AT400522B - Pharmazeutische zubereitung mit einem gehalt an clozapin(salz) und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Pharmazeutische zubereitung mit einem gehalt an clozapin(salz) und verfahren zu ihrer herstellung Download PDFInfo
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Description
AT 400 522 B
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Clozapin und einen Radikalfänger, vorzugsweise L-Ascorbinsäure.
Clozapin mit der chemischen Bezeichnung 8-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin ist ein Neuroleptikum.
Klinische Studien haben gezeigt, daß Clozapin als Antipsychotikum bei Patienten wirksam ist, die refraktär und/oder intollerant auf klassische antipsychotische Arzneimitteltherapie sind. Es wurde gefunden,' daß die Verbindung den Standard Neuroleptika in antipsychotischer Wirksamkeit überlegen ist und daß etwa 30% der Patienten, die nach konservativer Beurteilung auf diese Neuroleptika nicht ansprechen, signifikante Besserung unter Clozapin zeigen.
Trotz dieser Vorteile wurde die Entwicklung von Clozapin wegen dem offenbar erhöhten Risiko von Granulozytopenie und Agranulozytose gehemmt. Granulozytopenie ist ein bestehendes Risiko bei der Behandlung mit tricyclischen Antipsychotika, einschließlich der Phenolthiazingruppe. Granulozytopenie ist durch ein Sinken der Granuiozytenzahl auf weniger als 1500/mm3 im Blut charakterisiert, der Begriff Agranulozytose wird verwendet, wenn die Granulozytenzahl unter 500/mm3 sinkt.
Das größte Risiko für das Auftreten von Granulozytopenie und Agranulozytose besteht in den ersten 18 Wochen der Clozapin-Behandlung. Wenn der Ausbruch solcher Störung nicht erkannt und die Behandlung mit dem Arzneimittel nicht eingestellt wird, nimmt die Granulozytopenie einen fortschreitenden Verlauf von zunehmender Schwere an. Normalerweise findet eine vollständige Genesung statt, wenn das auslösende Medikament abgesetzt wird.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Kombination von Clozapin und einem Radikalfänger, z.B. L-Ascorbinsäure, gegebenenfalls in Formulierung zur getrennten Verabreichung vorliegend, besonders vorteilhafte und unvorhergesehene Eigenschaften aufweisen kann.
Aus Miele et al., Clin. Ter. (Rom), Vol. 125 (1988), 3-14 ist die Anwendung von Ascorbinsäure zur Potenzierung der klinischen Effekte von Haloperidol-artigen antipsychotischen Arzneimitteln bekannt. US-PS 3 983 234 betrifft die Anwendung von Clozapin in der Behandlung von Dyskinesien bei der Parkinson'schen Krankheit (wobei gezeigt wird, daß Haloperidol hingegen nicht geeignet ist). Keine dieser Entgegenhaltungen erwähnt die Kombination von Clozapin mit einem Radikalfänger, insbesondere nicht mit Ascorbinsäure.
Eine pharmazeutische Zubereitung zur Koverabreichung von Clozapin und einem Radikalfänger hat eine ausgezeichnete antipsychotische Wirksamkeit mit signifikant oder wesentlich reduzierter oder ohne Induktion von Granulozytopenie oder Agranulozytose, wie angezeigt durch das Fehlen der Bildung von reaktiven Metaboliten wie freie Radikale und das Fehlen von kovalenter Bindung zu Nukleophilen wie Glutathion und Protein aus gereinigter humaner Myeloperoxidase und humanen Leukozyten, z.B. wie gezeigt in den folgenden Tests: 1) Der Metabolismus von Clozapin durch Peroxidasen wurde durch Überwachen des Verschwindens der UV Absorption bei 290 nm nachgewiesen, wenn Clozapin (100 uM) mit 1-5 ug/ml Meerrettichperoxidase (Typ VI, Sigma, USA) und 50 U.M Wasserstoffperoxid in 0,05 M Phosphatpuffer bei pH 7,4 inkubiert . wurde. Der Metabolismus von Clozapin wurde durch Zugabe von physiologischen Konzentrationen von Natriumascorbat (0,7 mM) zu der Inkubation umgekehrt, wie angezeigt durch das Fehlen von UV Signaländerungen. 2) Gradienten-Reversed Phase HPLC Analyse kombiniert mit on-line Nachweis der Radioaktivität von . Inkubationen enthaltend Tritium-markiertes Clozapin (100 uM, markiert in Positionen 2,3,4 und 6), humane Myeloperoxidase (20 Einheiten/ml; Sigma, USA) oder Meerrettichperoxidase (5 ug/ml; Typ VI; Sigma, USA) und Wasserstoffperoxid (400 uM) in Phosphatpuffer (0,05 M, pH 4-7,4), offenbarten die Bildung von mindestens 5 Metaboliten mit Retentionszeiten von 3.3, 14.7, 18.7, 20.6 und 76 Minuten. Für HPLC wurde eine Reversed Phase Säule (Supelco Inc., Bellefonte, PA, USA LC-18-DB,-5 u.m, 250x4,6 mm) verwendet. Die mobile Phase bestand aus (NH*)2CO3-Puffer pH 8,5 (Lösungsmittel A) und Acetonitril (Lösungsmittel B). Die Menge des Lösungsmittels B war 0% während 5 Minuten und wurde gesteigert bis 20% bei 10 Minuten, 24% bei 60 Minuten und 80% bei 100 Minuten. Die kovalente Bindung von Material, stammend von Clozapin, zu dem Enzym wurde durch Koelution der Radioaktivität mit dem enzymatischen Protein der HPLC-Säule angezeigt. Der Metabolismus von Clozapin und die kovalente Bindung war abhängig von der Anwesenheit des Enzyms und Wasserstoffperoxid. Der Metabolismus war vollständig umgekehrt mit physiologischen Konzentrationen von Natriumascorbat (0,7 mM) d.h. es wurden keine Metaboliten gefunden und keine Radioaktivität koeluierte unter diesen Bedingungen mit dem enzymatischen Protein. Wurde Glutathion (GSH, 10 mM, pH 7,4) zu der Standardinkubation gegeben, dann wurde die kovalente Bindung an das enzymatische Protein und die Metaboliten-Bildung ebenfalls vermindert, jedoch in einem kleineren Ausmaß. Stattdessen erschienen zwei radioaktive Peaks im HPLC eluiert bei 28 und 53 Minuten. Diese Peaks wurden unter Verwendung von MS- und NMR-Spektroskopie nach der HPLC-Isolierung als Clozapin-Glutathion-Konjugate in Posi- 2
AT 400 522 B tion 6 und 9 identifiziert. 3) Die Art der reaktiven Zwischenprodukte, die zu kovalenter Bindung führen, wurde durch Überwachung des Sauerstoffverbrauchs unter Verwendung einer Clarke Sauerstoff Elektrode in Inkubationen von Clozapin (100 U.M) mit Meerrettichperoxidase (5 ug/ml) und GSH (10 mM) in Phosphatpuffer (0,05 M, pH 7,4) untersucht. Der Sauerstoffverbrauch wurde ebenfalls beobachtet, wenn die Meerrettichperoxidase durch humane Myeloperoxidase (10 Einheiten) und GSH durch NADPH (10 mM) ersetzt wurden. Der Sauerstoffverbrauch in dieser Inkubation zeigt eine anfängliche Bildung von Clozapinradikal an. Das Clozapinradikal ist fähig das GSH zu einem Thiylradikal ("thiyl pumping") zu oxidieren, was zu dem beobachteten Sauerstoffverbrauch durch Bildung von Superoxid führt. Der Sauerstoffverbrauch d.h. die anfängliche Clozapinradikalbildung wurde durch Anwesenheit von Natriumascorbat in physiologischen Konzentrationen (0,7 mM) verhindert.
Die Bildung von hohem Radikal in Abwesenheit von Natriumascorbat wurde ferner durch Elektronenspinresonanz Spektroskopie (ESR) bestätigt. Giutathionyl-thiyl Radikale wurden durch Radikalfallen mit 5,5-Dimethyl-1-pyrrolin-N-oxid (DMP0, 100 mM) festgestellt, wie angezeigt durch das vier Linien ESR Signal entsprechend dem DMPO-GIutathionyl Thiyl Radikal Addukt.
Ein weiterer Beweis für die Reduktion eines Clozapinradikals durch Ascorbat stammt von der über zweifachen Erhöhung in der steady-state Konzentration des Ascorbylradikals in einem Peroxidase-System, falls Clozapin anwesend ist. Im Phosphat-Puffer (pH 7,4, 50 mM) enthaltend 100 uM Natriumascorbat, 100 U.M Clozapin, Meerrettich-Peroxidase (8,3 ug/ml) und Wasserstoffperoxid (50 u.M) wurde das Ascorbylradikal mit ESR Spektroskopie nachgewiesen. Die Konzentration des Ascorbylradikals war durch die Anwesenheit von 1 mM Glutathion kaum beeinflußt, es war jedoch fast abwesend in Anwesenheit von 1 mM NADPH. In Abwesenheit von Clozapin wurden viel niedrigere Konzentrationen des Ascorbylradikals nachgewiesen. In Abwesenheit von Wasserstoffperoxid und Natriumascorbat wurde kein ESR.Signal beobachtet. 4) In einem weiteren Test, wurde heparinisiertes peripheres Blut von normalen, gesunden männlichen Probanden genommen und die Granulozyten/polymorphkernige Leukozyten (PMNs) wurden während 1-2 Stunden unter Verwendung eines Isolationskites (United Technologies Packard, Los Alamos, USA) isoliert. Die PMNs wurden in RPMI 1640 (Gibco, Basel, Schweiz) Medium suspendiert und auf etwa 4 x 10s Zellen/ml eingestellt bevor fötales Kälberserum zugegeben wurde (10% Vol/Vol). Nach der Inkubation des radiomarkierten Clozapin (100 u-M, 37 °C, 72h) mit den obigen PMNs ist die Bindung von Clozapin zu PMNs durch erschöpfende Extraktion mit Methanol nachgewiesen. Eine Verminderung der kovalenten Bindung von Clozapin an PMNs kann ebenfalls gezeigt werden, wenn radiomarkiertes Clozapin und Natriumascorbat zusammen mit PMNs inkubiert werden.
Kovalente Bindung an PMNs (nachgewiesen durch erschöpfende Extraktion mit Methanol und Acetonitril) wurde ebenfalls beobachtet, wenn 50 U.M Clozapin mit 2,5 x 10s PMN bei 37 °C während 30 Minuten in Hanks Balanced Salt Solution inkubiert wurden. Die Bindung wurde signifikant erhöht, wenn opsonisiertes Zymosan (Zymosan wurde opsonisiert durch Inkubation von 5 mg in 1 ml frischen Humanserum während 30 Minuten bei 37'C gefolgt von 3-maligem Waschen mit Salzlösung) anwesend war. Die Zugabe von 5 mM Natriumascorbat zu den Inkubationen, die opsonisiertes Zymosan enthalten unter den oben beschriebenen Bedingungen führte zu einer Verminderung der Bindung von Clozapin an PMNs.
Es kann gezeigt werden, daß Clozapin-Metabolite, wie 8-Chlor-11-(1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin, 8-Chlor-11-(4-methyl-4-oxo-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, 8-Hydroxy-11-(4~methyM-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, 8-Hydroxy-11-(1-piperazinyI)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin,8-Me-thylthio-11 -(4-methyl-1 -piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, 8-Methylthio-11 -(1 -piperazinyl)-5H- dibenzo[b,e][l ,4]diazepin und 7-Hydroxy-8-chlor-11 -(4-methyi-l -piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, ebenfalls reaktive Spezies wie freie Radikale bilden, wie unter Verwendung von den oben für Clozapin genannten Tests gezeigt werden kann. Deren reaktive Metabolite binden ebenfalls kovalent an Nukleophile wie Glutathion und Protein aus humaner Myeloperoxidase und humanen Leukozyten. Es kann ebenfalls gezeigt werden, daß die reaktiven Metabolite dieser Verbindungen ebenfalls durch Radikalfänger reduziert werden können und daß kovalente Bindung durch Radikalfänger wie Ascorbinsäure verhindert werden kann.
Diese Befunde zeigen, daß Clozapin und seine Metabolite ebenfalls kovalent an intakte humane Zellen binden und daß diese Bindung durch Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, verhindert werden kann. Falls erwünscht, kann die Ascorbinsäure durch eine äquivalente Menge eines anderen Radikaifängers ersetzt werden.
Die Verwendbarkeit von Clozapin in Kombination mit einem Radikalfänger in der Behandlung von Schizophrenie, ist ebenfalls angezeigt durch klinische Versuche, z.B. durchgeführt mit den unten angegebenen Dosen, z.B. von 12,5 bis 300 mg Clozapin und von 300 bis 400 mg Ascorbinsäure 3 mal täglich. Diese Versuche können durchgeführt werden, um die Wirksamkeit in der Behandlung von Schizophrenie mit 3
AT 400 522 B signifikant oder wesentlich reduzierter oder ohne Induktion von Granulozytopenie und Agranulozytose in schizophrenen Patienten, insbesondere in schizophrenen Patienten, die entweder auf klassische Antipsy-chotika nicht ansprechen oder diese wegen starken Nebenwirkungen nicht tolerieren können.
Ein alternativer klinischer Versuch ist wie folgt: In einer prospektiven offenen Multizenterstudie werden 5 1500 Patienten, die nie Clozapin erhielten, mit der Diagnose behandlungsresistente Schizophrenie während 26 Wochen untersucht. Die Bestimmung der Zahl der weißen Blutkörperchen erfolgt wöchentlich. Die Behandlung beginnt mit 25 mg Clozapin + 400 mg Ascorbinsäure/Tag am Tag 1 und 2 im allgemeinen, wird diese Dosis wie folgt gesteigert: 50 mg Clozapin + 800 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 3-4; 75 mg Clozapin + 1200 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 5-6; 100 mg Clozapin + 1600 mg Ascorbinsäure/Tag an 70 Tagen 7-8; 150 mg Clozapin + 1200 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 9-10; 200 mg Clozapin + 2000 mg AscorbinsäureTag an Tagen 11-12; 250 mg Clozapin + 1600 mg AscorbinsäureTag an Tagen 13-14 und 300 mg Clozapin + 1200 mg AscorbinsäureTag an Tagen 15-16.
Die Erhaltungsdosis, auf der Basis der klinischen Beurteilung, beträgt 200-600 mg Clozapin + 1200-2400 mg Ascorbinsäure täglich verabreicht in Teildosen. 75 Nach 26 Wochen zeigen nur 40% oder weniger, z.B. ca. 50 oder 60% oder weniger der Versuchspersonen, auf der Basis der historischen Kontrollen, die voraussichtlich Granulozytopenie oder Agranulozytose bekommen würden, relevante Symptome.
Die Koverabreichung von Clozapin und eines Radikalfängers ist demgemäß zur Behandlung von Schizophrenie mit signifikanter oder wesentlich reduzierter oder ohne Induktion von Granulozytopenie oder 20 Agranulozytose angezeigt.
Ein Verfahren zur Behandlung von Schizophrenie mit signifikant oder wesentlich reduzierter oder ohne Induktion von Granulozytopenie oder Agranulozytose in schizophrenen Patienten, insbesondere zur Behandlung von schizophrenen Patienten die entweder auf klassische Antipsychotika nicht ansprechen oder diese wegen starken Nebenwirkungen nicht vertragen, in einer Person die solche Behandlung benötigt, besteht 25 darin, daß man dieser Person eine therapeutisch wirksame Menge von Clozapin und einem Radikalfänger gleichzeitig verabreicht.
Die exakten Tagesdosen von Clozapin und einem Radikalfänger für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Mittel werden unter anderem von dem verwendeten Radikalfänger, der Verabreichungsart und dem zu behandelten' Zustand abhängen. so Geeignete empfohlene Tagesdosen von Clozapin für größere Säugetiere, z.B. Menschen, liegen im Bereich von 12,5 bis 1200 mg, vorzugsweise von 25 bis 900 mg, insbesondere von 25 bis 600 mg. Radkikalfänger umfassen Antioxidantien, z.B. solche die in der Nahrung verwendet werden.
Die Antioxidantien können Reduktionsmittel sein, wie i) L-Ascorbinsäure, L-Ascorbinsäure-Salze, Isoascorbinsäure und deren Derivate z.B. L-Ascorbyl 6-paimitat oder Phosphatidyl-L-Ascorbinsäure. Die Antioxid-35 antien können z.B. ii) (Ci-i2)Alkylgallate, wie Propyl, Octyl oder Dodecyl Gallate, butylierte Hydroxyanisole, butylierte Hydroxytoluole, a-, ß-, y- oder δ-Tocopherol, a-, ß-, y- oder 5-Tocotrienol, 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-carboxy-2H-1 -benzopyran-6-ol, 4,4’-[(l -Methyl-ethylidine)bis(thio)-bis[2,6-bis(l ,1 -dimethyleth-yl)phenol], Nordihydroguajaretsäure, Ubiquinol-10, Retinol und Harnsäure sein. Weitere Antioxidantien umfassen iii) (Ci-i2)Alkyl-Hydroxybenzoate, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl oder Salze davon, z.B. 40 Natriumsalz oder Lazaroide.
Die bevorzugten Antioxidantien sind L-Ascorbinsäure, L-Ascorbyl-6-palmitat, Ubiquinol-10 und a-Toco-pherol, insbesondere L-Ascorbinsäure.
Die Radikalfänger werden in ihrer wirksamen Masse verwendet, z.B. wie aus der Literatur bekannt z.B. 1 mg bis 2 g. 45 Als Radikalfänger wird vorzugsweise Ascorbinsäure verwendet. Falls erwünscht, kann dessen Salz, z.B. ein Natriumsalz, verwendet werden.
Geeignete empfohlene Tagesdosen von L-Ascorbinsäure liegen im Bereich von 0,5 g bis 20 g, vorzugsweise 1 bis 10 g, insbesondere 1 bis 3 g oder z.B. 3 bis 8 g.
Ein empfohlenes Massenverhältnis von Clozapin zu L-Ascorbinsäure beträgt 1:3 bis 1:40 oder z.B. 1:10 so bis 1:40.
Beispiele von bevorzugten Massen von Clozapin in Einzeldosisformen sind 12,5, 25, 50 und 100 mg. Beispiele von bevorzugten Massen von L-Ascorbinsäure in Einzeldosisformen sind 500 und 1000 mg und insbesondere 300 mg oder 400 mg. Zweckmäßigerweise wird die Kombination aus Clozapin und einem Radikalfänger 1 bis 3 mal täglich verabreicht. 55 Die erfindungsgemäßen Zubereitungen umfassen jede passende Form zur enteralen Verabreichung, vorzugsweise oralen Verabreichung. Bevorzugte Zubereitungen gemäß der Erfindung sind Formen geeignet für orale Verabreichung, wie Tabletten, insbesondere Brausetabletten, Sachets oder Kapseln. 4
AT 400 522 B
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen bilden vorzugsweise eine Einzeldosis, wobei jede Einzeldosis eine vorherbestimmte Menge von Clozapin und eines Radikalfängers enthält. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können Clozapin und einen Radikalfänger im Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägermitteln und anderen Exzipienten enthalten, die entsprechend den üblichen pharmazeutischen Praktiken gewählt sind. Beispielsweise können Tabletten, neben den aktiven Wirkstoffen Füllstoffe, Granuliermittel, Zerfallhilfsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe, Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Clozapin mit einem Radikalfänger formuliert, insbesondere Clozapin und einen Radikaifänger mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdün-nungs- oder Trägermittel vermischt, und gegebenenfalls eine Einzeldosisform formt.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung, eine Packung oder Darreichungsvorrichtung, die zur gleichzeitigen Präsentierung oder Verabreichung von Clozapin und einem Radikalfänger geeignet ist, worin Clozapin und ein Radikalfänger separat vorliegen. Zweckmäßigerweise liegen Clozapin und ein Radikalfänger in der Packung oder Darreichungsvorrichtung in separaten Einzeldosis-Formen vor. Die Packung oder Darreichungsvorrichtung enthält vorzugsweise Anleitungen zur gleichzeitigen Verabreichung einer vorbestimmten Menge von Clozapin und einem Radikalfänger. Die Anleitungen können beispielsweise direkt auf der Packung oder Vorrichtung gedruckt sein.
Der Begriff "Clozapin", wenn oben erwähnt, umfaßt diese Verbindung als freie Base und als ihr pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die erfindungsgemäßen Zubereitungen und deren Herstellung.
Beispiel 1: Tablette: Tabletten, enthaltend die nachfolgend genannten Bestandteile, können nach hiefür üblichen Verfahren hergestellt werden und sind für orale Verabreichung in einer Dosis von z.B. 1 bis 2 Tabletten 1 bis 3 mal pro Tag zur Behandlung von Schizophrenie verwendbar.
Bestandteile Masse (mg) Clozapin 50.0 Ascorbinsäure 500.0 Mikrokrist. Cellulose 125.0 Vorgelatinierte Stärke 35.0 Poiyvinylpyrrolidon 17.5 Magnesiumstearat 2.5 730.0
Die Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu individuellen Tabletten verpreßt. Falls erwünscht, kann die Tablette geformt sein, so daß sie leicht in zwei geteilt werden kann.
Beispiel 2: Brausetablette: Brausetabletten, enthaltend die nachfolgend genannten Bestandteile, können nach hiefür üblichen Verfahren hergestellt werden und werden in einer Dosis von 1 Tablette 1 bis 3 mal pro Tag zur Behandlung von Schizophrenie verabreicht.
Bestandteile Masse (mg) A B c D Clozapin 100.0 100.0 100 25 Ascorbinsäure 1000.0 1000.0 400 400 Natriumascorbat 250.0 250.0 - - Natriumbikarbonat 580.0 580.0 300 300 Kolloidales Siliciumdioxid 20.0 - - - Stearinsäure 50.0 - - - Poiyethylenglycol 6000 70.0 50.0 50 2000.0 2000.0 850.0 775.0
Beispiel 3: Granulat gefüllt in Sachets: Granulate, enthaltend die nachfolgend genannten Bestandteile, können nach hiefür üblichen Verfahren hergestellt werden und werden in einer Dosis von 1-2 Sachet 1 bis 3 mal pro Tag zur Behandlung von Schizophrenie verabreicht. 5
Claims (3)
- ΑΤ 400 522 Β Bestandteile Sachet Masse (mg) A B Clozapin 100.0 100.0 Ascorbinsäure 1250.0 1250.0 Natriumascorbat 150.0 150.0 Lactose 100.0 100.0 Mannit 300.0 300.0 Natriumlaurylsulfat 5.0 1905.0 1900.0 Beispiel 4: Hartgelatinekapseln: Hartgelatinekapseln, enhaltend die nachfolgenden Bestandteile können nach hiefür üblichen Verfahren hergestellt werden und sind für orale Verabreichung in einer Dosis von z.B. 1 bis Kapseln a) oder b) 1 bis 3 mal pro Tag zur Behandlung von Schizophrenie verwendbar. Bestandteile Masse (mg) Clozapin 25 100 Ascorbinsäure 300 300 Lactose 46 71 Maisstärke 25 25 Siliciumdioxid 2 2 Magnesiumstearat 2 2 400 500 Patentansprüche 1. Pharmazeutische Zubereitung zur enteralen Verabreichung mit einem Gehalt an Clozapin als freie Base oder Säureadditionssalz vorzugsweise in' Einzeldosisform zur oralen Verabreichung, insbesondere in Tablettenform, dadurch gekennzeichnet, daß sie-gegebenenfalls in getrennter Anordnung-einen Radikalfänger, vorzugsweise L-Ascorbinsäure, enthält.
- 2. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Radikalfänger L-Ascorbinsäure im Massenverhältnis von Clozapin zu dem Radikalfänger von 1:3 bis 1:40 enthalten ist.
- 3. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Formulierung mit einer Kombination aus Clozapin und einem Radikalfänger, vorzugsweise L-Ascorbinsäure herstellt und gegebenenfalls eine Einzeldosisform formt. 6
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