HU229426B1 - Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation - Google Patents

Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation Download PDF

Info

Publication number
HU229426B1
HU229426B1 HU9901567A HUP9901567A HU229426B1 HU 229426 B1 HU229426 B1 HU 229426B1 HU 9901567 A HU9901567 A HU 9901567A HU P9901567 A HUP9901567 A HU P9901567A HU 229426 B1 HU229426 B1 HU 229426B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
carbon dioxide
pharmaceutically acceptable
sodium
Prior art date
Application number
HU9901567A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul A Bergquist
Lisa M Dimichele
David C Dubost
William A Hunke
Michael J Kaufman
Daniel R Sidler
John M Williams
Jeffrey A Zimmerman
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26309530&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229426(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9612668.5A external-priority patent/GB9612668D0/en
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of HUP9901567A2 publication Critical patent/HUP9901567A2/hu
Publication of HUP9901567A3 publication Critical patent/HUP9901567A3/hu
Publication of HU229426B1 publication Critical patent/HU229426B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/887—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero atom or a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

MEGADÁS ADABIÁDL SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT
STABILIZÁLT KABBAPENEM ANTIBIOTIKUM, EZT TARTALMAZÓ KÉSZÍTMÉNY ÉS ELJÁRÁS ENNEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány karhapenem antibiotikum készítményre, továbbá az antibiotikum stabilizált formájára, és annak előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. A készítmény Oram-pozitív és -negatív, aerób és anaerób baktériumok által okozott fertőző betegségek kezelésére alkalmazható. A kompozíció stabilitása béta-laktamázokkal szemben jó, és hatásának tartóssága is kedvező.
A találmány tárgya tehát gyógyászati készítmény, amely (1) képietű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját tartalmazza szén-dioxid forrással stabilizált formában.
Stabilizált forma alatt a pirrolidingyűrű nitrogénatomján kialakított kathamátcsoportot tartalmazó vegyületeket értjük, azaz a (Π) képletö vegyületeket. Ez a karbamát ügy állítható elő, hogy az (!) képietű vegyületet, vagy annak sóját vagy hidrátját egy szén-dioxld forrással, például nátrium-karbonáttal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal hozzuk érintkezésbe. Ezekre példa a (lí) és a (Il-a) ~ (Π-g) képietű vegyület.
A hidrát kifejezést a sző hagyományos értelmében alkalmazzuk, vagyis ezalatt a fizikái kötésben vizet tartalmazó (I) és (Π) képietű vegyületeket értjük.
A találmány gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek az (1) képietű karhapenem antibiotikumot, valamint annak sóit és hiárátjait tartalmazzák szén-dioxid forrással stabilizált formában. Az (Ϊ) képietű vegyület egy karhapenem antibiotikum, amely különösen alkalmas intravénás és Intramuszkuiáris adagolásra.
A találmány egyik kiviteli alakjában a gyógyászati készítményt egy gyógyászatilag elfogadható pufferrel formáljuk, amely körülbelül 6,0 körülbelül 9,0 pH-tartomásyt biztosít oldódáskor. Előnyös gyógyászati» lag elfogadható puffer például a nátrium-hidrogén-karbonát, A készítmény pH-ja oldódáskor előnyösen körülbelül 6,2 - körülbelül 8,5.
.. -)
Φ»ΦΦ ΦΧ>* »·* * χ* » χ φ φ « φ φ * * χ X Φ Φ Φ * ψ 5 « » Φ Φ * * * φ,φί ΦΦ ΦΦΦΦ ** **
A találmány egy másik kiviteli alakjában a vegyűlet stabilizált. formája szerepel, amelyet a (Π) képlet szemléltet. Áz (I) képleté vegyűlet (Π) képletü vegyületté . történő átalakítására általában bármely vegyűlet megfelel, amely oldódáskor szén-dioxidot szolgáltat.
A találmány szerinti készítményeket általában szén-dioxid forrás alkalmazásával formáljuk. Előnyös szén-dioxid forrás a szén-dioxid (gáz, folyadék vagy szilárd halmazállapotban), a karbonátok és hidrogénkarbonátok, és még előnyösebb a nátrium-karbonát és nátrium-hidrogénkarbonáí, amelyet a készítménybe olyan mennyiségben viszünk be, hogy megfelelő, körülbelül ő,2 - 8,5 pH-tartományt kapjunk oldódáskor. Áz (I) képletü vegyűlet mononátrium-sójának pH-ja közelítőleg 5.4.
Az fi) képletü vegyületeket az US 5478820 számú szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő (Betts és munkatársai, megadás napja: 1995. december 26.), amelynek kitanítását leírásunkba referenciaként beépítettük, Áz (I) képletü vegyűletet iiofilizált vagy nem Hofílizált formában szén-dioxidot szolgáltató vegyüiettel, például nátrium-karbonáttal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal kombinálva alakítjuk (Π) képletü vegyületté.
Általában a (Π) képletü vegyületeket ügy állíthatják elő, hogy az (1) képletü vegyűletet szén-dioxíd forrással kombináljuk, majd a keveréket megfelelő oldószerben oldjuk. Az (I) képletü vegyűletet összekeverhetjük a szén-dioxíd forrással, és a keveréket oldjak, amelynek eredményeként általában (H) képletü vegyűletet kapunk.
Sok esetben előnyös, ha az (I) képletü vegyűletet a szén-dioxidot szolgáltató vegyüiettel oldjuk vizes oldószerben, majd a kapott kompozíciót Iiofilizáljuk, így (II) képletü vegyűletet tartalmazó elegyet kapunk.
Oldódáskor a fii) képletü vegyűlet [(H). és (Π-a) - (Π-g)] (1) képletü vegyületté [(í), (1-a), (í~b) és (l-e)l alakul át az idő során.
Az (1) képletü vegyűletet por alakban is keverhetjük a szén-dioxidot szolgáltató vegyüiettel, ily módon oldáskor vagy rekonstitúeiő során (Π) képletü vegyűletet vagy annak sóját vagy hidrádéi kapjuk.
***r »’*« «» ♦**· ·> # * * J' w S f ♦.. * »« χ* M*» ** **
Alternatív megoldásként az (I) képletü vegyületet és a szén-dioxidot szolgáltató vegyületet oldatban is kombinálhatjuk, hogy (II) képletü vegyületet kapjunk, majd a kompozíciót líofillzálva kapunk egy (Π) képleté vegyületet, vagy annak sóját vagy hidrátját tartalmazó kom» pozíciót,
A kompozícióban alkalmazott nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogénkarbonát mennyisége tág határok között változtatható. Így például a nátrium-karbonát mennyisége a készítményben körülbelül 0,025 g nátrium-karbonát/gramm gyógyszer alsó határiéi körül belül 0,2$ g nátriumkarbonát/gramm gyógyszer felső határig változtatható. Hasonló módon a készítményben lévő nátrium-hidrogés-karhonát mennyisége is tág határok között változhat, körülbelül 0,025 g/gramm gyógyszer alsó határtól körülbelül 0,7 g/gramm gyógyszer felső határig. Egyéb vegyületeket is alkalmazhatunk a kompozíció pH-jának beállítására az oldás vagy a rekonstitóció során, Ilyen vegyűletek például a nátri um-hidroxid, kálium-hidroxid, N-metíl-glutaminsav és hasonlók,
Egy különösen előnyős készítmény az, amely körülbelül 3-6 tömeg·rész, előnyösen körülbelül 4,5 tömegrész (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját, és 1 tömegrész nátrium-hidrogén-karhonátot tartalmaz, Á karbapenem vegyület előnyösen mononátrium-só formájában van. A készítmény oldódásakor kapott pH közelítőleg 6,5, A gyógyszert ily módon formálva növelhető a termék stabilitása oldott állapotban,
Egy másik előnyös készítmény az, amely körülbelül 4 - 10 tömegrész, előnyösen körülbelül 6,7 tőmegrész (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy kidrátját, és 1 tőmegrész nátriumkarbonátot tartalmaz. A karbapenem vegyület előnyösen mononátrium-ső formájában van. A készítmény oldódásakor kapott pH közelítőleg 7,5, A gyógyszert ily módon formálva növelhető a tennék stabilitása oldott állapotban.
Amint említettük, az (I) vagy (H) képletü vegyületeket liofilizált vagy nem liofilizált formában alkalmazhatjuk. A. llofUizált formát ismert llofílrzáiásí eljárásokkal állítjuk elő.
A találmány szerinti készítmények egyéb komponenseket is tartalmazhatnak. Mivel a készítményt előnyösen injekció formájában adagoljuk, különféle· hígítószereket, puffereket, konzerválőszereket, helyi érzéstelenítőket, tonicitást szabályozó szereket és egyéb komponenseket is tartalmazhat a készítmény.
Hígítószerkéat például injekeiókészítésre alkalmas steril vizet, normál sóoldatot, 5%-os dextrózoldatot (D5W), laktátos Ringer-oldatot és hasonlót alkalmazhatunk. Hígítószerként előnyösen normál sóoldatot vagy injekeiókészítésre alkalmas steril vizet alkalmazunk.
Pufféiként például foszfát puffért, így például hidrogéo-nátrium-foszfátot, citrát puffért, például nátrinm-citrátot, meglumint és trí(hidtoximetiI )-amlηo -metánt al halmozhatunk.
A konzervál őszetekre például a butil-hidroxil-acetont (BHA), hutil-hidroxi-tolnolt (BHT) és benzalkóníum-kloridot említjük.
A helyi érzéstelenítő például benzokaín, íidokain, novokain, pontokain és hasonló lehet.
A tonicitást módosító szer például nátríum-kiorid, mannit, dextrőz, glükóz, iaktóz és szacharóz lehet.
A gyógyászati segédanyagok közé tartozik például a víz, mannit, szerbit, dextróz, Iaktóz, glükóz, dextrán, szacharóz, mal.tóz, zselatin, borjüszér«m albumin (BSÁ), glicin, mannóz, ribóz, poli(víníl-pirrolídin) (PVP), ceilulózszármazékok, glntamin, inozií, kálium-glutamát, éri tri t, szerín és egyéb aminosavak.
Amikor az (1) képleíü vegyületet gyógyászati készítménnyé formáljuk megfelelö mennyiségü nátrium-karbonáttal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal, a fent. említett vegyületek bármelyike vagy mindegyike jelen lehet a készítményben a hígításkor vagy rekonstítóciókor. Az (I) képi elő vegyület a szabad sav nem stabilizált formáját képviseli. így (I) képlető vegyület alatt a különféle sókat, például az (1-a) - (1-c) képletű vegyükteket is értjük.
φφ
Az X ion egy töltést, kiegyenlítő kation, amely olyan mennyiségben kapcsolódik a vegyüiethez, amennyi az összességében semleges töltés biztosításához szükséges. A töltéssel rendelkező ion rendszerint egy gyógyászatilag elfogadható sőképző ion, például nátrium, kálium, magnézium, vagy hasonló. Kétértékű ion, például Caz* is jelen lehet, például akkor, amikor két karboxilát anion van a. vegyületben, mint az (í-a) képleté vegvűletben, vagy amikor csak egy fél mólnyí mennyiségben van jelen a vegyüiethez viszonyítva, mint például az (I»b) vagy (í-c) képietű vegyöletben. Amikor az ellenion egy kétszeres töltésű kation, például Gai1, ez a karbapenem részhez viszonyítva általában olyan mennyiségben van jelen, hogy összességében semleges töltést biztosítson. Így fél y ·.
mőlekvivalens Ca^'-ot keli alkalmazni egy monokarboxiláthoz, hogy összességében semleges töltést biztosítsunk. Az összes fenti kiviteli alak a találmány tárgykörébe tartozik.
Különféle sóképző ionokat ismertetnek például Berge S, M, és munkatársai [J. Pharm. Sci. óó,(l), 1-1 ö (197?)], ezt a kitanítást referenciaként íeírásunkb a beépítettük.
Az X~ ion jelentésére megadott sóképzö kationok egy előnyös csoportját a nátrium-, kálium-, kalcium- és maguéziumionok képviselik.
X*' jelentése még előnyösebben Na+, Ca*5 vagy K\
Megfelelő mennyiségű szén-dioxídot szolgáltató vegyűlet, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát alkalmazásával egy vagy több alábbi stabilizált szerkezet alakul ki.
A (II) képietű vegyűlet a stabilizált vegyűlet szabad sav formáját képviseli. A (H-a) és (Π-g) képietű vegyületek a stabilizált vegyűlet só formáit képviselik,
A szén-díoxídot szolgáltató vegyűlet, például nátríum-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát olyan mennyiségben van jelen a kompozícióban, amely a (Π) - (Π-g) képietű vegyületek kialakításához szükséges, és adott esetben a készítmény kívánt pH-ját biztosítja az oldódás vagy mstítűeíó során<· * * * * » Φ ♦ « ♦ X * χχ Φ» χΧ«« «» **
Az elektron-egyensúly és az összességében semleges töltés biztosítására 0-3 pozitívan töltött ellenion van jelen. A kompozíció tartalmazhat különböző ellenionokat. így például a gyógyászati készítményben együtt lehet jelen kalcium- és nátrium-ion, hogy az összességében semleges töltést biztosítsa. Az ellenionok tág határok között változtathatók. Az ellenionok általában gyógyászati lag elfogadható kationok.
A találmány szerinti karbapenem vegyüiet bakteriális fertőzések kezelésére alkalmazható emberben és állatokban. Gyógyászatliag elfogadható só alatt olyan sókat értünk, amelyek gyógyszervegyészek számára nyilvánvalóak, azaz olyanokat, amelyek lényegében nem toxikusuk és a kívánt farmakoklnetikai tulajdonságokat, fogyaszthatóságot, abszorpciót, megoszlást, metabolízmust vagy kiürülést biztosítják. Természetüket tekintve egyéb gyakorlatilag fontos faktorok, amelyeket szintén figyelembe kell venni, a nyersanyagok ára, a kristályosítás egyszerűsége, a hozam, stabilitás, higroszkóposság és a kapott gyógyszermassza folyóképessége. A gyógyászati készítményeket célszerűen gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagok alkalmazásával állítjuk elő a hatóanyagokból. A találmány ennek megfelelelően a karbapenem vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek bakteriális fertőzés kezelésére alkalmazhatók.
A karbapenem vegyületet különféle gyógyászati készítményekben alkalmazhatjuk. Az előnyös adagolási móddal, az injektálással alkalmazható készítményeket egységdózis formában, vagy több adagos tartályokban állíthatjuk elő. A készítmények formája lehet például szus2pe«ztŐ, oldat vagy emulzió, vizes vagy olajos természetű, és különféle formázószereket, például hi'gítóanyagokat, puffereket, konzerválószerekeí és hasonlókat tartalmazhat. Ezesetben a vegyületet ezekkel a gyógyászatliag elfogadható hordozóanyagokkal kombináljuk.
Alternatív módon a hatóanyag por formában is lehet, amelyet egy folyadékkal, például steril vízzel, normál sóoldattaí vagy hasonlóval rekonstl· tuálhatunk az adagolás időpontjában. A por lehet líofílízált vagy nem 1 i o fi 1 i z á i t fo t m á b au.
X * ί Φ * ί » #4 ί Φ Φ « φ Φ φ » κ χ ** φφ»·»
Φ 4*
ΦΦΦ * * * > Φφ **
Az orálisan adagolható készítmények rendszerint tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók formájában vannak, Az ilyen készítményeket Is csomagol háljuk egységdózisként vagy több dózist tartalmazó tartályokba. Ezekben az orális kompozíciókban a győgyászatilag elfogadható hordozóanyag hígítóanyag, tahieftázó és granuláló segédanyag, csúsztatószer, dezintegrálőszer, puffét, édesítőszer, konzerválószer és hasonló lehet.
A helyileg adagolható készítményeket győgyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal formálhatjuk hidrofób vagy hidrofil kenőcsökké, krémekké, lemosószerekké, oldatokká, eesetelőkké vagy porokká,
Az adagolandó dózis nagymértékben függ a kezelendő emlős beteg állapotától és testtömegétől, valamint az alkalmazás módjától és az adagolás gyakoriságától. Előnyös a parenterális adagolási mód (injekció formájában),
A humán gyógyászatban alkalmazható cseppfolyós és szilárd készítmények egységdózisonként körülbelül 0,01 ~ körülbelül 99% hatóanyagot, előnyösen körülbelül 10 - 60 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak. A készítmény rendszerint .körülbelül 10 mg - körülbelül 3000 mg hatóanyagot tartalmaz; azonban általában előnyős a körülbelül 100 mg ~ körülbelül 10ÖÖ mg dózis alkalmazása. Parenterális adagolás esetén az egységdózis rendszerint a vegyület. steril vízben vagy sóoldatban, vagy oldásra vagy rekonstítnálásra alkalmas por formában van.
Az (I) képletü vegyület adagolásának előnyős módja a parenterális adagolás intravénás (i.v.) infúzió formájában. Alternatív módon a vegyületet intramuszkulárisan (i.m.) is adagolhatjuk injekcióval.
Felnőttek, esetén körülbelül 5 - körülbelül $Ö mg (!) képletü antibakteriális vegyületet adagolunk testtömeg kg~onként naponta I - ő alkalommal, Az előnyös dózis'körülbelül 100 mg - körülbelül 1Ü0Ö mg hatóanyag, amelyet naponta 1 ~ 4 alkalommal adunk, előnyösen 1 - 2 alkalommal, még előnyösebben-naponta egyszer adunk,
Közelebbről, enyhe fertőzések esetén a dózis körülbelül 100 mg - körül* * •X <· * * » ♦ * ♦ *
Ψ X * í * X » * ««X» *« -XX belül 1000 mg 1 - 4 albalommal naponta, legelőnyösebben naponta egy* szer. Közepes fertőzések esetén az előnyős dózis körülbelül 5ÖÖ mg * körülbelül 100 mg 1*4 alkalommal naponta. Súlyos, életveszélyes fertő* zések esetén az előnyös»dózis körülbelül 1000 * 2000 mg 1 » β alkalommal naponta.
Gyermekeknek a dózis 5 * 25 mg/kg testtömeg, amelyet előnyösen naponta 1 * 4 alkalommal adónk; az előnyős dózis lő mg/kg, 1 * 4 alkalommal naponta.
Az (1) képletü vegyület a karbapenem néven Ismert antibiotikumok egyike. A természetben előforduló karbapenemek a debidropeptidáz (BHP) néven ismert renálls enzimre érzékenyek, A fenti enzim általi lebontás csökkentheti a karbapenem antibakteriális szer hatékonyságát. A találmány értelmében alkalmazott vegyület sokkal kevésbé érzékeny ilyen támadásra, ezért nem szükséges DBF inhibitor alkalmazása. Azonban egy DBF inhibitor alkalmazása adott esetben a találmány oltalmi körébe tartozhat, A DHF Inhibitorokat, és azok alkalmazását karbapenem antibakteriális szerekkel az BF 79102őlő,4 számon 1979, július 24*én bejelentett (szabadalom száma: ÖÜÖ7Ö14) és BF §2107174.3 számon 19Ö2. augusztus 9-én bejelentett (pnMikáeio száma: 0072014} szaba* dalmi leírások ismertetik,
A találmány szerinti vegyületet abban az esetben, ha DHF gátlásra szükség van, vagy az kívánatos, megfelelő DBF inhibitorral kombinálhatjuk vagy alkalmazhatjuk a fent említett szabadalmak és szabadalmi leírásoknak megfelelően. Az idézett európai szabadalmi bejelentések ismertetik a találmány szerinti karbapenemek DH.F érzékenységének meghatározására szolgáló eljárást, és ismertetik a megfelelő inhibitorokat és kombinációs készítményeket is.
Az (í) képletü vegyület DBF Inhibitorhoz viszonyított előnyős tömegaránya ezekben a kombinációs készítményekben körülbelül 1:1. Blőnyös DBF inhibitor a 7*(L-2*.amino»2«karbozi-*etÍl*tio>“2“<2,2-dímetíl-clklo* propánkarboxamidoj-S-hepténsav, vagy annak sója, amely cllasztatin néven ismert.
ftftftft ftft:** ft* Φ ** ft ft ft ft ftft ft * ft ft ft ft * ftft ft ft ft ft ftft* ftft ftft Φ*«Φ ΦΦ ft*
A karbapesem vegyület különféle Gram-poziíiv és kisebb mértékben Gram-negatív baktériumok ellen hatásos, és ennek megfelelően humán és állatgyógyászatban nyer alkalmazást,
A találmány szerinti kompozíció farmakckinetikai profilja meglepő módon jobb, nrint a hasonló vegy öleteké,
A találmány szerinti gyógyászati kompozíciókra néhány példát az alábbiakban ismertetünk,
I,.kpmnngleió (I) képlett vegy ület 4,5 g
Nátrium-hídrogén-karbonát 1,0 g
A fenti komponensekből porkeveréket készítünk. Az (I) képlett vegyület mononátnum-sója formájában van, A vizes oldat (225 ml) pK-ja 'közelítőleg Ő,5, lukSBMÍáá (í) képletö vegyület ő,7 g
Nátrium-karbonát 1,0 g
A fenti komponensekből porkeveréket készítünk. Az (I) képlett vegyület moncnátrium-sója formájában van. A vizes oldat (335 ml) pH-ja közelítőleg 7,5.
Lillát (1) képlett vegyület 45,4 mg/ml (3ő mg vízmentes szabad savval ekvivalens)
Nátríum-hidrogén-karbonát, ÜSF 1,0 mg/ml
Nátnum-klorid, VSF 4,0 mg/ml
A fent megadott, komponensekből porkeveréket készítünk, ugyanúgy, mint az I. kompozícióban, és vízzel elegyítjük (q,s, 1,0 ml), Az oldat végső pH-ját az alábbi táblázatban közöljük.
A fenti intravénás készítmény oldat stabilitását 25 ®€-oo meghatározva az alábbi eredményeket kaptuk.
- ÍÖ φφφφ φ·φ * φ φ » φ φ φ φ φ * φ •Φ'φ· ΦΦ ΦΦΧΦ
ΦΦ $· φ
ΦΦ •Α * χ.φ
K®8t« ceetráeté (sag/sil) Hsl ntt Vsgsé ömatb&a «aaraét áatéaeyag (%) a <érsf{>
t éra 4 éré 4 éra 9 érss •3 érs
3á mg/sní o ?3 99A 95,7 94 J 91,8 09 9,910438
”12 mg/mt 2^2 94,9 09 97,2 99,5 95,ö 0,094994 2 US
Noha. a leírásban a találmány néhány előnyös kiviteli alakját részletesen ismertettük, számos hasonló kiviteli alak is a találmány oltalmi körébe tartozik, A találmányt nem kívánjuk a fenti példákra korlátozni.

Claims (12)

  1. S zabad al mi 1 génypontok
    1, (II) képlett vegyüiet, vagy annak gyógyászatiiag elfogadható sója.
  2. 2, Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy (II) képlett vegyületet, vagy annak gyógyászatiiag elfogadható sóját és gyógyászati! ag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  3. 3, Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy a gyógyászatiba elfogadható só <II~a), (Π-h), (Π-e), (Π-d), (U-e), <H~f) és (Π-g) általános képlett vegyüiet közül választott, a képletekben
    X'!' gyógyászatiiag elfogadható kationos csoportot jelent,
  4. 4, Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy (1) képletü vegyület, vagy annak gyógyászatiiag elfogadható sója szón-dioxiá forrással oldatban történd érintkeztetését magában foglaló eljárással van előállítva.
  5. 5, A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a szén-diozid forrást szén-dioxid, nátrinm-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát közöl váíasztjuk<
    ő. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a szén-áioxíd forrás nátrium-karbonát vagy nátrium .-hidrogén-karbonát.
    ?< Eljárás az (.1) képleté karbapenem vegyüiet, vagy annak gyógyászatiig elfogadható sója stabilizálására, azzal jellemezve» hogy a vegyületet megfelelő mennyiségi szén-dioxid forrás hozzáadásával oldatban (II) képletü vegyületté, vagy annak győgyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
  6. 8. A ?, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve» hogy a szén-diozid forrást szén-diozld, nátrium-karbonát és nátrinm-hldrogén-karbonát közöl választjuk.
  7. 9, A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve^ hogy a szén-di~ oxid forrást nátrium-karbonát ás nátrinm-hidrogén-karhonát közéi, választjuk.
  8. 10, Ά 9, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldat pH♦ja 6,2-8,5.
  9. 11, A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy továbbá magában foglalja az érintkeztetási lépésből származó oldat liofilizálását egy (Π) képleté vegyületet vagy annak egy vagy több gyógyszerészetíleg elfogadható sóját vagy mindkettőt tartalmazó liofilizált keverék előállítására.
  10. 12, Á I L igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szén-díoxid forrást széu-dioxid, nátrium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát közöl választjuk.
  11. 13, A 12, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a széndioxid forrást nátrium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát közéi választjuk.
  12. 14, A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldat pH-ja 0,2-8,5,
HU9901567A 1996-05-28 1997-05-23 Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation HU229426B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1851896P 1996-05-28 1996-05-28
GBGB9612668.5A GB9612668D0 (en) 1996-06-18 1996-06-18 Carbapenem antibiotic composition and method of preparation
PCT/US1997/008831 WO1997045430A1 (en) 1996-05-28 1997-05-23 Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9901567A2 HUP9901567A2 (hu) 1999-09-28
HUP9901567A3 HUP9901567A3 (en) 2000-03-28
HU229426B1 true HU229426B1 (en) 2013-12-30

Family

ID=26309530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901567A HU229426B1 (en) 1996-05-28 1997-05-23 Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP0863901B1 (hu)
JP (2) JPH11509871A (hu)
KR (2) KR100403497B1 (hu)
CN (1) CN1067074C (hu)
AT (1) ATE252584T1 (hu)
AU (1) AU710102B2 (hu)
BG (1) BG63821B1 (hu)
CA (1) CA2227994C (hu)
CO (1) CO4940412A1 (hu)
CY (1) CY2437B1 (hu)
CZ (1) CZ296381B6 (hu)
DE (1) DE69725696T2 (hu)
DK (1) DK0863901T3 (hu)
DZ (1) DZ2242A1 (hu)
EA (1) EA000534B1 (hu)
EE (1) EE04678B1 (hu)
ES (1) ES2208907T3 (hu)
HK (1) HK1016176A1 (hu)
HR (1) HRP970281B1 (hu)
HU (1) HU229426B1 (hu)
ID (1) ID16974A (hu)
IL (1) IL123078A (hu)
IS (1) IS2353B (hu)
MX (1) MX9800808A (hu)
NO (1) NO323815B1 (hu)
NZ (1) NZ329649A (hu)
PL (1) PL188917B1 (hu)
PT (1) PT863901E (hu)
RS (1) RS49583B (hu)
SI (1) SI0863901T1 (hu)
SK (1) SK284359B6 (hu)
TR (1) TR199800146T1 (hu)
TW (1) TW434014B (hu)
WO (1) WO1997045430A1 (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU725298B2 (en) * 1996-10-28 2000-10-12 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making
US6180783B1 (en) * 1997-06-16 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis
NZ500955A (en) * 1997-06-16 2001-06-29 Merck & Co Inc Stabilized 1-beta-methyl-carbapenem intermediates and synthetic use
US6504027B1 (en) 1998-03-02 2003-01-07 Merck & Co., Inc. Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics
AU770165B2 (en) * 1999-10-29 2004-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions
AR035728A1 (es) 2001-01-16 2004-07-07 Merck & Co Inc Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem
CN101357918B (zh) * 2007-06-22 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有异硫脲基巯基吡咯烷的培南衍生物
CN101367815B (zh) * 2007-06-28 2012-07-04 山东轩竹医药科技有限公司 六元环甲酰胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物
JPWO2009075309A1 (ja) * 2007-12-12 2011-04-28 大日本住友製薬株式会社 製剤組成物
CN101550138B (zh) * 2008-04-03 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 巯基氮杂环烷酰胺醇取代的培南衍生物
WO2009150630A2 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing a carbapenem antibiotic composition
CN102365266B (zh) 2009-03-31 2013-11-06 三菱综合材料株式会社 含氟n-烷基磺酰亚胺化合物及其制造方法、以及离子性化合物的制造方法
WO2010151574A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Shell Oil Company Water injection systems and methods
US8889384B2 (en) 2010-10-07 2014-11-18 Shell Oil Company Process for the production of alcohols from biomass
AU2011323322B2 (en) 2010-11-05 2015-03-12 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Treating biomass to produce materials useful for biofuels
WO2012088108A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Shell Oil Company Process for the production of alcohols from biomass
BR112014013854B1 (pt) 2011-12-15 2021-07-13 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Método para o tratamento de um subproduto da produção de etanol
IN2014DN09550A (hu) 2012-05-17 2015-07-17 Shell Int Research
CN103860485A (zh) * 2012-12-18 2014-06-18 深圳市海滨制药有限公司 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法
WO2015160887A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 Shell Oil Company Processes for producing fermentation products
CA2954306C (en) 2014-08-14 2022-08-30 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Process for preparing furfural from biomass

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8502863A1 (es) * 1982-09-10 1985-02-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama.
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
CA2091309A1 (en) * 1992-03-26 1993-09-27 Frederic H. Jung Antibiotic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK10998A3 (en) 1998-08-05
CY2437B1 (en) 2004-11-12
KR19990036052A (hu) 1999-05-25
AU710102B2 (en) 1999-09-16
CO4940412A1 (es) 2000-07-24
BG63821B1 (bg) 2003-02-28
CN1198162A (zh) 1998-11-04
KR100344479B1 (ko) 2002-10-31
SK284359B6 (sk) 2005-02-04
DE69725696T2 (de) 2004-07-29
EA000534B1 (ru) 1999-10-28
HK1016176A1 (en) 1999-10-29
NO980380D0 (no) 1998-01-28
PT863901E (pt) 2004-02-27
AU3077597A (en) 1998-01-05
TW434014B (en) 2001-05-16
RS49583B (sr) 2007-04-10
PL188917B1 (pl) 2005-05-31
EA199800180A1 (ru) 1998-08-27
IS2353B (is) 2008-04-15
CA2227994A1 (en) 1997-12-04
CZ25398A3 (cs) 1998-07-15
BG102273A (bg) 1998-09-30
NO980380L (no) 1998-03-16
HUP9901567A3 (en) 2000-03-28
IL123078A (en) 2002-03-10
DK0863901T3 (da) 2004-02-16
WO1997045430A1 (en) 1997-12-04
EE04678B1 (et) 2006-08-15
PL324746A1 (en) 1998-06-08
TR199800146T1 (xx) 1998-06-22
EP0863901B1 (en) 2003-10-22
HUP9901567A2 (hu) 1999-09-28
HRP970281B1 (en) 2002-04-30
JP2009084284A (ja) 2009-04-23
DE69725696D1 (de) 2003-11-27
YU4198A (sh) 1998-12-23
NO323815B1 (no) 2007-07-09
ES2208907T3 (es) 2004-06-16
CZ296381B6 (cs) 2006-03-15
DZ2242A1 (fr) 2002-12-18
ID16974A (id) 1997-11-27
CA2227994C (en) 2002-06-25
EE9800022A (et) 1998-08-17
MX9800808A (es) 1998-04-30
JPH11509871A (ja) 1999-08-31
CN1067074C (zh) 2001-06-13
JP5255983B2 (ja) 2013-08-07
ATE252584T1 (de) 2003-11-15
EP0863901A1 (en) 1998-09-16
HRP970281A2 (en) 1998-06-30
SI0863901T1 (en) 2004-04-30
NZ329649A (en) 1998-11-25
KR100403497B1 (ko) 2003-10-30
IL123078A0 (en) 1998-09-24
IS4663A (is) 1998-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229426B1 (en) Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation
EP1448234B1 (en) Formulations comprising a cephalosporin compound and their use in treating bacterial infections in cats and dogs
US5952323A (en) Carbapenem antibiotic
EP1207881B1 (en) Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient
US5637612A (en) Oral antibacterial compositions and method for the improvement of gastrointestinal absorption of penem or carbapenem antibiotics
EP0278243B1 (en) Medical preparation comprising aspoxicillin, a method for its preparation, and the use of such a preparation for the manufacture of a medicament
EP1326608B1 (en) Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by co-lyophilisation with pharmaceutical carriers
BR9702231B1 (pt) composição farmacêutica, composto, e, processo para estabilizar um carbapenem
JPH08231398A (ja) 凍結乾燥製剤
JPH04247035A (ja) ペネム類の消化管吸収改善剤および改善方法
JPS6191191A (ja) 抗菌性７β‐複素環式セフエム

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US

GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK SHARP & DOHME CORP., US; MERCK & CO., INC., US; SCHERING CORPORATION, US

HC9A Change of name, address

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK SHARP & DOHME CORP., US; MERCK & CO., INC., US; SCHERING CORPORATION, US

FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DR. KISS ILDIKO, DANUBIA SZABADALMI ES VEDJEGY IRODA KFT., HU

Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU