenden Verfahren hergestellt. Die Verbindung (1) wird zuerst granuliert, wobei ein Verdünnungsmittel (z. B. Lactose), Bindemittel (z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant, Polyvinylpyrrolidon), Desintegrator (z. B. Kartoffelstärke) und andere geeignete Additive gleichmäßig hinzugemischt oder nicht hinzugemischt werden. Das resultierende Granulat wird mit Additiven, wie einem Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol, Siliciumdioxid), versehen und in eine gewünschte Form und Größe gepreßt. Dieses Granulat wird gewöhnlich hergestellt, indem man die Verbindung (I) oder die obigen Gemische zu Granulat preßt und zerdrückt oder indem man Befeuchtungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) zur Verbindung (I) oder dem obigen Gemisch gibt, granuliert und trocknet.
In jeder Dosierungsform kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung irgendwelche weiteren pharmakologisch aktiven Bestandteile enthalten, wenn sie nicht für den Zweck der vorliegenden Erfindung ungeeignet sind.
Die Toxizität der Verbindung (I) ist gering, da zum Beispiel bei einem akuten Toxizitätstest bei Mäusen auch nach der oralen Dosis von 1000 mg/kg kein Tod auftrat.
Die Verbindung (I) ist therapeutisch gegen verschiedene Typen von Grauem Star wirksam, wie angeborener Star, Altersstar, Cataracta complicata, Prellungsstar und Zuckerstar, wobei sie besonders bemerkenswert wirksam gegen Zuckerstar ist.
Die Bioverfügbarkeit der Verbindung (I) im Augenbereich ist hoch, und die Verbindung (I) besitzt ausgezeichnete biologische Eigenschaften, die sich von denen der Verbindungen unterscheiden, von denen man weiß, daß sie nur Radikale entfernen, wie in den unten beschriebenen Experimenten gezeigt wird.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 zeigt den Verlauf des Fortschreitens von Grauem Star bei den Versuchstieren, wobei 0-IV die Stufen des Fortschreitens bedeuten und die Ordinate den Prozentsatz (%) der Tiere in jeder Stufe darstellt.

Experiment 1

Testverfahren: 4 Wochen alte männliche Ratten des S.D.-Stammes wurden von Shizuoka Prefecture Animals Farmers' Cooperative bezogen, nach 5 Tagen vorangegangenen Fütterns in Gruppen zu 10 Tieren eingeteilt und dem Test unterworfen. Diesen Ratten gab man eine 3,5%ige Lösung von Streptozocin (hergestellt von Sigma Co.) in 0,002 M Citratpuffer (pH 4,5) in einer Dosis von 70 mg/kg über die Schwanzvene. In der Gruppe, die mit 2-O-Octadecylascorbinsäure [n = 17; Verbindung (I-A)] behandelt wurde, gab man eine 2,5 %ige Suspension der Verbindung von dem Tag der Verabreichung des Streptozocins an sowie eine 1%ige Suspension der Verbindung von 3 Tage nach der Verabreichung des Streptozocins an oral um 900 Uhr und um 18.00 Uhr mit einer Dosis von 200 ul/100 g Körpergewicht (das heißt, 100 mg/kg/Tag an den ersten beiden Tagen und 40 mg/kg/Tag von drei Tage danach an), jedoch wurde die Suspension am Tag der Verabreichung des Streptozocins 1 Stunde nach der Verabreichung und um 18.00 Uhr gegeben. In der Gruppe, die mit Vitamin E behandelt wurde, wurde Tocopherolacetat (50 mg/ml) in derselben Weise oral mit einer Dosis von 400 ul/100 g (400 mg/kg/Tag) gegeben. In der Kontrollgruppe wurde Leitungswasser mit 200 ul/100 g oral gegeben.
Beobachtung der Linse: Die Linse wurde 7, 14, 21, 28 und 35 Tage nach der Verabreichung des Streptozocins mit einer Spaltleuchte (SL-5D) beobachtet und bewertet, indem man gemäß dem Verfahren von Sasaki et al. [Ophthalmic Res., 15, 185 (1983)] in 7 Stufen bis zur Stufe des reifen Grauen Stars einteilte.
0 In der Linse wird keine Trübung beobachtet.
I Die Oberfläche der Linse ist leicht getrübt, oder kleine Vakuolen erscheinen am Äquator.
II Die Zahl der Vakuolen steigt; diese verteilen sich über den Cortex, während sie miteinander verschmelzen.
III Vakuolen, die über den größten Teil des Cortex verteilt sind, beginnen zu verschwinden.
IV Die meisten Vakuolen sind verschwunden, und der gesamte Cortex wird undurchsichtig und durchscheinend.
V Das Nucleoplasma wird undurchsichtig.
VI Die gesamte Linse wird weiß und trübe.
Ergebnisse:
Die Beobachtung der Linse mit einer Spaltleuchte ergab, daß man in der Kontrollgruppe 7 Tage nach der Verabreichung von Streptozocin in einem Auge eine Trübung fand, 14 Tage nach der Verabreichung in 50% der Linsen (Stufe I), und 21 Tage danach in allen Linsen; 35 Tage nach der Verabreichung machten die Linsen der Stufe II und die der Stufe III jeweils 50% aus. Andererseits schritt der Graue Star in der Verbindung-(I-A)-Gruppe langsamer fort als in der Kontrollgruppe; gemäß der statistischen Analyse des Unterschieds zwischen den beiden Gruppen (Kruskal-Wallis H-Test) verzögerte die Verbindung (I-A) das Fortschreiten von Grauem Star signifikant. Die Vitamin-E-Gruppe folgte jedoch einem ähnlichen Verlauf wie die Kontrollgruppe, und daher verzögerte Vitamin E das Fortschreiten von Grauem Star nicht (Fig. 1).

Experiment 2

Die hemmende Wirkung von 2-O-Octadecylascorbinsäure [Verbindung (I-A)] auf Epithelzellen der Linse wurde untersucht.
D,L-α-Tocopherol, ein Antioxidans, wurde als Bezugssubstanz verwendet.

Das Verfahren der Kultur von Epithelzellen der Linse von Kaninchen

Die Epithelzellen der Linse wurden von einem männlichen weißen Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 2 kg erhalten. Nachdem die Ratte also getötet worden war, wurden die Augäpfel sofort ausgeschält und den folgenden aseptischen Vorgängen unterworfen. Die Augäpfel wurden mit Hank's ausgewogener Salzlösung (pH 7,2) gewaschen, durch 30 Sekunden Eintauchen in 80% Alkohol desinfiziert und mit derselben ausgewogenen Salzlösung erneut gewaschen. Dann wurde die Sclera mit Hilfe eines kleinen Messers vom hinteren Teil des Bulbus her aufgeschnitten, und die Linse wurde herausgenommen. Die Netzhaut, der Glaskörper und Zinns Strahlenbändchen (Zonula ciliaris) wurden entfernt. Dann wurde die Kapsel punktiert und mit Hilfe einer Pinzette von der Linse abgetrennt. (Die Epithelzellen kamen mit der Kapsel heraus.) Die abgetrennte Kapsel wurde 20 Minuten bei 37ºC in 0,01% EDTA/0,125% Trypsin inkubiert. Nach der Zugabe des unten erwähnten Kulturmediums wurde das Gemisch 2 Minuten mit 1000 U/min zentrifugiert. Durch Wiederholen dieses Vorgangs wurden die Epithelzellen isoliert. Diese Zellen wurden wenigen aufeinanderfolgenden Kulturdurchgängen unterworfen und im Experiment verwendet. Das Kulturmedium war Eagles Medium (MEM), dem 15% Rinderfetusserum zugesetzt war.
Die folgenden beiden Oxidationssysteme wurden in dem Experiment verwendet: das System, das sich die cytotoxische Wirkung von durch Autoxidation von Docosahexaensäure erzeugten Lipidperoxidierungsprodukten als Indikator zunutze macht, und das System, das sich die cytotoxische Wirkung von durch das Xanthin/Xanthin- Oxidase-System erzeugten aktivierten Sauerstoffspezies als Indikator zunutze macht. Also wurden die zusammenfließenden Zellen in Schalen 24 Stunden in den folgenden Medien inkubiert, und die Lipidperoxide in den Kulturen wurden bestimmt.

Testsystem I

(1) Normal: nur in MEM kultiviert
(2) Kontrolle: in MEM kultiviert, dem 250 ug/ml Docosahexaensäure zugesetzt war
(3) Medikament: in MEM kultiviert, dem 250 ug/ml Docosahexaensäure plus das Medikament zugesetzt war

Testsystem II

(1) Normal: nur in MEM kultiviert
(2) Kontrolle: in MEM kultiviert, dem 1 mM Xanthin und 0,01 E/ml Xanthin-Oxidase zugesetzt war
(3) Medikament: in MEM kultiviert, dem 1 mM Xanthin und 0,01 E/ml Xanthin-Oxidase plus das Medikament zugesetzt war

Bestimmung von Peroxylipiden

Für Testsystem I wurde das Thiobarbitursäureverfahren von Yagi verwendet [Anal. Biochem., 95, 351-358 (1979)], und für Testsystem 11 wurde das Verfahren von Nakashima [Chem. Pharm. Bull., 33, 5380-5384 (1985)] und Ohsawa [Anal. Sci., 1, 473-476 (1985)], das 1,3-Diphenyl-2-thiobarbitursäure verwendet, mit einiger Modifizierung verwendet.

Ergebnisse

In Testsystem I wurde die hemmende Wirkung von Verbindung (I-A) auf die Beeinträchtigung der Linsenepithelzellen durch die durch Autoxidation von Docosahexaensäure gebildeten Lipidperoxidierungsprodukte untersucht. Als Ergebnis fand man, daß Verbindung (I-A) die Bildung von MDA (Malondialdehyd) bei niedrigen Konzentrationen (< 5 ug/ml) stark hemmt, ihre inhibitorische Wirkung wurde jedoch bei höheren Konzentrationen gedämpft. D,L-α-Tocopherol zeigte bei einer etwa 50-mal höheren Konzentration als Verbindung (I-A) dieselbe Wirkung (Tabelle 1).
In Testsystem II wurde die hemmende Wirkung von Verbindung (I-A) auf die Beeinträchtigung der Linsenepithelzellen durch die durch das Xanthin/Xanthin-Oxidase-System erzeugten aktivierten Sauerstoffspezies untersucht. Als Ergebnis fand man, daß Verbindung (I-A) so wirksam wie D,L-α-Tocopherol ist und zu einer im wesentlichen vollständigen Hemmung von MDA führt (Tabelle 2).

Tabelle 1 Menge an MDA im Kulturmedium (Testsystem I)

Medikament MDA (n mol/ml)
normal 1,5 ± 0,2
Kontrolle 29,2 ± 3,9
Verbindung (I-A) ( 2,5 ug/ml) 6,5 ± 0,1
Verbindung (I-A) ( 5 ug/ml) 5,8 ± 0,7
Verbindung (I-A) (10 ug/ml) 10,3 ± 0,6
D,L-α-Tocopherol (125 ug/ml) 4,2 ± 0,1

Tabelle 2 Menge an MDA im Kulturmedium (Testsystem II)

Medikament MDA (n mol/ml)
normal 0,005 ± 0,008
Kontrolle 0,134 ± 0,037
Verbindung (I-A) ( 2 ug/ml) 0,024 ± 0,015
Verbindung (I-A) (10 ug/ml) 0,016 ± 0,014
Verbindung (I-A) (50 ug/ml) 0,001 ± 0,001
D,L-α-Tocopherol (10 ug/ml) 0,009 ± 0,011

Beispiel 1 Augensuspension (Augentropfen) (Gew./Vol.)%

2-O-Octadecylascorbinsäure 1,0
Polyvinylalkohol 0,5
zweibasiges Natriumphosphat (Dodecahydrat) 0,5
einbasiges Natriumphosphat (Dihydrat) 0,2
Dinatriumedetat 0,02
Natriumchlorid 0,7
Benzalkoniumchlorid 0,007
steriles gereinigtes Wasser ad. 100,0
In etwa 800 ml sterilem gereinigtem Wasser werden 5 g Polyvinylalkohol, 5 g zweibasiges Natriumphosphat, 0,2 g Dinatriumedetat und 7 g Natriumchlorid gelöst. Nach dem Sterilisieren der Lösung durch Filtration werden unter sterilen Bedingungen 10 g 2-O-Octadecylascorbinsäure und 0,07 g Benzalkoniumchlorid zu der oben erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wird gründlich geschüttelt und auf insgesamt 1000 ml aufgefüllt. Die so erhaltene Suspension wird in Flaschen gefüllt, wobei man eine Augensuspension erhält.

Beispiel 2 Augenlösung (Augentropfen) (Gew./Vol.)%

2-O-Decylascorbinsäure 0,1
Borsäure 1,7
Natriumborat 0,4
Natriumedetat 0,02
Benzalkoniumchlorid 0,005
steriles gereinigtes Wasser ad. 100,0
In etwa 800 ml sterilem gereinigtem Wasser werden 17 g Borsäure, 4 g Natriumborat, 0,2 g Natriumedetat und 0,05 g Benzalkoniumchlorid gelöst. Zu der so erhaltenen Lösung wird 1 g 2-Octadecylascorbinsäure gegeben, wobei man eine Lösung erhält. Zu dieser Lösung wird dann weiter steriles gereinigtes Wasser gegeben, um das Gesamtvolumen 1000 ml zu erhalten. Nach dem Sterilisieren der Lösung durch Filtration wird die Lösung in Flaschen gefüllt, wobei man eine Augenlösung erhält.

Beispiel 3 Tablette

2-O-Octadecylascorbinsäure 50 mg
Maisstärke 90 mg
Lactose 25 mg
Hydroxypropylcellulose L 25 mg
Magnesiumstearat 5 mg
insgesamt 200 mg (pro Tablette)
50 g 2-O-Octadecylascorbinsäure werden zuerst mit 90 g Maisstärke, 25 g Lactose und 25 g Hydroxypropylcellulose L granuliert. Das resultierende Granulat wird mit 5 g Magnesiumstearat versetzt und zu Tabletten gepreßt.

Beispiel 4 Augensalbe (Gew./Gew.)%

2-O-Decylascorbinsäure 0,5
flüssiges Paraffin 1,0
weißes Petrolatum ad. 100,0
Unter sterilen Bedingungen werden 1 g sterilisiertes flüssiges Paraffin und 0,5 g 2-O-Decylascorbinsäure in einen Mörser gegeben und dann gründlich geknetet (pulverisiert). Zu dem Gemisch wird nach und nach unter Kneten weißes Petrolatum gegeben, bis das Gesamtgewicht 100 g beträgt. Das so erhaltene Produkt wird in eine Tube zur ophthalmologischen Verwendung gefüllt, wobei man eine Augensalbe erhält.

Claims

1. Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung mit der Formel:

worin n eine ganze Zahl von 8 bis 20 ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Grauem Star.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin n eine ganze Zahl von 9 bis 18 ist.

3. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin n eine ganze Zahl von 9 bis 17 ist und ein geradkettiges Alkyl bildet.

4. Verwendung gemäß Anspruch 3, worin n 9 beträgt.

5. Verwendung gemäß Anspruch 3, worin n 17 beträgt.

6. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung zubereitet wird.

7. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Behandlung von Grauem Star in der Verzögerung des Fortschreitens von Grauem Star besteht.

8. Augentropfen oder Augensalbe zur Behandlung von Grauem Star, welche eine wirksame Menge der Verbindung mit der Formel:

enthält, worin n eine ganze Zahl von 8 bis 20 ist.

9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin n eine ganze Zahl von 9 bis 18 ist.

10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin n eine ganze Zahl von 9 bis 17 ist und ein geradkettiges Alkyl bildet.

11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin n 9 beträgt.

12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin n 17 beträgt.

13. Augentropfen gemäß Anspruch 8, worin die Augentropfen die Verbindung in einer Menge von 0.001 bis 3% (w/v) enthalten.

14. Augentropfen gemäß Anspruch 8, worin die Augentropfen weiterhin Konservierungsmittel enthalten.

15. Augentropfen gemäß Anspruch 8, worin die Augentropfen in Form einer wäßrigen Lösung vorliegen.

16. Augentropfen gemäß Anspruch 8, worin die Augentropfen in Form einer wäßrigen Suspension vorliegen.

17. Verfahren zur Herstellung von Augentropfen oder Augensalbe gemäß einem der Ansprüche 8-16, das das Vermischen einer Verbindung, die durch die Formel

dargestellt wird, worin n eine ganze Zahl von 8 bis 20 ist, mit einem pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoff umfaßt.

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, worin die Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoff vermischt wird und die resultierende Lösung oder Suspension auf den pH-Wert 4- 10 eingestellt und zum Erhalten von Augentropfen sterilisiert wird.

19. Verfahren gemäß Anspruch 17, worin die Verbindung mit einem Augensalbengrundstoff vermischt und pulverisiert wird und zum Erhalten einer Augensalbe sterilisiert wird.