JPH0399012A - 経口投与可能なｎ―アセチル―システイン含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は有効戒分としてＮ−アセチル−システインを含
む製剤に係り、さらに詳しくは経口投与で非変性Ｎ−ア
セチル−システインの血中濃度を大になしうる製剤に関
するものである。

従来技術 Ｎ−アセチル−システイン（以下ＮＡＣと称す〉はメル
クインデックス１０版、Ｎｏ．８２、１３頁に記載され
ている気道粘液溶解作用を有する医薬品であるが、他に
も去痰作用、気管支流出作用、粘液吐出作用、低下グル
タチオン（ＧＳＨ）レベル回復作用、ＨＩＶウイルス等
のウイルス感染で衰弱した免疫システムの回復作用、例
えば肺腫瘍の予防におけるフリーラジカルスカベンジャ
ーとしての直接的あるいは間接的作用等の有用な特性を
もつため研究が進められている。

注射薬、シロップ、錠剤、咀咽錠、水溶性顆粒、沸騰錠
など各種の投与ルートが知られている。

多くの疾病の長期的な処置のためには経口投与が最も簡
単で、患者にとっても最も望ましい。ＮＡＣを経口投与
した場合腸管および肝臓を通る間に分解され（主として
脱アセチル化）血流中での非変性形でのＮＡＣの有効度
が減じる。

この衆知の現象で、ＮＡＣ製剤の経口投与が行われなか
ったというわけではないが、非変性ＮＡＣの血中濃度を
高く維持できる経口投与に適した薬剤が得られれば極め
て有用であることは明らがである。

アルカリ金属塩とか塩基性アミノ酸塩の如くいくつかの
ＮＡＣ塩が報告されている。しがしながらこれらは経口
投与で非変性ＮＡＣの血中濃度を大になしうるちのでは
ながった。

発明が解決しようとする問題点 そこでＮＡＣ製剤で経口投与により高い非変性ＮＡＣ血
中濃度を保ちうるちのが要望されており、かかる薬剤を
提供することが発明目的である。

問題点を解決するための手段 本発明に従えば上記目的がＮ−アセチル−システインと
トリヒドロキシメチル−アミノメタンを１＝０．８〜１
：１．２のモル比で含み、且つ他の医薬添加剤を配合し
てなる経口投与可能なＮ−アセチル−システイン製剤に
より達成せられる。

トリヒドロキシメチル−アミノメタン（以下ＴＨＡＭと
称す）はメルクインデックス１ｏ版、Ｎｎ．９５７５、
１３９５頁に記載のバッファ一作用をもつ物質で安全性
が大であるため例えばアスピリンとかプロスタグランジ
ン等酸性薬物の水溶性を増大する目的で用いられている
。抗生物質ホスホマイシンのＴＨＡＭ塩の場合にはパイ
オアベイラビリティが良いことも知られている。

実施例にみられる如く、ＮＡＣの場合前述の問題点は溶
解性の問題ではない。事実、ＮＡＣ自体充分な溶解性を
有し、アルカリ塩の様に極めて溶解度の大なる塩でも非
変性ＮＡＣの血中濃度の増大は認められない。

他方、ＮＡＣの場合重要なのは吸収量ではなく血液中に
存在する非変性ＮＡＣの量であるがら、吸収の点だけの
問題と考えるわけにはいかない。

最近の２つの刊行物エヌ　ソルトマン等、Ｊ．Ｕｒｏｌ
．嵐，８４６（１９８６冫およびジェーアーｌレ　バー
ンズ等のＪ．Ｕｒｏ１．１３６．８５０（１９８６）に
は、シスチン尿結石の分解についての実験室的研究が報
じられている。

どちらもＮＡＣあるいはＴＨＡＭ溶液あるいはそれらの
混合物を利用している。これら文献の著者は尿管の濯注
のみで前記溶液を用いることを示唆し、ＮＡＣ溶液とＴ
ＨＡＭ溶液の混液を用いても効果はそれら単独液を用い
た時と変わらないと結論づけている。

本発明者らはＮ−アセチルーシルテインとトリヒドロキ
シメチル−アミノメタンを１：０．８〜１：１．２好ま
しくは１二１のモル比で含み、さらに医薬分野で通常用
いられる他の添加剤を含む経口投与剤が、経口投与後に
非変性ＮＡＣの血中濃度を高く維持しうろことを見出し
た。

上述のモル比は所期目的に有用であることを実験的に確
かめ得た範囲である。

上述モル比以外の割合例えばＮＡＣ　：　ＴＨＡＭ＝１
：０．５とかＮＡＣ　：　ＴＨＡＭ＝１　：　２では有
効でないことが判明した。

本発明に係る薬剤で得られる非変性ＮＡＣ血中濃度は、
等モル量のＮＡＣ又はＮＡＣ塩、例えばナトリウム塩あ
るいはリジン、アルギニンの如き塩基性アミノ酸塩又は
グルコサミンとの塩を投与して得られる血中濃度より遥
かに高い。この結果はまたＮＡＣとＴＨＡＭのモル比を
いろいろに変えた組戒物を投与しても血中濃度の増大は
認められない事実からも極めて驚くべきものである。

事実、既に述べた如＜、ＮＡＣ　：　ＴＨＡＭのモル比
１：０．５、１：２、１：４のものは有効ではない 非変性ＮＡＣの水中濃度はラットおよび犬でガスクロマ
トーマススペクト口分析で測定したく実施例ｌ、２参照
〉。

ＮＡＣとＴＨＡＭの１：１モル比の組成物を投与すると
非変性ＮＡＣ濃度が非常に増大するが、吸収ＮＡＣ量は
ＮＡＣ単独投与時あるいはＮＡＣとＴＨＡＭを投与した
時とあまり変わらない。この結果はラジオアクティブな
ＮＡＣを投与した時の実験（実施例１、２参照）から明
らかであった。

この事実は、本発明組或物により血中の非変性ＮＡＣｉ
および種々の作動部位で薬理作用を表すために利用せら
れる度合は増大し、しかも他の薬剤活動性には何ら影響
がないことを意味している。

半減時間、吸収および除去率のような薬剤運動パラメー
ターは、ＮＡＣを単独で用いようとＴＨＡＭと共に投与
しようと実質的に同じである。

これらの結果は極めて予想外なことに、ＮＡＣとＴＨＡ
Ｍを実質的に等モル比で経口投与する場合にのみ血液中
の非変性ＮＡＣ値が非常に増大することを示している。

本発明の薬剤組成物はＮＡＣとＴＨＡＭ混合物に通常用
いられる医薬添加剤を適宜混合するという常法により作
られる。

ＴＨＡＭ源はＴＨＡＭ自身、およびその市販の塩である
。好ましいＴＨＡＭ塩はアセテート、カルボネート、ク
エン酸塩、コハク酸塩の如き製薬的に許容しうる弱酸塩
である。ＴＨＡＭあるいはその塩の選択は製剤さるべき
薬剤により行われる。

事実、ＴＨＡＭは幾分吸湿性であるから、ある種の固体
組或物にはＴＨＡＭ塩が好ましい。

これら組戒物は錠剤、カプセル、糖衣錠、沸騰錠、溶液
、懸濁液、顆粒、水溶性顆粒の如く固体でも液体でも全
て経口投与可能である。

本発明組戒物は、非変性ＮＡＣの高い血中濃度を与える
ことを考慮し、希望値のＮＡＣを与えるに適した量で用
いられる。患者に通常投与せられるＮＡＣ量は処置さる
べき病気の種類をも含め多くの因子により決められる。

粘液溶解のためには通常１００ｍｇ〜１．８ｇ／日が投
与され、急性中毒のような場合には３〜４ｇ／日あるい
はそれ以上が投与せられる。

以下実施例により本発明を説明する。

実施例１ 一夜絶食させたスブラグードーリーラツテを各々３３匹
からなる７群に分けた。これら７群のラッテに下記の如
く各々ことなったＮＡＣ溶液を経口投与した。

第１群 第２群 第３群 第４群 第５群 第６群 第７群 ＮＡＣ　（３００　ｍｇ／ｋｇ）水溶液（１０ｍＲ／眩
〉 ＮＡＣ　（３００　ｍｇ／ｋｇ＞とＮａＨＣＯ３　（　
１５４．６ｍｇ／ｋｇ）の水溶液（１０ｄ／ｋｇ）　；
モル比１　：　１　（ＮＡＣナトリウム塩３４０．４　
ｍｇ／ｋｇに相当） ＮＡＣ　　（３００　　ｍｇ／　ｋｇ）　　とＴＨＡＭ
（５５．６ｍｇ　／　ｋｇ　）の水溶液（１０ｙｄ／心
）；モル比１　：　０．２５ ＮＡＣ　（３００　ｍｇ／ｋｇ＞とＴＨＡＭ　（１１１
．３ｍｇ／ｋｇ）の水溶液（１０ｄ／ｋｇ）　；モル比
１：０．５ ＮＡＣ　（３００　ｍｇ／ｋｇ＞とＴＨＡＭ（２２２．
７ｍｇ／ｋｇ）の水溶液（ＩＭ！／ｋｇ）　．モル比ｌ
：ｌ ＮＡＣ　（３００　ｍｇ／ｋｇ）とＴＨＡＭ（４４５．
８ｍｇ／ｋｇ）の水溶液（１０ｄ／ｋｇ）　；モル比〕
：２ Ｎ　Ａ　Ｃ　（　３００　ｍｇ／ｋｇ　＞とＴＨＡＭ（
８９１．７ｍｇ／ｋｇ）の水溶液（１０ｄ／ｋｇ）；モ
ル比１：４ 各群の動物に対してのＮＡＣ量（　３００　ｍｇ　／　
ｋｇ　）には１００μＣｉ／ｋｇに相当する　３Ｈ−Ｎ
ＡＣを含有せしめた。

処置直前および、投与後１５、２０、４５、６０、９０
、１２０　、２４０　、３６０　、４８０　．　１４４
０分に注射器で採血した。

採取した血液を直ちにナトリウムジチオナイト（ｌｍｇ
／５，ｃｚｆｆｌ）とナトリウムＥ　Ｄ　Ｔ　Ａ　０．
０２Ｎ（２００μＪ）を含むプラスチック管に移した。

５０００ｘｇ、４℃で２０分間遠心分離してプラズマを
分離させ、得られたサンプルを分析するまで−２０℃で
保存した。

全非変性ＮＡＣ量の測て 上記プラズマサンプル（０．５ｄ）に、ジチオトレイト
ール（ｌｍｇ／ｋｇ）のホスフェートバッファ一ｐＨ７
．４　　（　０．１　Ｍ　＞溶液を加え、３７℃に１時
間保ち、アセトン：ギ酸＝４：１（ｌｄ）混液を加えた
。２００００ｘｇ　、２０分間の遠心分離で蛋白質を分
離させた。

上澄液に｝ＩＣＩ　２Ｍ　（２００μｇ）を加え、ＮＡ
Ｃをエチルアセテート（６ｙｄ）で２回抽出した。有機
相を窒素流下で乾燥させ、グルタミン酸く１０μｇ）を
内部標準として加えた後、残渣をＨＣＩ飽和インブロパ
ノール（　２００μ１）と６０℃で３０分間反応させた
。反応後、過剰のイソプロパノールを除去し、サンプル
をエチルアセテート：ペンタフルオ口プロピオン酸無水
物＝３＝１混合物（　２００μｇ）と６　０　’Ｃで３
０分間反応させた。

過剰の試薬を除去し、残渣をエチルアセテート（５０μ
ｇ〉にとかし、この溶液１〜２μ１をプラズマ中に存在
する全ＮＡＣ量を決定するためガスクロマトグラフーマ
ススペクトロメトリーシステムに注入した。下記試験条
件で、溶融シリカのキャピラリー力ラムによりガスクロ
マト分析を行った。

カラム：「リンク相ＪＳＥ５４、ｌ＝１５ｍ、内径０．
３２曲 ？ンジェクター：カラム上 キャリャーガス：Ｈｅ（２ｍｌ２７分〉溶出温度：内部
標準１７２℃ ＮＡＣ　　１ｇ３°Ｃ マススペクトロメトリー： 装置：フィニガン−Ｍ　Ａ　Ｔ　Ｓ２２２、ダブルマグ
ネット、エレクトロスタティックセクター、インバース
　ジオメトリー エレクトロン　インパクト　イオニゼーションイオニゼ
ーション　エネルギー：　７０ｅＶ促進ポテンシャル：
３ｋＶ フィラメント電流：３ｍＡ レゾリューション：　１５００ モニターフラグメントイオン： 内部標準ｍ／ｚ　２３０．１と２４８　．　１ＮＡＣ　
　ｍ／ｚ　３６０．１と３９２．１下記第１表に、各々
の処置動物群で得られたＮＡＣの血中濃度値がＡ　Ｕ　
Ｇ　■−Ｂｈ値として報じられている。

ＮＡＣの血中濃度はＮＡＣ単独を投与した第１群と、Ｎ
ＡＣとＴＨＡＭを１：１のモル比で投与した第５群とで
大巾にことなっていた。ＮＡＣとＴＨＡＭを１：０．８
〜１：１．２で投与したものも同様であった。

えた劃屹へ』Ｌ プラズマ（５０μ）をルマゲル（　１０ｄ　）に加え、
攪拌しシンチレーションカウンター（ベックマンＬＳ８
１００）中１５℃で４時間放置した。その後放射能を測
定した。ＮＡＣ　（　　３Ｈ−ＮＡＣ　１００μＣｉ／
ｋｇ含有〉を３００■／　ｋｇ投与した群（第１群）と
ＮＡＣとＴＨＡＭを１：１のモル比で同じ量のＮＡＣを
投与した群（第５群〉のプラズマ中の全放射能値を第２
表に示した。

第２表 第２表のデータから第１群と第５群の動物のプラズマ中
の全放射能は非常にことなり、ＮＡＣの吸収量はＮＡＣ
をそのまま投与した場合（第１群）もＴＨＡＭと１＝１
の比で組合せて投与した場合（第５群）も実質的に等し
いことが判る。

実施例２ 一夜絶食させた雄のビーグル大を各々４匹からなる４群
に分けた。これら４群に下記の如く各々ことなったＮＡ
Ｃ溶液を経口投与した。

第１群　Ｎ　Ａ　Ｃ　（　５０＋＋＋ｇ　／　ｋｇ　）
水溶液（　１　ｍＱ／ｋｇ　）第２群　Ｎ　Ａ　Ｃ　（
　５０ｍｇ／　ｋｇ　）とＴＨＡＭ　（３７．１１ｍｇ
　／　ｋｇ　）の水溶液（１−／心）；モル比１：１ 第３群　ＮＡＣリジネート（　９４．７９　ｍｇ　／　
ｋｇ　，　Ｎ　ＡＣ　５０ｍｇ　／　ｋｇに相当）を水
にとかしたもの（ｌｍ／ｋｇ） 第４群　ＮＡＣグルコサミン塩（　１０４．８９ｍｇ　
／　ｋｇ、Ｎ　Ａ　Ｃ　５０ｍｇ　ｙ’　ｋｇに相当〉
を水にトカしたもの（１−／ｋｇ） 各群の動物に対してのＮＡＣ量（　５０ｍｇ　／　ｋｇ
　）には２０μＣ　ｉ　／　ｋｇに相当する１４Ｃ　−
　Ｎ　Ａ　Ｃを含有せしめた。

処置直前および、投与後１０、２０、３０、４５、６０
、１２０　．　２４０　、３６０　，４８０　、１４４
０分に注射器で採血した。

採取せる血液を実施例１の如く処理し保存した。

プラズマ中の非変性ＮＡＣ量および全放射能を実施渕１
と同様測定し、その結果を第３表、第４表に示した。

第３表のデータからＮＡＣとＴＨＡＭを１：１で投与す
ると、ＮＡＣ単独の場合に比し血中の非変性ＮＡＣ量が
増大するが，ＮＡＣとリジンあるいはグルコサミンとの
塩ではＮＡＣ単独に比し、血中濃度があまり変わらぬこ
とが判る。

第４表のデータから吸収ＮＡＣ全量はＮＡＣ単独のとき
も、ＴＨＡＭと１：１で配合したときも、リジンあるい
はグルコサミン塩としたときも変わらぬことが判る。

実施例３ 下記組成物が経口投与用に作られた。

’ｔｕｆｔ 各小ビン内容： Ｎ　Ａ　Ｃ　　　　　２００ｍｇ Ｔ　Ｈ　Ａ　Ｍ　　　　１４８ｍｇ Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　　　　　２　ｍｇ ソルビトール　　３ｇ 蒸留水　　　　　１０ｍΩ　とする。

各或分を水にとかし、小ガラスビンにつめシールした。

題』Ｅ 各バッグ内容： Ｎ　Ａ　Ｃ　　　　　　　２００＋ｎｇＴ　Ｈ　Ａ　Ｍ
　　　　　　１１９ｍｇアラビアゴム　　　　１００ｍ
ｇ デキストローゼ　　３　０　０　ｍｇ フルーツフレーバー　５０ｍｇ サッカリン　　　　　５ｍｇ サツカローゼ　　　２２　２　６　ｍｇＮＡＣとＴＨＡ
Ｍを先づアラビアゴムとデキストローゼとを用い別々に
顆粒とした。顆粒を乾燥させ、サッカリン、サツ力ロー
ゼ、フレーバーと混合し、バッグにつめた。

ｌ』 各バッグ内容： ＮＡＣ　　　　　　　　１００ｍｇ Ｔ　Ｈ　Ａ　Ｍ　　　　　　　７４ｍｇＥＤ　Ｔ　Ａ　
　　　　　　３　ｍｇ カンキツフレーバー　５０ｍｇ サツカローゼ　　　　３ｇ 蒸留水　　　　　　　１０７　　とする。

各或分を水にとかし、得られた溶液をバッグに収容した
。

４艷 各小ビン内容； ＮＡＣ　　　　　　　　　　３ｇ Ｔ　Ｈ　Ａ　Ｍ　　　　　　　１．７８０ｇメチルｐ−
ヒドロキシ　ベンソエート　　　　０．１５０ｇプロピ
ルＰ−ヒドロキシ　ベンジエート　　　０．０３５ｇ着
色剤　　　　　　　０．００７ｇ オレンジフレーバー　２．０００ｇ ソルビトール　　　　６３．０２８ｇ Ｔ　Ｈ　Ａ　Ｍを防腐剤、着色剤およびソルビトールと
混合し、次に水と混合し顆粒化し、乾燥させた。

ＮＡＣとフレーバーを加え、顆粒を小さな褐色ガラスビ
ンにつめた。

咀咽錠： １錠中 Ｎ　Ａ　Ｃ　　　　　　　　６００ｍｇＴＨＡＭ　　　
　　．　　５３４ｍｇ アラビアゴム　　　　２００■ デキストローゼ　　６００■ カンキッフレーバー１００ｍｇ サッカリン　　　　　１５ｍｇ マンニトール　　　２５１ｍｇ ＮＡＣとＴＨＡＭを、アラビアゴムとデキストローゼの
水溶液を用い別々に顆粒にした。これらの顆粒を乾燥さ
せ、フレーバー、サッカリン、マンニトールと混合し、
錠剤に打錠した。

ＴＨＡＭの代わりにＴＨＡＭカルボネート（ＴＨＡＭ　
５３４ｍｇに相当する量の８０７ｍｇ）を用い同様の組
戒物を作った。

特許出願代理人 伊藤　武雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）Ｎ−アセチル−システインとトリヒドロキシメチ
   ル−アミノメタンを１：０．８〜１：１．２のモル比で
   含み、且つ他の医薬添加剤を配合してなる経口投与可能
   なＮ−アセチル−システイン製剤（２）Ｎ−アセチル−
   システインとトリヒドロキシメチル−アミノメタンのモ
   ル比が１：１である請求項第１項記載の製剤 （３）錠剤、カプセル、糖衣錠、沸騰錠、溶液、懸濁液
   、顆粒あるいは水溶性顆粒の形態の請求項第１項または
   第２項記載の製剤 （４）Ｎ−アセチル−システインとトリヒドロキシメチ
   ル−アミノメタンを１：０．８〜１：１．２のモル比で
   含む経口投与可能な高度の非変性Ｎ−アセチル−システ
   イン血中濃度を維持しうる薬剤（５）Ｎ−アセチル−シ
   ステインとトリヒドロキシメチル−アミノメタンのモル
   比が１：１である請求項第４項記載の薬剤