NL9001714A - Farmaceutisch prepraat voor orale toediening bevattende nac. - Google Patents

Farmaceutisch prepraat voor orale toediening bevattende nac. Download PDF

Info

Publication number
NL9001714A
NL9001714A NL9001714A NL9001714A NL9001714A NL 9001714 A NL9001714 A NL 9001714A NL 9001714 A NL9001714 A NL 9001714A NL 9001714 A NL9001714 A NL 9001714A NL 9001714 A NL9001714 A NL 9001714A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
nac
tham
group
molar ratio
cysteine
Prior art date
Application number
NL9001714A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of NL9001714A publication Critical patent/NL9001714A/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Titel: Farmaceutisch preparaat voor orale toediening bevattende NAC.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op eenfarmaceutisch preparaat bevattende N-acetyl-cysteïne alsactief ingrediënt en meer in het bijzonder heeft hetbetrekking op een farmaceutisch preparaat welke toelaat doororale toediening hogere bloedniveaus van een niet-gemodifi-ceerd geneesmiddel te bereiken.
N-acetyl-cysteïne (Merck Index Xe Ed., No. 82, pag. 13),vanaf nu meer kortweg aangeduid als NAC, is een bekendgeneesmiddel, gebruikt in de humane therapie, vanwege zijnmucolytische werking, maar welke verschillende anderebruikbare eigenschappen onder studie bezit, vanwege zijnslijmlosmakende, bronchorrheïsche en mucoregulatoire werking,vanwege zijn mogelijkheid om de gereduceerde glutathion (GSH)niveaus te herstellen, vanwege zijn werking als adjuvans vanhet immuumsysteem, verzwakt door virale infecties, inclusiefdeze veroorzaakt door HIV virus, vanwege zijn directe ofgemedieerde werking als "vrij radicaal verwijderaar", bij¬voorbeeld in de preventie van longtumoren.
Verschillende farmaceutische preparaten die NAC bevattengeschikt voor verschillende toedieningsrouten zoals injectie-vloeistoffen, siropen, tabletten, kauwtabletten, water-oplos-bare granulaten en bruistabletten zijn bekend.
Voor de voortdurende en chronische behandeling vanverschillende ziekten is de orale route het simpelst en demeest favoriete voor patiënten.
Wanneer NAC toegediend wordt via de orale route, onder¬gaat het vanwege passage door de darmen en successievelijk delever, een afbraak (voornamelijk een deacetylering), welke debeschikbaarheid van NAC in niet-gemodificeerde vorm in debloedstroom vermindert.
Zelfs wanneer dit welbekende fenomeen het oraal gebruikvan medicijnen gebaseerd op NAC niet voorkwam, lijkt hetevident geschikt te zijn om een oraal toedienbare farmaceu¬ tische formulering beschikbaar te hebben, welke hogere bloed¬niveaus van niet-gemodificeerd NAC toelaat.
Verschillende zouten van NAC zoals deze met alkalimetalenof met basische aminozuren zijn beschreven. Echter geen vandeze prödukten is in staat om de bloedniveaus van niet-gemodificeerd NAC door orale toediening te laten stijgen.
Trihydroxymethyl-aminomethaan (Merck Index Xe Ed.,
No. 9575, pag. 1395), van nu af kortweg THAM genoemd, is eenstof met bufferende werking, welke vanwege zijn veiligheid,gebruikt wordt voor het doen toenemen van de water-oplosbaar-heid van bepaalde medicijnen met zuur karakter zoals asperineen sommige prostaglandinen. In geval van het zout van THAM vanhet antibiotische Fosfomycine werd eveneens een beterebiobeschikbaarheid waargenomen.
Zoals gedemonstreerd zal worden in de voorbeelden, dienog volgen, bestaat in het geval van NAC het bovengenoemdeprobleem niet in een oplosbaarheidsprobleem. In feite is NAC *op zich voldoende oplosbaar, en zijn zeer oplosbare zouten,zoals alkalische zouten, laten de bloedniveaus van niet-gemodificeerd NAC niet toenemen.
Van de andere kant, kan het probleem niet simpelwegverminderd worden tot een absorptieprobleem, omdat in hetgeval van NAC, niet de geabsorbeerde hoeveelheid belangrijkis, maar de hoeveelheid van de niet-gemodificeerde vormaanwezig in de bloedstroom.
Twee recente artikelen [N. Saltzman et al., J. ürol., 136. 846 (1986); J.R. Burns et al., J. ürol., 1M, 850 (1986)]gaan over laboratoriumstudies naar de oplosbaarheid vancystinecalculi in de urinewegen. Beide artikelen beschrijvenhet gebruik van NAC of THAM oplossingen of hun mengsels.
De schrijvers van beide artikelen suggereren genoemdeoplossingen uitsluitend door irrigatie van de urinewegen tegebruiken en komen tot de conclusie dat mengsels van NAC enTHAM oplossingen niet meer effectief zijn dan de oplossingenvan de enkele ingrediënten.
Wij hebben nu verrassenderwijs gevonden en het is doelvan de onderhavige uitvinding te voorzien in een oraal toe-dienbaar farmaceutisch preparaat welke N-acetyl-cysteïne entrihydroxymethyl-aminomethaan in een molaire verhoudinggenomen tussen 1:0,8 en 1:1,2, bij voorkeur 1:1, en andereadditieven voor gewoonlijk gebruik in het farmaceutisch veld,bevat, welke het toelaat hogere niveaus van niet-gemodificeerdNAC in de bloedstroom te verkrijgen na orale toediening.
De boven aangegeven molaire hoeveelheid is degene dieexperimenteel effectief voor het gewenste doel bleek te zijn,zelfs wanneer wij niet kunnen uitsluiten dat waarden die ietsuit of boven genoemde verhouding ligen gelijk effectief zijn.Van de andere kant is experimenteel aangetoond dat waarden dieaanzienlijk van de bovenweergegeven verhouding afwijken zoalsNAC:THAM = 1:0,5 en NAC:THAM =1:2 niet effectief zijn.
De niet-gemodificeerde NAC niveaus verkregen door desamenstellingen volgens de onderhavige uitvinding, zijnbeduidend hoger dan deze verkregen door equimolaire hoeveel¬heden NAC of NAC-zouten, zoals het natriumzout of zijn zoutmet basische aminozuren zoals lysine en arginine, of metglucosamine toe te dienen. Dit resultaat is verder in hetbijzonder verrassend indien in rekening wordt gebracht datdoor het toedienen van farmaceutische samenstellingen dieverschillende molaire hoeveelheden NAC en THAM bevatten, eentoename van de niveaus in de bloedstroom niet waargenomenwordt.
In feite, zoals bovenvermeld, zijn molaire verhoudingenvan NAC:THAM 1:0,5, eveneens van 1:2 en 1:4 niet effectief metbetrekking tot het gewenste doel.
De bloedniveaus van niet-gemodificeerd NAC werden bepaaldin ratten en in honden met behulp van een gaschromatografie-massaspectrometriesysteem (zie voorbeelden 1 en 2).
Het heeft zin om op te merken, dat na toediening van eensamenstelling bevattende NAC en THAM in een molaire verhouding1:1, naast de beduidende toename van de niet-gemodificeerdeplasmatische NAC concentratie de geabsorbeerde hoeveelheid NAC
niet beduidend verschilt van wanneer NAC alleen of met THAMwordt toegediend, Dit resultaat werd bewezen door radioactiefNAC toe te dienen (zie- voorbeelden 1 en 2).
Dit feit betekent dat, door de samenstelling volgens deonderhavige uitvinding de hoeveelheid niet-gemodificeerd NACin de bloedstroom en overeenkomstig zijn beschikbaarheid voorhet uitvoeren van zijn farmacologische werking in deverschillende werkingsplaatsen vergroot wordt zonder de anderefarmacokinetische karakteristieken te modificeren.
De farmacokinetische parameters zoals de halfwaardetijd,de absorptie- en de eliminatieconstanten zijn in feite inhoofdzaak dezelfde wanneer NAC alleen wordt toegediend of NAC.samen met THAM overeenkomstig de onderhavige uitvinding wordttoegediend.
Deze resultaten laten 'zien dat onverwachts alleen deorale toediening van NAC en THAM in in hoofdzaak equimolaireverhouding in staat is tot het beduidend verhogen van de niet-gemodificeerde NAC waarden in de bloedstroom.
De samenstellingen volgens de onderhavige uitvindingworden bereid op een traditionele wijze door het geschiktmengen van het NAC en THAM mengsel met de gebruikelijkefarmaceutische excipiëntia en additieven.
De geschikte bron van THAM kan THAM zelf zijn evenals eenTHAM zout dat commercieel verkrijgbaar is. Bevoorkeurde THAMzouten zijn deze met farmaceutisch aanvaardbare zwakke zurenzoals acetaat, carbonaat, citraat en succinaat. De keuze vanTHAM of een zout daarvan hangt af van de farmaceutischesamenstelling die bereid moet worden. In feite vanwege degeringe hygroscopiciteit van THAM mag voor bepaalde vastesamenstellingen een zout van THAM geprefereerd worden, volgensde gebruikelijke praktijk in de farmaceutische technologie.
Geschikte samenstellingen zijn alle oraal toedienbarefarmaceutische formuleringen zowel vast als vloeibaar zoalstabletten, capsules, met suiker beklede tabletten,bruistabletten, oplossingen, suspensies, granulaten en water¬oplosbare granulaten.
De samenstellingen volgens de uitvinding zullen gebruiktworden in een dosis geschikt voor het voorzien in de vereistehoeveelheid NAC, waarbij rekening wordt gehouden, dat zijhogere bloedniveaus van niet-gemodificeerd NAC geven.
De hoeveelheid NAC die gewoonlijk toegediend wordt aaneen patiënt hangt af van verschillende eigenschappen,inclusief het soort ziekte dat behandeld moet worden.Hoeveelheden van van 100 mg tot 1,8 g/dag worden gebruikelijktoegediend voor een mucolytische behandeling, terwijlhoeveelheden tot 3-4 g/dag en meer gewoonlijk toegediendworden voor andere behandelingen, zoals die van acutevergiftiging.
Om de onderhavige uitvinding beter te illustreren wordennu de volgende voorbeelden gegeven.
Voorbeeld 1
Sprague Dawley ratten die overnacht gevast hebben, werdenverdeeld in 7 groepen van 33 dieren elk. Deze zeven groependieren werden behandeld met verschillende NAC oplossingen viaorale weg volgens het volgende schema:
Groep 1 - NAC (300 mg/kg) opgelost in water (10 mg/kg)
Groep 2 - NAC (300 mg/kg) EN NaHCO (154,6 mg/kg) opgelostin water (10 ml/kg); molaire verhouding 1:1(equivalent aan 340,4 mg/kg van het natriumzout vanNAC)
Groep 3 - NAC (300 mg/kg) en THAM (55,6 mg/kg) opgelost inwater (10 ml/kg); molaire verhouding 1:0,25Groep 4 - NAC (300 mg/kg) en THAM (111,3 mg/kg) opgelost inwater (10 ml/kg); molaire verhouding 1:0,5Groep 5 - NAC (300 mg/kg) en THAM (222,7 mg/kg) opgelost inwater (10 ml/kg); molaire verhouding 1:1Groep 6 - NAC (300 mg/kg) en THAM (445,8 mg/kg) opgelost inwater (10 ml/kg); molaire verhouding 1:2Groep 7 - NAC (300 mg/kg) en THAM (891,7 mg/kg) opgelost inwater (10 ml/kg); molaire verhouding 1:4
Voor elke groep dieren bevatte de NAC dosis (300 mg/kg)een ^h-NAC hoeveelheid gelijk aan 100 |lCi/kg.
Bloedmonsters werden genomen net voor de behandeling en15, 20, 45, 60, 90, 120, 240, 360, 480 en 1440 minuten na debehandeling, met behulp van een gehepariniseerde injectie-' spuit. ;
Het bloed werd onmiddellijk overgebracht in plasticbuisjes die natriumdithioniet (1 mg/5 μΐ) en natriumEDTA 0,02 N (200 μΐ) bevatten. Het plasma werd gescheiden doorcentrifugatie bij 5000 g bij 4°C gedurende 20 minuten en demonsters die aldus werden verkregen werden opgeslagen bij-20°C tot analyse.
Bepaling van totale hoeveelheid niet-cremodificeerd NAC
Aan de plasmamonsters (0,5 ml) werd een oplossing vandithiothreïtol (1 mg/kg) in fosfaatbuffer pH 7,4 (0,1 M)toegevoegd. De monsters werden gedurende 1 uur bij 37°Cgehouden en aceton:mierezuur = 4:1 (1 ml) werd toegevoegd.
De eiwitten werden gescheiden bij 20.000 g gedurende20 minuten met behulp van centrifugatie.
Aan de supernatant fasen werd HC1 2 M (200 μΐ) toegevoegd en NAC werd tweemaal met ethylacetaat (6 ml) geëxtraheerd. De ..organische fasen werden gedroogd onder een. stroom van stikstof en, na toevoeging van glutaminezuur (10 μρ) als interne standaard, werden de residuen gereageerd met isopropanolverzadigd met HC1 (200 μΐ) bij 60°C gedurende 30 minuten.
Bij het eind van de reactie Werd de overmaat isopropanolverwijderd en de monsters werden gereageerd met eenethylacetaat: pentafluorpropionzuuranhydride = 3:1 (200 μΐ) mengsel bij 60°C gedurende 30 minuten.
Na verwijdering van overmaat reagens, werd het residuopgelost in ethylacetaat (50 μΐ) en 1-2 μΐ van een dergelijke oplossing werd geïnjecteerd in de gaschromatograaf-massaspectrometriesysteem voor evaluatie van de totalehoeveelheid NAC aanwezig in het plasma.
Gaschromatografische analyse werd uitgevoerd door middelvan een capillairkolom van gesmolten silica, volgens devolgende experimentele omstandigheden:
kolom: "linked phase" SE54, 1=15 m, interne diameter 0,32 mmtemperatuur programma: 60°C δΟ^/πΰη^ 120°C 25°C/min 230°C
injector: op kolomdraaggas: He (2 ml/min) elutietemperatuur: 172°C voor interne standaard
183°C voor NAC
massaspectrometrie: instrumentatie: Finnigan-MAT 8222, dubbel magnetische en elektrostatische sectoren, inverse geometrieionisatie door botsing met elektronenionisatie-energie: 70 eVversnellingspotentiaal: 3 kVfilamentstroom: 3 mAresolutie: 1500 gevolgde fragmentionen: interne standaard m/z 230,1 en 248,1NAC m/z 360,1 and 392,1.
In de volgende tabel 1 staan de waarden van de plasma-tische concentratie van NAC verkregen uit elke behandeldediergroep uitgedrukt als AUCo-8h gerapporteerd.
Tabel 1: Plasirtaconcentratie van NAC (mg/1) na toediening van 300 mg/kg NAC (bevattende 100 yuCi/kg ^H-NAC), alleen (groep 1) en in combinatie met NaHCO^ in verhouding 1:1 (groep 2)of met THAM. in verhouding 1:0,25 (groep 3), 1:0,5 (groep 4), 1:1 (groep 5), 1:2 (groep 6)en 1:4 (groep 7).
Figure NL9001714AD00091
*
Noot bij tabel 1; p < 0,005 (Student t)
De plasmatische concentratie van NAC is beduidendverschillend met betrekking tot de waarden verkregen natoediening van NAC alleen (groep 1) voor de groep dierenbehandeld met NAC en THAM in de verhouding 1:1 (groep 5) eneveneens voor dieren behandeld mete NAC en THAM in deverhouding 1:0,8 en 1:1,2.
Bepaling van de totale radioactiviteit
Monsters plasma (50 μΐ) werden toegevoegd aan Lumagel(10 ml), werden geroerd en werd toegelaten om in descintillatieteller (Beekman LS 8100) bij 15°C gedurende 4 uurte staan.
De radiactiviteitshoeveelheid werd gemeten na destabilisatietijd.
De totale radioactiviteitswaarden in plasma na toedieningvan 300 mg/kg NAC (bevattende 100 μcikg 3H-NAC) (groep 1) en na toediening van dezelfde hoeveelheid NAC met THAM in dehoeveelheid 1:1 (groep 5) staan gerapporteerd in tabel 2.
Tabel 2: Plasmatische concentratie (mg/1) totale radio-actieviteit na toediening van 300 mg/kg NAC (bevattende100 μci/kg 3H-NAC) (groep 1) en na toediening van dezelfde hoeveelheid NAC met THAM in de verhouding 1:1 (groep 5).
Figure NL9001714AD00101
Uit de gegevens gerapporteerd in tabel 2 is het duidelijkdat de totale radioactiviteit aanwezig in het plasma van dieren van groep 1 en van groep 5 niet beduidend verschillen,d.i. de geabsorbeerde NAC hoeveelheid is in hoofdzaak gelijkwanneer NAC wordt toegediend op zich (groep 1) of wordttoegediend in combinatie met THAM in de verhouding 1:1(groep 5).
. Voorbeeld 2
Mannelijke Beagles die overnacht gevast hebben, werden .verdeeld in vier groepen van 4 dieren elk. De vier groepenwerden behandeld via orale weg met verschillende NACoplossingen volgens het volgende schema:
Groep 1 - NAC (50 mg/kg) opgelost in water (1 ml/kg)
Groep 2 - NAC (50 mg/kg) en THAM (37,11 mg/kg (molaireverhouding NAC:THAM =1:1) opgelost in water1 ml/kg);
Groep 3 - NAC lysinaat (94,79 mg/kg, overeenkomend met50 ml/kg NAC) opgelost in water (1 ml/kg);
Groep 4 - NAC glucosaminezout (104,89 mg/kg, overeenkomend met50 mg/kg NAC) opgelost in water (1 ml/kg).
Voor elke groep dieren bevatte de dosis NAC (50 ml/kg)een hoeveelheid van 14C-NAC gelijk aan 20 |lCi/kg.
Bloedmonsters werden getrokken met behulp van eengehepariniseerde injectiespuit net voor de behandeling en na10, 20, 30, 45, 60, 120, 240, 360, 480 en 1440 minuten daarvan.·'
De monsters werden behandeld en opgeslagen volgensdezelfde procedure als beschreven in voorbeeld . 1.
De bepaling van niet-gemodificeerd NAC in het plasma endie van totale radioactiviteit werden uitgevoerdovereenkomstig de procedures beschreven in voorbeeld 1.
De resultaten staan gerapporteerd in de volgende tabellen3 en 4.
Tabel 3: Plasmaconcentratie NAC (mg/1) na toediening van50 mg/kg NAC (bevattende 20 μCi/kg 14C-NAC), alleen (groep 1),in combinatie met THAM in verhouding 1:1 (groep 2), NAC-lysinaat (groep 3) en NAC-glucosaminezout (groep 4).
Figure NL9001714AD00121
Noot bii tabel 3: * p < 0,02 (Student t)
Tabel 4: Plasmatische concentratie (mg/1) van totaleradioactiviteit na orale toediening in de hond van 50 mg/kgNAC (bevattende 20 μci/kg 14C-NAC (groep 1) en na toediening van dezelfde hoeveelheid NAC met THAM in de verhouding 1:1(groep 2), NAC-lysinaat (groep 3) en NAC-glucosamine(groep 4) .
Figure NL9001714AD00122
Uit de data gerapporteerd in tabel 3 is duidelijk, dat detoediening van NAC en THAM in de verhouding 1:1 in staat is dehoeveelheid niet-gemodificeerd NAC in het plasma te verhogen met betrekking tot NAC zelf, terwijl NAC zouten met lysine ofglucosamine plasmaniveaus geven die niet beduidend verschillenvan deze van NAC zelf.
De data in tabel 4 tonen dat de totale hoeveelheidi geabsorbeerd NAC niet verschilt wanneer NAC op zich wordt toegediend of tezamen met een equimolaire hoeveelheid THAM, ofals lysine of glucgsaminezout.
Voorbeeld 3
De volgende samenstellingen voor orale toediening werdenbereid:
Oplossing
Elke kleine fles bevat: NAC 200 mg THAM 148 mg EDTA 2 mg sorbitol 3 g gezuiverd water q.s. tot 10 ml
De ingrediënten wérden opgelost in gezuiverd water envervolgens werd de oplossing verdeeld over kleine glazenflesjes die geschikt verzegeld werden.
.foamiitaat
Elk zakje bevat: .
; NAC 200 mg THAM 119 mg arabische gom 100 mg ^ dextrose 300 mg fruitsmaakstof 50 mg saccharine 5 mg saccharose 2226 mg NAC en THAM werden eerst gegranuleerd afzonderlijk metarabische gom en dextrose. Het granulaat werd gedroogd,gemengd met saccharine, saccharose en smaakstof en vervolgenswerd het in zakjes verdeeld.
Oplossing
Elk zakje bevat: NAC 100 mg THAM 74 mg EDTA 3 mg citrusvruchtsmaakstof 50 mg saccharose 3 g gezuiverd water q.s. tot 10 ml
De ingrediënten werden opgelost in gezuiverd water envervolgens werd de oplossing verdeeld over zakjes.
Granulaat
Elke kleine fles bevat: NAC 3 g THAM 1,780 g methyl p.hydroxybenzoaat 0,150 gpropyl p.hydroxybenzoaat 0,035 gkleurmiddel 0,007 g sinaasappelsmaakstof 2,000 g sorbitol 63,0228 g THAM werd gemengd met de conserveermiddelen, hetkleurmiddel en sorbitol. Het werd gemengd met water,gegranuleerd en gedroogd. NAC en smaakstof werden toegevoegden het granulaat werd verdeeld over amber-kleurige kleineglazen flessen.
KauwtablettenElke tablet bevat: NAC 600 mg THAM 534 mg arabische gom 200 mg dextrose 600 mg citrusvruchtsmaakstof 100 mg saccharine 15 mg mannitol 251 mg NAC en THAM werden afzonderlijk gegranuleerd met eenwaterige oplossing van arabische gom en dextrose. Hetgranulaat werd gedroogd, gemengd met smaaktstof, saccharine enmannitol en in tabletten geperst. Een gelijke samenstellingwerd bereid door THAM te vervangen door THAM carbonaat (807 mgovereenkomende met 534 mg THAM).

Claims (5)

1. Oraal toedienbare farmaceutische samenstelling bevattendeN-acetyl-cysteïne en trihydroxymethyl-aminomethaan in eenmolaire verhouding gelegen tussen 1:0,8 en 1:1,2, en andereadditieven voor farmaceutisch gebruik.
2. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1 waarinde molaire verhouding tussen N-acetyl-cysteïne en trihydroxy¬methyl-aminomethaan 1:1 is.
3. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1 of 2, inde vorm van tabletten, capsules, met suiker beklede tabletten,bruistabletten, oplossingen, suspensies, granulaten of inwater oplosbare granulaten.
4. Werkwijze voor het verbeteren van de niet-gemodificeerdeN-acetyl-cysteïne bloedniveaus in zoogdieren door oraletoediening bestaande uit oraal toedienen van eenfarmaceutische samenstelling bevattende N-acetyl-cysteïne entrihydroxymethyl-aminomethaan in een molaire verhoudinggenomen tussen 1:0,8 en 1:1,2.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, waarin de molaireverhouding tussen N-acetyl-cysteïne en trihydroxymethyl-aminomethaan 1:1 is. Op blz. 9, regel 26 ) wordt "NAC-TRIS" gewijzigd in en op blz. 11, regel 25 j "NAC-THAM" Op blz. 10, regel 18 wordt "50 ml/kg NAC" gewijzigd in "50 mg/kg NAC" .. ' _ Op blz. 11, regel 8 worden "1:0,25" en "1:0,5" geschrapt.
NL9001714A 1989-07-27 1990-07-27 Farmaceutisch prepraat voor orale toediening bevattende nac. NL9001714A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2133989 1989-07-27
IT8921339A IT1231012B (it) 1989-07-27 1989-07-27 Composizione farmaceutica per uso orale contenente nac.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL9001714A true NL9001714A (nl) 1991-02-18

Family

ID=11180335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9001714A NL9001714A (nl) 1989-07-27 1990-07-27 Farmaceutisch prepraat voor orale toediening bevattende nac.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5080906A (nl)
JP (1) JPH0399012A (nl)
KR (1) KR910002438A (nl)
AU (1) AU625925B2 (nl)
BE (1) BE1003188A4 (nl)
CA (1) CA2021808A1 (nl)
CH (1) CH680190A5 (nl)
DE (1) DE4023774A1 (nl)
DK (1) DK177890A (nl)
FI (1) FI903759A0 (nl)
FR (1) FR2650503B1 (nl)
GB (1) GB2234171B (nl)
GR (1) GR900100569A (nl)
IE (1) IE902627A1 (nl)
IL (1) IL95158A0 (nl)
IT (1) IT1231012B (nl)
NL (1) NL9001714A (nl)
NZ (1) NZ234647A (nl)
SE (1) SE9002500L (nl)
ZA (1) ZA905861B (nl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5580577A (en) * 1990-01-11 1996-12-03 Herzenberg; Leonard A. Method of treating the symptoms of human rhinovirus infection
US5286480A (en) * 1992-06-29 1994-02-15 The Procter & Gamble Company Use of N-acetylated amino acid complexes in oral care compositions
IT1256616B (it) * 1992-12-02 1995-12-12 Zambon Spa Sciroppo contenente n-acetil-cisteina
GB9226729D0 (en) * 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
US5637616A (en) * 1993-06-18 1997-06-10 Arcturus Pharmaceutical Corporation Method for treating diseases mediated by proteases
BE1007926A3 (fr) * 1994-01-31 1995-11-21 Zambon Int Pharma Composition pharmaceutique contenant de la n-acetyl-cysteine.
ATE448782T1 (de) 1996-12-31 2009-12-15 Antioxidant Pharmaceuticals Co Pharmazeutische glutathionpräparate und methoden zu dern verabreichung
US6896899B2 (en) * 1996-12-31 2005-05-24 Antioxidant Pharmaceuticals Corp. Pharmaceutical preparations of glutathione and methods of administration thereof
FR2803720B1 (fr) * 2000-01-18 2004-10-22 Roquette Freres Lozenges a base de dextrose et leur procede de fabrication
US6114387A (en) * 2000-02-16 2000-09-05 Cutler; Paul Pharmaceutical composition for oral administration of chelating agents
US6632459B2 (en) * 2000-12-11 2003-10-14 Nutricia N.V. Chlorogenic acid and an analog thereof for immune system stimulation
US20030162732A1 (en) * 2001-07-05 2003-08-28 Astion Development A/S Combination of aminosugars and cysteine or cysteine derivatives
US20090035260A1 (en) * 2002-07-29 2009-02-05 Therapicon Srl Enhanced nasal composition of active peptide
ITMI20021881A1 (it) * 2002-09-04 2004-03-05 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche per il trattamento di infezioni da patogeni dell'apparato urinario.
US20050008699A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-13 Fred Wehling Effervescent glucosamine composition
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
KR20050104152A (ko) * 2004-04-28 2005-11-02 최승호 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물
US20090197956A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-06 Arbor Pharmaceuticals, Inc. Treatment of acute otitis media with xylitol and n-acetylcysteine
TR200900882A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tadı ve kokusu maskelenmiş, bıyoyararlanımı yüksek farmasotık bileşimler.
CN110049761A (zh) * 2016-12-15 2019-07-23 萨宝公司 N-乙酰半胱氨酸作为抗菌剂的用途
PT3829535T (pt) * 2018-07-27 2024-02-06 Icf Srl Composições para prevenção e tratamento de afeções cutâneas

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4081534A (en) * 1973-09-11 1978-03-28 Burroughs Wellcome Co. Amino purine nucleosides as autoimmune suppressant agents
US4877612A (en) * 1985-05-20 1989-10-31 Frank M. Berger Immunological adjuvant and process for preparing the same, pharmaceutical compositions, and process
CH667590A5 (it) * 1986-07-24 1988-10-31 Inpharzam Int Sa Composizione farmaceutica effervescente idrosolubile contenente n-acetil-cisteina. .
US4894225A (en) * 1987-03-02 1990-01-16 Cetus Corporation Combination therapy using antitumor immunotoxins with tumor necrosis factor
JPS63290824A (ja) * 1987-05-22 1988-11-28 Sumitomo Chem Co Ltd ウイルス感染症治療剤
IT1217445B (it) * 1988-04-29 1990-03-22 Altergon Sa Composizione farmaceutiche orosolubili contenti acetilcisteina

Also Published As

Publication number Publication date
BE1003188A4 (fr) 1992-01-07
DK177890D0 (da) 1990-07-26
JPH0399012A (ja) 1991-04-24
US5080906A (en) 1992-01-14
DK177890A (da) 1991-01-28
DE4023774A1 (de) 1991-01-31
GR900100569A (el) 1991-12-10
AU625925B2 (en) 1992-07-16
KR910002438A (ko) 1991-02-25
FR2650503B1 (fr) 1992-05-29
IE902627A1 (en) 1991-02-27
SE9002500L (sv) 1991-01-28
GB2234171A (en) 1991-01-30
CH680190A5 (nl) 1992-07-15
CA2021808A1 (en) 1991-01-28
IT8921339A0 (it) 1989-07-27
ZA905861B (en) 1991-07-31
SE9002500D0 (sv) 1990-07-26
IL95158A0 (en) 1991-06-10
GB9016256D0 (en) 1990-09-12
FI903759A0 (fi) 1990-07-27
AU5993590A (en) 1991-01-31
NZ234647A (en) 1992-02-25
GB2234171B (en) 1993-11-10
FR2650503A1 (fr) 1991-02-08
IT1231012B (it) 1991-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL9001714A (nl) Farmaceutisch prepraat voor orale toediening bevattende nac.
US8574633B2 (en) Huperzia serrata (Thunb.) Trev. composition comprising compounded Huperzine A and Huperzine B and methods for preparing it
EA000534B1 (ru) Карбапенемовый антибиотик, композиция и способ получения
EP0633787B1 (en) Use of ibuprofen-beta-cyclodextrin complex for oral consumption
JPH0248526A (ja) インドメタシン注射剤およびその製造方法
CA1297407C (en) Pharmaceutical which can be administered nasally, a process for it preparation, and its use
SEKINE et al. Improvement of bioavailability of poorly absorbed drugs. II. Effect of medium chain glyceride base on the intestinal absorption of cefmetazole sodium in rats and dogs
JP2004517939A (ja) 初期アルツハイマー病の予防および治療に用いられるクリプトタンシノン
WO2001012204A2 (en) Xanthine oxidase inhibitor containing compositions for the treatment of acetaminophen intoxication
JP2003504395A5 (nl)
Newmark et al. Coumermycin a1—biopharmaceutical studies I
EP0486921A1 (en) N-acetyl-L-cysteine magnesium salt and pharmaceutical compositions containing it
US20080107746A1 (en) Anti-inflamatory inhalation pharmaceutical composition
RU2761828C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая бензокаин с усиленной стабильностью
Yamanaka et al. Clinical pharmacokinetics of oseltamivir and its active metabolite oseltamivir carboxylate after oral administration in horses
KR0129798B1 (ko) 간염의 예방 및 치료용 의약 조성물
FR2535205A1 (fr) Solution pour injection a base de substances antirhumatismales et d&#39;une cobalamine et procede pour sa preparation
WO2022076683A1 (en) Methods of treating coronaviral infection with obeticholic acid
JPS6044284B2 (ja) 医薬組成物
US3917839A (en) Treatment of ethanol withdrawal symptoms with methergoline
JP3027696B2 (ja) 安定な水性医薬組成物
JPH1045577A (ja) 風邪用咳止め薬
US20050154060A1 (en) Anti-inflamatory inhalation pharmaceutical composition
RU2578433C1 (ru) Противотуберкулёзная фармацевтическая композиция для парентерального применения в дозировках малого объема
JPH0753385A (ja) アルコール吸収抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed