DE4023774A1 - N-acetylcystein enthaltende, oral verabreichbare pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

N-acetylcystein enthaltende, oral verabreichbare pharmazeutische zusammensetzung

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusam­ mensetzung, die N-Acetylcystein als Wirkstoff enthält, und sie betrifft insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch orale Verabreichung die Erzielung höherer Blutspie­ gel an nicht-modifiziertem Arzneimittel erlaubt.
N-Acetylcystein (Merck Index, X. Aufl., Nr. 82, Seiten 13) [im folgenden kurz als NAC bezeichnet] ist ein bekanntes, in der Humantherapie wegen seiner Aktivität als Mucolytikum verwen­ detes Arzneimittel, das jedoch aufgrund seiner Wirkung als Ex­ pektorans, Bronchorrheikum und Mucoregulans, aufgrund seiner Fähigkeit, verminderte Glutathion- (GSH)Spiegel zu normali­ sieren, seiner Fähigkeit, als Adjuvans für ein durch Virus­ infektionen (einschließlich der durch das HIV-Virus verur­ sachten) geschädigtes Immunsystem zu dienen und seiner direk­ ten oder Mediator-Wirkung als "Radikalfänger" z.B. bei der Verhütung von Lungentumoren, noch andere derzeit untersuchte wertvolle Eigenschaften besitzt.
Es sind verschiedene pharmazeutische, NAC enthaltende Zusam­ mensetzungen bekannt, die für verschiedene Verabreichungswege, z.B. als injizierbare Flüssigkeiten, Sirupe, Tabletten, Kau­ tabletten, wasserlösliche Granulate und Brausetabletten, ge­ eignet sind.
Für eine Langzeitbehandlung verschiedener chronischer Erkran­ kungen ist der orale Weg der einfachste und für den Patienten angenehmste. Wenn NAC auf oralem Weg verabreicht wird, unter­ liegt es bei der Darmpassage und der anschließenden Leber­ passage einem Abbau (hauptsächlich einer Deacetylierung), was die Verfügbarkeit von NAC in unmodifizierter Form im Blutstrom verringert.
Aber wenn auch dieses wohlbekannte Phänomen die orale Verwen­ dung von Arzneimitteln auf NAC-Basis nicht ausschloß, war es klar, daß es zweckmäßig sein würde, eine oral verabreichbare pharmazeutische Form zur Verfügung zu haben, die höhere Blutspiegel des unmodifizierten NAC erlauben würde.
Es sind verschiedene Salze von NAC, z.B. mit Alkalimetallen oder mit basischen Aminosäuren, beschrieben worden. Keines dieser Produkte war jedoch in der Lage, die Blutspiegel an unmodifiziertem NAC bei oraler Verabreichung zu erhöhen.
Trihydroxymethylaminomethan [im folgenden kurz als THAM bezeichnet (Merck Index, X. Auflg., Nr. 9575, Seite 1395)] ist eine Substanz mit Pufferwirkung, die, aufgrund ihrer Sicherheit, zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit mancher Arzneimittel mit Säurecharakter, wie Aspirin und gewissen Prostaglandinen, ver­ wendet wird. Beim THAM-Salz des Antibiotikums Fosfomycin wurde auch eine bessere biologische Verfügbarkeit festgestellt.
Wie in den folgenden Beispielen nachgewiesen werden wird, besteht bei NAC das oben genannte Problem nicht in einem Lös­ lichkeitsproblem. NAC ist tatsächlich per se ausreichend lös­ lich, und seine gut löslichen Salze, z.B. Alkalisalze, erhöhen den Blutspiegel an unmodifiziertem NAC nicht.
Andererseits kann das Problem nicht einfach auf ein Absorp­ tionsproblem reduziert werden, weil bei NAC nicht die ab­ sorbierte Menge von Bedeutung ist, sondern die im Blutstrom vorliegende Menge der unmodifizierten Form.
Zwei neuere Arbeiten [N. Saltzman et al., J. Urol., 136, 846 (1986), J.R. Burns et al., J. Urol., 136, 850 (1986)] beschäf­ tigen sich mit Laboratoriumsuntersuchungen über die Auflösung von Cystinharnsteinen. Beide Arbeiten beschreiben die Verwen­ dung von NAC- oder THAM-Lösungen oder deren Mischungen. Die Autoren beider Arbeiten schlagen vor, diese Lösungen aus­ schließlich zum Spülen des Harntraktes zu verwenden und kommen zu dem Schluß, daß Mischungen von NAC- und THAM-Lösungen nicht wirksamer sind als Lösungen der Einzelbestandteile.
Es wurde nun - und dies ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung - überraschenderweise eine oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung gefunden, die N-Acetylcystein und Trihydroxymethylaminomethan in einem molaren Verhältnis zwischen 1 : 0,8 und 1 : 1,2, vorzugsweise von 1 : 1, sowie andere auf dem pharmazeutischen Gebiet übliche Zusätze enthält und die nach oraler Verabreichung die Erzielung höherer Spiegel an unmodifiziertem NAC im Blutstrom erlaubt.
Es wurde experimentell gefunden, daß das oben genannte Mol- Verhältnis für den gewünschten Zweck wirksam ist, selbst wenn nicht ausgeschlossen werden kann, daß Werte leicht außerhalb dieses Verhältnisses ebenso wirksam sein können. Dagegen wurde experimentell nachgewiesen, daß Werte deutlich außerhalb des oben genannten Verhältnisses von NAC : THAM, z.B. von 1 : 0,5 und 1 : 2, nicht wirksam sind.
Die durch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erzielten Spiegel an unmodifiziertem NAC sind bedeutend höher als sie erhältlich sind, wenn äquimolekulare Mengen von NAC oder NAC- Salzen, z.B. das von Natriumsalz oder von seinen Salzen mit basischen Aminosäuren wie Lysin und Arginin oder mit Glucos­ amin, verabreicht werden. Dies ist ferner besonders überra­ schend, wenn man berücksichtigt, daß durch Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die unterschiedliche Mol- Verhältnisse von NAC und THAM enthalten, keine Erhöhung der Blutspiegel beobachtet wird.
Tatsächlich sind, wie oben ausgeführt, Mol-Verhältnisse von NAC : THAM von 1 : 0,5 aber auch von 1 : 2 und 1 : 4 bezüglich der gewünschten Aufgabe unwirksam.
Die Blutspiegel an unmodifiziertem NAC wurden an der Ratte und am Hund unter Verwendung eines Gaschromatographie-Massenspek­ troskopie-System (vgl. Beispiel 1 und 2) bestimmt.
Es ist bemerkenswert, daß nach Verabreichung einer NAC und THAM im Mol-Verhältnis von 1 : 1 enthaltenden Zusammensetzung neben einer bedeutenden Erhöhung der Plasma-Konzentration an unmodifiziertem NAC die absorbierten NAC-Mengen nicht erheb­ lich verschieden sind, wenn NAC allein oder mit THAM verab­ reicht wird. Dieses Ergebnis wurde durch Verabreichen von radioaktivem NAC bestätigt (vgl. Beispiel 1 und 2).
Dies bedeutet, daß durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung die Menge an unmodifiziertem NAC im Blutstrom und damit dessen Verfügbarkeit zur Erzielung seiner pharmakologischen Wirkung an den unterschiedlichen Aktionsstellen ohne Modifizierung der anderen pharmakokinetischen Eigenschaften erhöht wird.
Die pharmakokinetischen Parameter, wie die Halbwertzeit, die Absorptions- und Eliminierungskonstanten, sind tatsächlich praktisch die gleichen, ob nun NAC allein oder mit THAM gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht wird.
Diese Ergebnisse zeigen, daß in überraschender Weise nur die orale Verabreichung von NAC und THAM in praktisch äquimolarem Verhältnis die Werte von unmodifiziertem NAC im Blutstrom bedeutend erhöhen kann.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden in üblicher Weise zweckmäßig durch Vermischen der NAC- und THAM-Mischung mit den üblichen pharmazeutischen Trägern und Zusätzen herge­ stellt.
Eine geeignete THAM-Quelle kann THAM selbst sein sowie ein kommerziell verfügbares THAM-Salz. Bevorzugt werden THAM-Salze mit pharmazeutisch annehmbaren schwachen Säuren, wie das Acetat, Carbonat, Citrat und Succinat. Die Wahl von THAM oder seines Salzes hängt von der herzustellenden pharmazeutischen Zusammensetzung ab. Aufgrund der leichten Hygroskopizität von THAM kann tatsächlich für bestimmte feste Zusammensetzungen THAM-Salz gemäß üblicher Praxis in der pharmazeutischen Tech­ nologie bevorzugt werden.
Geeignete Zusammensetzungen sind alle oral verabreichbaren pharmazeutischen sowohl festen als auch flüssigen Formen, wie Tabletten, Kapseln, Drag´es, Brausetabletten, Lösungen, Suspensionen, Granulate und wasserlösliche Granulate.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden in einer zur Erzielung der erforderlichen NAC-Menge geeigneten Dosis ver­ wendet, wobei berücksichtigt wird, daß sie höhere Blutspiegel an unmodifiziertem NAC ergeben. Die üblicherweise einem Pa­ tienten verabreichte NAC-Menge hängt von verschiedenen Fak­ toren, einschließlich der Art der zu behandelnden Erkrankung, ab. Mengen von 100 mg bis 1,8 g/Tag werden üblicherweise zur mucolytischen Behandlung eingesetzt, während Mengen bis zu 3 bis 4 g/Tag und mehr gewöhnlich für andere Behandlungen, z.B. zur Behandlung einer akuten Vergiftung, verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen.
Beispiel 1
Über Nach nüchtern gemachte Sprague Dawley-Ratten wurden in 7 Gruppen von je 33 Tieren eingeteilt. Diese 7 Gruppen von Tieren wurden oral gemäß dem folgenden Schema mit unterschiedlichen NAC-Lösungen behandelt:
Gruppe 1-NAC (300 mg/kg), gelöst in Wasser (10 ml/kg)
Gruppe 2-NAC (300 mg/kg) und NaHCO₃ (154,6 mg/kg), gelöst in Wasser (10 ml/kg); Mol-Verhältnis 1 : 1 (äquivalent zu 340,4 mg/kg NAC-Natriumsalz)
Gruppe 3-NAC (300 mg/kg) und THAM (55,6 mg/kg), gelöst in Wasser (10 ml/kg); Mol-Verhältnis 1 : 0,25
Gruppe 4-NAC (300 mg/kg) und THAM (111,3 mg/kg), gelöst in Wasser (10 ml/kg); Mol-Verhältnis 1 : 0,5
Gruppe 5-NAC (300 mg/kg) und THAM (222,7 mg/kg), gelöst in Wasser (10 ml/kg); Mol-Verhältnis 1 : 1
Gruppe 6-NAC (300 mg/kg) und THAM (445,8 mg/kg), gelöst in Wasser (10 ml/kg); Mol-Verhältnis 1 : 2
Gruppe 7-NAC (300 mg/kg) und THAM (891,7 mg/kg), gelöst in Wasser (10 ml/kg); Mol-Verhältnis 1 : 4
Für jede Gruppe von Tieren enthielt die NAC-Dosis (300 mg/kg) eine ³H-NAC-Menge, die 100 µCi/kg entsprach.
Blutproben wurden unmittelbar vor der Behandlung und 15, 20, 45, 60, 90, 120, 240, 360, 480 und 1440 min nach der Behandlung mittels heparinisierter Spritze entnommen.
Das Blut wurde sofort in Kunststoffröhrchen übergeführt, die Natriumdithionit (1 mg/5 µl) und Natrium-EDTA 0,02N (200 µl) enthielten. Das Plasma wurde durch 20 min langes Zentrifugie­ ren bei 5000 g bei 4°C abgetrennt, und die so erhaltenen Pro­ ben wurden bis zu Analyse bei -20°C gelagert.
Bestimmung der Gesamtmenge von unmodifiziertem NAC
Den Plasmaproben (0,5 ml) wurde eine Lösung von Dithiothreitol (1 mg/kg) in Phosphatpuffer, pH 7,4 (0,1 M), zugefügt. Die Proben wurden 1 h bei 37°C gehalten, und es wurde eine 4 : 1 Mischung aus Aceton : Ameisensäure (1 ml) zugefügt.
Die Proteine wurden durch 20 min langes Zentrifugieren bei 20 000 g abgetrennt.
Zu den überstehenden Phasen wurde 2 M HCl (200 µl) zugefügt, und NAC wurde zweimal mit Ethylacetat (6 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden unter einem Stickstoffstrom getrock­ net, und nach Zugabe von Glutaminsäure (10 µg) als innerer Standard wurden die Rückstände mit HCl-gesättigtem Isopropanol (200 µl) bei 60°C 30 min reagieren gelassen.
Nach beendeter Reaktion wurde das überschüssige Isopropanol eliminiert, und die Proben wurden mit einer 3 : 1-Mischung aus Ethylacetat : Pentafluorpropionsäureanhydrid (200 µl) 30 min bei 60° reagieren gelassen.
Nach Elimnierung des überschüssigen Reagenzes wurde der Rück­ stand in Ethylacetat (50 µl) gelöst, und 1 bis 2 µl dieser Lösung wurden zur Auswertung der insgesamt im Plasma vorlie­ genden NAC-Menge in ein Gaschromatographie-Massenspektro­ skopie-System injiziert.
Die gaschromatographische Analyse erfolgte mit einer "fused silica"-Kapillarsäule gemäß den folgenden Versuchsbedingungen:
Säule: "linked phase" SE54, l=15 m, innerer Durchmesser 0,32 mm
Injektor: "on column"
Trägergas: He (2 ml/min)
Elutionstemperatur:
172°C für inneren Standard
183°C für NAC
Massenspektrometrie:
Instrumentierung: Finnigan-MAT 8222, doppelte magnetische und elektrostatische Sektoren, Umkehrgeometrie
Elektronenstoßionisierung:
Ionisierungsenergie: 70 eV
Beschleunigungsspannung: 3 kV
Filament-Strom: 3 mA
Auflösung: 1500
überwachte Fragment-Ionen: innerer Standard m/z=230,1 und 248,1, NAC m/z=360,1 und 392,1
In der folgenden Tabelle 1 sind die Werte der von jeder Gruppe von Tieren erhaltenen Plasmakonzentration an NAC, ausgedrückt als AUC0-8h angegeben.
Tabelle 1
Plasmakonzentration an NAC (mg/l) nach Verabreichung von 300 mg/kg NAC (enthaltend 100 µCi/kg ³H-NAC) allein (Gruppe 1) und in Kombination mit NaHCO₃ im Verhältnis von 1 : 1 (Gruppe 2) oder mit THAM im Verhältnis von 1 : 0,25 (Gruppe 3), 1 : 0,5 (Gruppe 4), 1 : 1 (Gruppe 5), 1 : 2 (Gruppe 6) und 1 : 4 (Gruppe 7)
Die Plasmakonzentration von NAC unterscheidet sich deutlich von den nach Verabreichung von NAC allein (Gruppe 1) erhalte­ nen Werten nur für die Gruppe von Tieren, die mit NAC und THAM im Verhältnis von 1 : 1 (Gruppe 5) behandelt wurden, sowie für Tiere, die mit NAC und THAM im Verhältnis von 1 : 0,8 und 1 : 1,2 behandelt wurden.
Bestimmung der Gesamtradioaktivität
Plasmaproben (50µl) wurden zu "Lumagel" (10 ml) zugefügt, gerührt und 4 h bei 15°C in einem Szintillations-Zähler (Beckman LS8100) stehen gelassen.
Die Menge an Radioaktivität wurde nach der Stabilisierungszeit gemessen.
Die Werte der Gesamtradioaktivität im Plasma nach Verabrei­ chung von 300 mg/kg NAC (enthaltend 100 µCi/kg ³H-NAC) (Gruppe 1) und nach Verabreichung der gleichen Menge NAC mit THAM im Verhältnis 1 : 1 (Gruppe 5) sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Plasmakonzentration (mg/l) der Gesamtradioaktivität nach Verabreichung von 300 mg/kg NAC (enthaltend 100 µCi/kg ³H- NAC) (Gruppe 1) und nach Verabreichung der gleichen Menge NAC mit THAM im Verhältnis 1 : 1 (Gruppe 5)
Aus den Daten von Tabelle 2 geht hervor, daß die im Plasma der Tiere von Gruppe 1 und von Gruppe 5 vorliegende Gesamtradio­ aktivität nicht sehr verschieden war, d.h. die absorbierte NAC-Menge ist im wesentlichen gleich, ob nun NAC als solches (Gruppe 1) oder in Kombination mit THAM im Verhältnis von 1 : 1 (Gruppe 5) verabreicht wird.
Beispiel 2
Über Nacht nüchtern gemachte männliche Beagle-Hunde wurden in 4 Gruppen von je 4 Tieren unterteilt. Die 4 Gruppen wurden oral gemäß dem folgenden Schema mit unterschiedlichen NAC-Lösungen behandelt:
Gruppe 1-NAC (50 mg/kg), gelöst in Wasser (1 ml/kg)
Gruppe 2-NAC (50 mg/kg) und THAM (37,11 mg/kg) (Mol- Verhältnis NAC : THAM=1 : 1), gelöst in Wasser (1 ml/kg)
Gruppe 3-NAC-Lysinat (94, 79 mg/kg, entsprechend 50 mg/kg NAC), gelöst in Wasser (1 ml/kg)
Gruppe 4-NAC-Glucosamin-Salz (104,89 mg/kg, entsprechend 50 mg/kg NAC), gelöst in Wasser (1 ml/kg)
Für jede Gruppe von Tieren enthielt die NAC-Dosis (50 mg/kg) eine ¹⁴C-NAC-Menge, die 20 µCi/kg entsprach.
Blutproben wurden mittels heparinisierter Spritze unmittelbar vor der Behandlung und nach 10, 20, 30, 45, 60, 120, 360, 480 und 14440 min entnommen.
Die Blutproben wurden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt und gelagert.
Die Bestimmung des unmodifizierten NAC im Plasma und der Gesamtradioaktivität erfolgte gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabelle 3 und 4 angegeben.
Tabelle 3
Plasmakonzentration von NAC (mg/l) nach Verabreichung von 50 mg/kg (enthaltend 20 µCi/kg ¹⁴C-NAC) allein (Gruppe 1), in Kombination mit THAM im Verhältnis von 1 : 1 (Gruppe 2), als NAC-Lysinat (Gruppe 3) und NAC-Glucosamin-Salz (Gruppe 4)
Tabelle 4
Plasmakonzentration (mg/l) der Gesamtradioaktivität nach oraler Verabreichung an Hunde von 50 mg/kg NAC (enthaltend 20 µCi/kg¹⁴C-NAC) (Gruppe 1) und nach Verabreichung der gleichen Menge NAC mit THAM im Verhältnis von 1 : 1 (Gruppe 2), als NAC- Lysinat (Gruppe 3) und NAC-Glucosamin-Salz (Gruppe 4)
Aus den Daten von Tabelle 3 ist ersichtlich, daß die Verabrei­ chung von NAC und THAM im Verhältnis von 1 : 1 die Menge an un­ modifiziertem NAC im Plasma gegenüber der Verabreichung von NAC selbst erhöhen kann, während NAC-Salze mit Lysin oder Glucosamin Plasmaspiegel ergeben, die von denen von NAC selbst nicht sehr verschieden sind.
Die Daten von Tabelle 4 zeigen, daß die Gesamtmenge an absor­ biertem NAC nicht verschieden ist, wenn NAC als solches oder zusammen mit einer äquimolekularen Menge THAM oder als Lysin- oder Glucosaminsalz verabreicht wird.
Beispiel 3
Es wurden die folgenden Zusammensetzungen zur oralen Verab­ reichung hergestellt:
Lösung (jedes Fläschchen enthält)
NAC|200 mg
THAM 148 mg
EDTA 2 mg
Sorbit 3 g
gereinigtes Wasser q.s. auf 10 ml
Die Bestandteile wurden in gereinigtem Wasser gelöst, dann wurde die Lösung in Glasfläschchen verteilt, die in geeigneter Weise verschlossen wurden.
Granulat (jeder Beutel enthält)
NAC|200 mg
THAM 119 mg
Gummi arabicum 110 mg
Dextrose 300 mg
Fruchtaroma 50 mg
Saccharin 5 mg
Saccharose 2226 mg
NAC und THAM wurden zuerst getrennt mit Gummi arabicum und Dextrose granuliert. Das Granulat wurde getrocknet, mit Saccharin, Saccharose und Aroma vermischt und dann in Beutel verteilt.
Lösung (jeder Beutel enthält)
NAC|100 mg
THAM 74 mg
EDTA 3 mg
Zitrusfruchtaroma 50 mg
Saccharose 3 g
gereinigtes Wasser q.s. auf 10 ml
Die Bestandteile wurden in gereinigtem Wasser gelöst, dann wurde die Lösung in Beutel verteilt.
Granulat (jede kleine Flasche enthält)
NAC|3 g
THAM 1,780 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,150 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,035 g
Färbemittel 0,007 g
Orangenaroma 2,000 g
Sorbit 63,028 g
THAM wurde mit den Konservierungsmitteln, dem Färbemittel und Sorbit vermischt. Es wurde mit Wasser gemischt, granuliert und getrocknet. NAC und Aroma wurden zugefügt, und das Granu­ lat wurde in kleine bernsteinfarbene Glasflaschen verteilt.
Kautabletten (jede Tabelle enthält)
NAC|600 mg
THAM 534 mg
Gummi arabicum 200 mg
Dextrose 600 mg
Zitrusfruchtaroma 100 mg
Saccharin 15 mg
Mannitol 251 mg
NAC und THAM wurden getrennt mit einer wäßrigen Lösung von Gummi arabicum und Dextrose granuliert. Das Granulat wurde getrocknet, mit Aroma, Saccharin und Mannitol vermischt und zu Tabletten gepreßt. Eine ähnliche Zusammensetzung wurde herge­ stellt, indem THAM durch THAM-Carbonat (807 mg entsprechend 534 mg THAM) ersetzt wurde.

Claims (3)

1. Oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie N-Acetylcystein und Tri­ hydroxymethylaminomethan in einem molaren Verhältnis zwischen 1 : 0,8 und 1 : 1,2 sowie gegebenenfalls andere übliche pharmazeutisch verwendbare Zusätze enthält.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, da­ durch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von N-Acetylcystein und Trihydroxymethylaminomethan 1 : 1 beträgt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tablet­ ten, Kapseln, Dragees, Brausetabletten, Lösungen, Sus­ pensionen, Granulaten oder wasserlöslichen Granulaten vorliegt.
DE4023774A 1989-07-27 1990-07-26 N-acetylcystein enthaltende, oral verabreichbare pharmazeutische zusammensetzung Withdrawn DE4023774A1 (de)

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