EA000534B1 - Карбапенемовый антибиотик, композиция и способ получения - Google Patents

Карбапенемовый антибиотик, композиция и способ получения Download PDF

Info

Publication number
EA000534B1
EA000534B1 EA199800180A EA199800180A EA000534B1 EA 000534 B1 EA000534 B1 EA 000534B1 EA 199800180 A EA199800180 A EA 199800180A EA 199800180 A EA199800180 A EA 199800180A EA 000534 B1 EA000534 B1 EA 000534B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
compound
hydrate
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA199800180A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800180A1 (ru
Inventor
Джеффри Э. Циммерман
Джон М. Уильямс
Пол Э. Бергквист
Лиза М. ДиМишель
Дэвид К. Дюбост
Майкл Дж. Кауфман
Дэниел Р. Сидлер
Уильям Э. Ханке
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26309530&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA000534(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9612668.5A external-priority patent/GB9612668D0/en
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA199800180A1 publication Critical patent/EA199800180A1/ru
Publication of EA000534B1 publication Critical patent/EA000534B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/887—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero atom or a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Настоящее изобретение относится к композиции карбапенемового антибиотика, стабилизированной форме антибиотика и способам его получения. Композицию можно использовать при лечении инфекционных болезней, включая вызванные грамположительными и -отрицательными, аэробными и анаэробными бактериями. Композиция обеспечивает хорошую стабильность против бета-лактамаз и подходящую продолжительность действия.
Сущность изобретения
Описана фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемую соль, стабилизированную форму, пролекарство или гидрат в комбинации с источником диоксида углерода.
Подробное описание изобретения
Используемый здесь термин «стабилизированная форма» относится к соединениям, которые имеют карбаматную группу, образованную у атома азота пирролидина, как показано на соединениях формулы II. Этот карбамат получают смешиванием соединения формулы I или его соли, пролекарства или гидрата с источником диоксида углерода, таким как карбонат натрия или бикарбонат натрия. Примеры показаны на соединениях формулы II и формул от II-а до II-g.
Термин «пролекарство» относится к соединениям с удаляемой группой, присоединенной к гидроксилу гидроксиэтильной боковой цепи (положение 6 кольца карбапенема), карбоновой кислотой в положении 3 кольца карбапенема или группой мета-карбоновой кислоты на кольце фенила боковой цепи. Группы, которые пригодны для образования пролекарств, должны быть очевидны специалисту медицинской химии из приведенных здесь данных. Примеры включают аллил, ацетил, бензилоксикарбонил, метоксиметил, трет-бутоксикарбонил, триметилсилил и тому подобное.
Термин «гидрат» используют в общепринятом смысле для включения соединений формул I и II в физической ассоциации с водой.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат карбапенемовое антибиотическое соединение:
а также его соли, стабилизированные формы, пролекарства и гидраты. Соединение формулы I является карбапенемовым антибиотиком, который особенно пригоден для внутривенного или внутримышечного введения.
В одном аспекте изобретения фармацевтическую композицию изготовляют с любым фармацевтически приемлемым буфером, который при растворении обеспечит рН от около 6,0 до около 9,0. Например, предпочтительным фармацевтически приемлемым буфером является бикарбонат натрия. Предпочтительное значение рН композиции при растворении от около 6,2 до около 8,5.
В другом аспекте изобретения включается стабилизированная форма соединения, показанная ниже как формула II. Обычно для образования соединения формулы II с соединением формулы I можно использовать любое соединение, которое при растворении дает диоксид углерода.
Композиции настоящего изобретения обычно изготовляют с использованием источника диоксида углерода. Предпочтительными источниками диоксида углерода являются диоксид углерода (газообразный, жидкий или твердый), карбонаты и бикарбонаты, более предпочтительны карбонат натрия и бикарбонат натрия, которые можно вводить в состав готовой препаративной формы, так чтобы при растворении получали подходящее значение рН, например около 6,2-8,5. Природное значение рН мононатриевой соли соединения I приблизительно 5,4.
Соединения формулы I можно синтезировать в соответствии с патентом США № 5 478 820, выданным Betts et al. 26 декабря, 1995, содержание которого вводится здесь в качестве ссылки. Соединение формулы I в лиофилизированной или нелиофилизированной форме, смешанное с соединением, которое образует диоксид углерода, таким как карбонат натрия или бикарбонат натрия, превращается в соединение формулы II.
Обычно соединения формулы II можно синтезировать смешиванием соединения формулы I с источником диоксида углерода и затем растворением смеси в подходящем растворителе. Соединение формулы I можно смешать с источником диоксида углерода и смесь растворить, что обычно приводит к образованию соединения формулы II.
Во многих случаях предпочтительно растворение соединения формулы I с соединением, образующим диоксид углерода, в водном растворителе с последующей лиофилизацией образуемой композиции, что обеспечивает образование смеси, содержащей соединения формулы II.
При растворении соединение формулы II (II и от Па до IIg) после определенного времени превращается в соединение формулы I (I, I-a, I-b и I-с).
Порошок соединения формулы I может быть смешан с соединением, образующим диоксид углерода так, чтобы при растворении или восстановлении образовалось соединение формулы II или его соль, пролекарство или гидрат.
В соответствии с другим вариантом, соединение формулы I и соединение, образующее диоксид углерода, можно смешать в растворе для образования соединения II, после чего композицию лиофилизуют, чтобы обеспечить образование композиции, содержащей соединение формулы II или его соль, пролекарство или гидрат.
Количество карбоната натрия или бикарбоната натрия, используемое в композиции, может изменяться в широких пределах. Например, количество карбоната натрия в готовой препаративной форме может изменяться от такого низкого значения, как около 0,025 г карбоната натрия/грамм лекарственного средства, до такого высокого значения, как около 0,25 г карбоната натрия/грамм лекарственного средства. Таким же образом, количество бикарбоната натрия в готовой препаративной форме может изменяться от такого низкого значения, как около 0,025 г/грамм лекарственного средства, до такого высокого значения, как около 0,7 г/грамм лекарственного средства. Для регулирования рН композиции при растворении или пересоздании можно включить другие соединения. Примеры их включают гидроксид калия, гидроксид натрия, N-метилглюкамин и тому подобное.
Одна готовая препаративная форма, которая представляет особенный интерес, содержит около 3-6 мас.ч., предпочтительно около 4,5 мас. ч., соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, стабилизированной формы, пролекарства или гидрата и 1 мас.ч. бикарбоната натрия. Предпочтителен карбапенем в форме мононатриевой соли. Значение рН, которое получают при растворении этой готовой препаративной формы, приблизительно 6,5. Изготовление данного лекарственного средства по этому способу может повысить стабильность продукта в растворе.
Другая готовая препаративная форма, которая представляет особенный интерес, содержит около 4-10 мас.ч., предпочтительно около 6,7 мас.ч., соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, стабилизированной формы, пролекарства или гидрата и 1 мас.ч. карбоната натрия. Предпочтителен карбапенем в форме мононатриевой соли. Значение рН, которое получают при растворении этой готовой препаративной формы, приблизительно 7,5. Изготовление данного лекарственного средства по этому способу может повысить стабильность продукта в растворе.
Как упоминалось выше, соединение формулы I или II можно использовать в лиофилизированной или нелиофилизированной форме.
Лиофилизированную форму получают с использованием стандартных способов лиофилизации.
В композицию по настоящему изобретению, кроме того, можно включить дополнительные компоненты. Поскольку композицию предпочтительно вводят инъекцией, в нее можно включить различные разбавители, буферы, консерванты, местно-анестезирующие средства, средства, регулирующие тоничность, и другие компоненты.
Репрезентативные примеры разбавителей включают стерильную воду для инъекции, изотонический раствор, 5% раствор декстрозы (D5W), лактатированный раствор Рингера и тому подобное. Предпочтительным разбавителем является изотонический раствор или стерильная вода для инъекции.
Репрезентативные примеры буферов включают фосфатный буфер, такой как однозамещенный фосфат натрия, цитратный буфер, такой как цитрат натрия, меглумин и три(гидроксиметил)аминометан.
Репрезентативные примеры консервантов включают бутилгидроксиацетон (ВНА), бутилгидрокситолуол (ВНТ) и хлорид бензалкония.
Репрезентативные примеры местноанестезирующих средств включают бензокаин, лидокаин, новокаин, понтокаин и тому подобное.
Репрезентативные примеры агентов, модифицирующих тоничность, включают хлорид натрия, маннит, декстрозу, глюкозу, лактозу и сахарозу.
Репрезентативные примеры фармацевтических наполнителей включают воду, маннит, сорбит, декстрозу, лактозу, глюкозу, декстран, сахарозу, мальтозу, желатин, альбумин бычьей сыворотки (BSA), глицин, маннозу, рибозу, поливинилпирролидон (PVP), производные целлюлозы, глутамин, инозит, глутамат калия, эритрит, серин и другие аминокислоты.
Когда соединение формулы I приготовляют в виде фармацевтической композиции с подходящим количеством карбоната натрия или бикарбоната натрия, любой или все из разновидностей компонентов, описанных здесь, могут содержаться в готовой препаративной форме при разбавлении или восстановлении. Соединение I представляет нестабилизированную форму свободной кислоты. Поэтому здесь включены различные солевые формы соединения формулы I, такие как соли от формулы I-а до I-с.
ванного соединения. Соединения от II-а до II-g являются примерами солевых форм стабилизированного соединения.
Значение X+ представляет уравновешивающий заряд катион, который присутствует в ассоциации с соединением, когда необходимо поддерживать нейтральность общего заряда. Типично заряженной разновидностью может быть образующий фармацевтически приемлемую соль ион, такой как ион натрия, калия, магния и тому подобное. В случаях, когда в соединении присутствуют два карбоксилатных аниона, как в формуле I-а, или когда присутствует полумолярное количество относительно соединения, такое как в формуле I-b или I-с, может также присутствовать двухвалентная разновидность, такая как Са2+. Когда противоион включает бискатионную разновидность, например Са2+, он обычно присутствует в подходящем количестве относительно остатка карбапенема, чтобы обеспечить нейтральность общего заряда. Таким образом, для поддержания общей нейтральности заряда с монокарбоксилатом может быть включено полумолярное количество Са2+. Все такие примеры осуществления включены в настоящее изобретение.
Многочисленные солеобразующие ионы перечисляются в статье Berge, S.M., et al. J. Pharm. Sci. 66(1): 1-16 (1977), содержание которой вводится здесь в качестве ссылки.
Предпочтительной группой солеобразующих катионов, представленных X+, является ион, выбранный из группы, включающей натрий, калий, кальций и магний.
Более предпочтительный Х+ представляет ион, выбранный из группы, состоящей из Na+, Ca+2 и К+.
Путем включения подходящего количества соединения, образующего диоксид углерода, предпочтительно бикарбоната натрия или карбоната натрия, образуют одну или несколько следующих стабилизированных структур.
Соединение II, приведенное выше, называют формой свободной кислоты стабилизиро-
п-д о
Количество соединения, образующего диоксид углерода, например бикарбоната натрия или карбоната натрия, которое включают в композицию, такое, которое достаточно для образования соединений от формулы II до формулы IIg и которое необязательно обеспечивает желаемое рН композиции при растворении или пересоздании.
Для обеспечения электронного баланса и нейтральности общего заряда присутствует от нуля до трех положительно заряженных противоионов. В композицию можно включить разные противоионы. Следовательно, в фармацевтическую композицию для обеспечения общей нейтральности заряда могут быть включе7 ны вместе, например, кальций и натрий. Противоионы можно, таким образом, варьировать в широких пределах. Обычно противоион или противоионы являются фармацевтически приемлемыми катионными разновидностями.
Карбапенемовое соединение по настоящему изобретению пригодно для лечения бактериальных инфекций у животных и людей. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солевым формам, которые будут очевидны специалисту фармацевтической химии, т. е. тем формам, которые фактически нетоксичны и которые обеспечивают желаемые фармакокинетические свойства, приятный вкус, абсорбцию, распределение, метаболизм или экскрецию. Другими факторами, более практическими по природе, которые также важны при выборе, являются цена исходных материалов, легкость кристаллизации, выход, стабильность, гигроскопичность и сыпучесть получаемой массы лекарственного средства. Фармацевтические композиции можно удобно получить из активных ингредиентов в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам лечения бактериальных инфекций, использующим карбапенемовое соединение.
Карбапенем можно использовать в различных фармацевтических препаратах. Композиции для инъекции, предпочтительного пути доставки, можно получить в унифицированной лекарственной форме или в контейнере со многими дозами. Композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии, масляные или водные по природе, и могут содержать различные образующие формы агенты, такие как разбавители, буферы, консерванты и тому подобное. Следовательно, соединение присутствует в комбинации с этими фармацевтически приемлемыми носителями.
Альтернативно активный ингредиент может быть в форме порошка, который можно пересоздать жидкостью, такой как стерильная вода, изотонический раствор и тому подобное, во время введения. Порошок может быть в лиофилизированной или нелиофилизированной форме.
Репрезентативные пероральные композиции типично бывают в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий. Такие композиции могут также быть упакованы в контейнеры с унифицированной дозой или множеством доз. В этих пероральных композициях фармацевтически приемлемые носители могут содержать разбавители, таблетирующие и гранулирующие добавки, смазочные средства, дезинтегрирующие агенты, буферы, подслащивающие вещества, консерванты и тому подобное.
Композиции для местного применения могут быть изготовлены с фармацевтически приемлемыми носителями в форме гидрофобных или гидрофильных мазей, кремов, лосьонов, растворов, красок или порошков.
Доза, которая должна быть введена, зависит в значительной степени от состояния и размера млекопитающего-пациента, которого лечат, а также пути доставки и частоты введения. Парентеральный путь (инъекцией) предпочтителен.
Композиции для доставки человеку, независимо от того, жидкие они или твердые, на унифицированную дозу могут содержать от около 0,01% до около 99% активного материала, причем предпочтительный диапазон составляет около 10-60%. Композиция обычно будет содержать от около 10 мг до около 3000 мг активного ингредиента, однако, вообще предпочтительно использование дозированного количества в диапазоне от около 1 00 мг до около 1 000 мг. При парентеральном введении унифицированная доза обычно представляет собой соединение в стерильной воде или физиологическом растворе или соединение, находящееся в форме порошка, предназначенного для растворения или пересоздания.
Предпочтительный способ введения соединения формулы I парентеральный путем внутривенной (в.в.) инфузии. Альтернативно, соединение можно ввести внутримышечной (в.м.) инъекцией.
Для взрослого пациента дозу от около 5 до около 50 мг антибактериального соединения формулы I на кг массы тела вводят от 1 до 6 раз в день. Предпочтительная доза составляет от около 1 00 мг до около 1 000 мг соединения, которую дают от одного до четырех раз в день, предпочтительно 1-2 раза в день, наиболее предпочтительно один раз ежедневно.
Более конкретно, для слабых инфекций предпочтительна доза от около 1 00 мг до около 1 000 мг для введения от одного до четырех раз ежедневно, наиболее предпочтительно один раз ежедневно. Для средних инфекций предпочтительна доза от около 500 мг до около 1000 мг для введения от одного до четырех раз ежедневно. Для сильных, опасных для жизни инфекций предпочтительна доза около 1 000-2000 мг для введения от одного до шести раз ежедневно.
Для детей предпочтительна доза 5-25 мг/кг массы тела, вводимая от 1 до 4 раз в день; наиболее предпочтительна доза 1 0 мг/кг, вводимая от одного до четырех раз ежедневно.
Соединение формулы I относится к широкому классу соединений, известных как карбапенемы. Встречающиеся в природе карбапенемы восприимчивы к воздействию почечного фермента, известного как дегидропептидаза (DHP). Это воздействие или деградация может снизить эффективность карбапенемового антибактериального агента. Соединение, используемое в настоящем изобретении, значительно менее подвержено такому воздействию и, следовательно, использования ингибитора DHP может
Репрезентативные примеры фармацевтических композиций, содержащих описанные здесь соединения, приводятся ниже.
не требоваться. Однако использование ингибитора DHP необязательное, и рассматривается как включенное в настоящее изобретение. Ингибиторы DHP и их использование с карбапенемовыми антибактериальными агентами описывается в заявках на Европейские патенты № 79102616.4, поданной 24 июля 1979 (патент № 0 007 614) и № 82107174.3, поданной 9 августа 1982 (публикация № 0 072 014).
Соединение по настоящему изобретению, когда ингибирование DHP желательно или необходимо, можно комбинировать или использовать с подходящим ингибитором DHP, как описано в указанных выше патентах и опубликованной заявке. Цитированная заявка на Европейский патент устанавливает способ определения восприимчивости настоящих карбапенемов к DHP и описывает подходящие ингибиторы, комбинированные композиции и способы лечения.
Предпочтительное массовое отношение соединение формулы I: ингибитор DHP в комбинированных композициях составляет около 1:1. Предпочтительным ингибитором DHP является 7-(Е-2-амино-2-карбоксиэтилтио)-2-(2,2диметилциклопропанкарбоксамид)-2-гептеновая кислота или ее соль, известная как циластатин.
Карбапенем активен против различных грамположительных и в меньшей степени грамотрицательных бактерий и поэтому находит применение в медицине и ветеринарии.
Фармакокинетический профиль композиции, описанной здесь, неожиданно лучше, чем такие профили родственных соединений.
Композиция 1
Соединение I 4,5 г
Бикарбонат натрия 1,0 г
Порошок включает смесь указанных выше ингредиентов. Соединение I находится в форме мононатриевой соли. Получаемое значение рН водного раствора (225 мл) приблизительно 6,5.
Композиция 2
Соединение I 6,7 г
Карбонат натрия 1,0 г
Порошок включает смесь указанных выше ингредиентов. Соединение I находится в форме мононатриевой соли. Получаемое значение рН водного раствора (335 мл) приблизительно 7,5.
Пример
Соединение I 45,4 мг/мл (эквивалентно 36 мг безводной свободной кислоты)
Бикарбонат натрия, USP 8, 0 мг/мл
Хлорид натрия, USP 4,0 мг/мл
Порошок включает смесь ингредиентов, указанных выше в композиции 1 , и смешивается с водой (сколько надо до 1,0 мл). Конечные значения рН раствора приводятся ниже.
Стабильность раствора этой готовой препаративной формы для внутривенного введения определяли при 25°С и получили следующие результаты.
% Соединения, оставшегося в растворе при
Концен. (мг/ мл) Начальное Рн Конечное Рн 1 ч 2 ч 4 ч 6 ч 8 ч к (ч·1) Ϊ90% (часы)
36 6,7 7,3 96,7 95,7 94,1 91,8 89,9 0,010438 7,3
*12 7,0 7,4 98,6 98,0 97,2 96,5 95,0 0,004994 21,0
Несмотря на то, что некоторые предпочтительные примеры осуществления изобретения описаны здесь подробно, многочисленные альтернативные примеры осуществления рассматриваются как находящиеся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Следовательно, изобретение этим не ограничивается.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение, представленное форму- или его фармацевтически приемлемую соль, стабилизированную форму, пролекарство или гидрат в комбинации с источником диоксида углерода.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве источника диоксида углерода карбонат натрия или бикарбонат натрия.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая около 3-6 мас.ч. соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, стабилизированной формы, пролекарства или гидрата и около 1 мас.ч. бикарбоната натрия.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая около 4,5 частей соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, стабилизированной формы, пролекарства или гидрата.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая около 3-6 мас.ч. соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, стаби11 лизированной формы, пролекарства или гидрата и около 1 мас.ч. карбоната натрия.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая около 4,5 частей соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, стабилизированной формы, пролекарства или гидрата.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая около 4-10 мас.ч. соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, стабилизированной формы, пролекарства или гидрата и 1 мас.ч. карбоната натрия.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, где около 6,7 мас.ч. соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, стабилизированной формы, пролекарства или гидрата комбинируют с 1 мас.ч. карбоната натрия.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п 1, содержащая около 4-10 мас.ч. соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, стабилизированной формы, пролекарства или гидрата и 1 мас.ч. бикарбоната натрия.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.8, где около 6,7 мас.ч. соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, стабилизированной формы, пролекарства или гидрата комбинируют с 1 мас.ч. бикарбоната натрия.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.2, дополнительно содержащая ингибитор дегидро пептидазы.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, где ингибитором дегидропептидазы является циластатин.
  13. 13. Соединение, представленное формулой II или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или гидрат.
  14. 1 4. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение, представленное формулой II или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или гидрат в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
  15. 15. Соединение по п.13, где фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, включающей где X+ представляет фармацевтически приемлемую катионную группу.
  16. 1 6. Фармацевтическая композиция, которую получают комбинированием соединения формулы I:
    или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата с источником диоксида углерода.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, где источник диоксида углерода выбирают из диоксида углерода, карбоната натрия и бикарбоната натрия.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, где источником диоксида углерода является карбонат натрия или бикарбонат натрия.
  19. 19. Способ стабилизации карбапенема формулы I пн или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата, заключающийся в добавлении к данному соединению достаточного количества источника диоксида углерода для образования соединения формулы II пролекарства или гидрата.
  20. 20. Способ по п.19, где источник диоксида углерода выбирают из диоксида углерода, карбоната натрия и бикарбоната натрия.
  21. 21. Способ по п.20, где источник диоксида углерода выбирают из карбоната натрия и бикарбоната натрия.
EA199800180A 1996-05-28 1997-05-23 Карбапенемовый антибиотик, композиция и способ получения EA000534B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1851896P 1996-05-28 1996-05-28
GBGB9612668.5A GB9612668D0 (en) 1996-06-18 1996-06-18 Carbapenem antibiotic composition and method of preparation
PCT/US1997/008831 WO1997045430A1 (en) 1996-05-28 1997-05-23 Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800180A1 EA199800180A1 (ru) 1998-08-27
EA000534B1 true EA000534B1 (ru) 1999-10-28

Family

ID=26309530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800180A EA000534B1 (ru) 1996-05-28 1997-05-23 Карбапенемовый антибиотик, композиция и способ получения

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP0863901B1 (ru)
JP (2) JPH11509871A (ru)
KR (2) KR100403497B1 (ru)
CN (1) CN1067074C (ru)
AT (1) ATE252584T1 (ru)
AU (1) AU710102B2 (ru)
BG (1) BG63821B1 (ru)
CA (1) CA2227994C (ru)
CO (1) CO4940412A1 (ru)
CY (1) CY2437B1 (ru)
CZ (1) CZ296381B6 (ru)
DE (1) DE69725696T2 (ru)
DK (1) DK0863901T3 (ru)
DZ (1) DZ2242A1 (ru)
EA (1) EA000534B1 (ru)
EE (1) EE04678B1 (ru)
ES (1) ES2208907T3 (ru)
HK (1) HK1016176A1 (ru)
HR (1) HRP970281B1 (ru)
HU (1) HU229426B1 (ru)
ID (1) ID16974A (ru)
IL (1) IL123078A (ru)
IS (1) IS2353B (ru)
MX (1) MX9800808A (ru)
NO (1) NO323815B1 (ru)
NZ (1) NZ329649A (ru)
PL (1) PL188917B1 (ru)
PT (1) PT863901E (ru)
RS (1) RS49583B (ru)
SI (1) SI0863901T1 (ru)
SK (1) SK284359B6 (ru)
TR (1) TR199800146T1 (ru)
TW (1) TW434014B (ru)
WO (1) WO1997045430A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2268820A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making
EA001926B1 (ru) * 1997-06-16 2001-10-22 Мерк Энд Ко., Инк. Стабилизированные карбапенемовые полупродукты и их синтетическое применение
US6180783B1 (en) * 1997-06-16 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis
US6504027B1 (en) 1998-03-02 2003-01-07 Merck & Co., Inc. Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics
WO2001032172A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Merck & Co., Inc. Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions
AR035728A1 (es) 2001-01-16 2004-07-07 Merck & Co Inc Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem
CN101357918B (zh) * 2007-06-22 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有异硫脲基巯基吡咯烷的培南衍生物
CN101367815B (zh) * 2007-06-28 2012-07-04 山东轩竹医药科技有限公司 六元环甲酰胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物
US20100256107A1 (en) * 2007-12-12 2010-10-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Preparation composition
CN101550138B (zh) * 2008-04-03 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 巯基氮杂环烷酰胺醇取代的培南衍生物
WO2009150630A2 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing a carbapenem antibiotic composition
KR101316971B1 (ko) 2009-03-31 2013-10-11 미쓰비시마테리알덴시카세이가부시키가이샤 함불소 ｎ-알킬술포닐이미드 화합물 및 그 제조 방법, 그리고 이온성 화합물의 제조 방법
US9234413B2 (en) 2009-06-25 2016-01-12 Shell Oil Company Water injection systems and methods
WO2012047832A2 (en) 2010-10-07 2012-04-12 Shell Oil Company Process for the production of alcohols from biomass
ES2484799T3 (es) 2010-11-05 2014-08-12 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Tratamiento de biomasa para producir materiales útiles para biocombustibles
WO2012088108A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Shell Oil Company Process for the production of alcohols from biomass
AU2012352235B2 (en) 2011-12-15 2015-01-15 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Method of treating byproducts from ethanol production
IN2014DN09552A (ru) 2012-05-17 2015-07-17 Shell Int Research
CN103860485A (zh) * 2012-12-18 2014-06-18 深圳市海滨制药有限公司 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法
BR112016023823A2 (pt) 2014-04-17 2017-08-15 Shell Int Research método para produção de um produto de fermentação
WO2016025678A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Shell Oil Company Process for preparing furfural from biomass

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8502863A1 (es) * 1982-09-10 1985-02-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama.
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
CA2091309A1 (en) * 1992-03-26 1993-09-27 Frederic H. Jung Antibiotic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009084284A (ja) 2009-04-23
NO980380L (no) 1998-03-16
HRP970281B1 (en) 2002-04-30
KR100403497B1 (ko) 2003-10-30
DZ2242A1 (fr) 2002-12-18
DE69725696D1 (de) 2003-11-27
HUP9901567A2 (hu) 1999-09-28
TW434014B (en) 2001-05-16
CY2437B1 (en) 2004-11-12
AU3077597A (en) 1998-01-05
IS2353B (is) 2008-04-15
ID16974A (id) 1997-11-27
DK0863901T3 (da) 2004-02-16
SK284359B6 (sk) 2005-02-04
IL123078A0 (en) 1998-09-24
PL324746A1 (en) 1998-06-08
TR199800146T1 (xx) 1998-06-22
BG102273A (bg) 1998-09-30
HRP970281A2 (en) 1998-06-30
PL188917B1 (pl) 2005-05-31
JP5255983B2 (ja) 2013-08-07
RS49583B (sr) 2007-04-10
KR19990036052A (ru) 1999-05-25
EP0863901B1 (en) 2003-10-22
ES2208907T3 (es) 2004-06-16
SK10998A3 (en) 1998-08-05
BG63821B1 (bg) 2003-02-28
SI0863901T1 (en) 2004-04-30
CN1067074C (zh) 2001-06-13
HUP9901567A3 (en) 2000-03-28
WO1997045430A1 (en) 1997-12-04
ATE252584T1 (de) 2003-11-15
EP0863901A1 (en) 1998-09-16
AU710102B2 (en) 1999-09-16
NZ329649A (en) 1998-11-25
YU4198A (sh) 1998-12-23
NO980380D0 (no) 1998-01-28
PT863901E (pt) 2004-02-27
HK1016176A1 (en) 1999-10-29
CZ25398A3 (cs) 1998-07-15
IS4663A (is) 1998-01-27
KR100344479B1 (ko) 2002-10-31
CN1198162A (zh) 1998-11-04
EA199800180A1 (ru) 1998-08-27
DE69725696T2 (de) 2004-07-29
MX9800808A (es) 1998-04-30
CA2227994C (en) 2002-06-25
JPH11509871A (ja) 1999-08-31
IL123078A (en) 2002-03-10
EE9800022A (et) 1998-08-17
CA2227994A1 (en) 1997-12-04
CO4940412A1 (es) 2000-07-24
CZ296381B6 (cs) 2006-03-15
EE04678B1 (et) 2006-08-15
HU229426B1 (en) 2013-12-30
NO323815B1 (no) 2007-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5255983B2 (ja) カルバペネム系抗生物質、組成物及び調製方法
US4829088A (en) Medicament for the treatment of inflammations of the eye
US5952323A (en) Carbapenem antibiotic
EP1161947B1 (en) Oral antibacterial compositions and method for the improvement of gastrointestinal absorption of penem or carbapenem antibiotics
WO2001045667A2 (en) Water-soluble powders for oral solution and use thereof
EP0178911B1 (en) Composition containing a penem or carbapenem antibiotic
MXPA01006698A (es) Solucion de las al monosodica de la n-[o-(p-pivaloiloxibencensulfonilamino)benzoil]glilicina tetrahidratada y producto farmaceutico de la misma.
US4518606A (en) Pharmaceutical compositions
EP1326608B1 (en) Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by co-lyophilisation with pharmaceutical carriers
JP2000508343A (ja) 安定化されたカルバペネム抗生物質組成物及びその製造方法
JP2004161729A (ja) 医薬組成物
BR9702231B1 (pt) composição farmacêutica, composto, e, processo para estabilizar um carbapenem
JPH08231398A (ja) 凍結乾燥製剤
GB2369358A (en) Oxapenems and pharmaceutical compositions thereof
JPH04247035A (ja) ペネム類の消化管吸収改善剤および改善方法
JPS6191191A (ja) 抗菌性７β‐複素環式セフエム
JPH0140809B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
ND4A Extension of term of a eurasian patent

Designated state(s): AZ BY KZ KG TJ TM RU

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM RU