SK284359B6 - Stabilizovaná forma karbamátu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a spôsob jej prípravy - Google Patents
Stabilizovaná forma karbamátu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a spôsob jej prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK284359B6 SK284359B6 SK109-98A SK10998A SK284359B6 SK 284359 B6 SK284359 B6 SK 284359B6 SK 10998 A SK10998 A SK 10998A SK 284359 B6 SK284359 B6 SK 284359B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- hydrate
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/887—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero atom or a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ, prekurzor alebo hydrát v stabilizovanej forme a/alebo v kombinácii so zdrojom oxidu uhličitého.ŕ
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka karbapenémového antibiotického prostriedku, stabilizovanej formy antibiotika a spôsobu ich prípravy. Prostriedok je možné použiť pri liečbe infekčných ochorení vrátane grampozitívnych a gramnegatívnych, aeróbnych a anaeróbnych baktérií. Prostriedok má dobrú stabilitu proti beta laktamázam a výhodnú dobu pôsobenia.
Doterajší stav techniky
V dokumente WO93/15078 sú opísané karbapenémové antibiotiká, konkrétne zlúčeniny, ktoré obsahujú karboxylom substituovanú fenylovú skupinu. V tomto dokumente je opísaný aj spôsob prípravy týchto zlúčenín a medziprodukty. Zlúčenina vzorca (I) podľa WO 93/15708 je len základnou molekulou, a nie je stabilizovaná zdrojom oxidu uhličitého.
Zlúčeniny vzorca (I) je možné syntetizovať podľa US patentu č. 5,478,820, Betts a ďalší, 26.12.1995, ktorý sa tu uvádza ako referenčný. Uvedená zlúčenina vzorca (I) sa podľa predkladaného vynálezu stabilizuje pridaním zdroja oxidu uhličitého.
Inhibítory DHP a ich použitie s karbapenémovými antibakteriálnymi prostriedkami sa opisuje v európskych patentových prihláškach č. 79102616.4, podanej 24.7.1979 (patent č. 0 007 614), a č. 82107174.3, podanej 9.8.1982 (číslo publikácie 0 072 014). Zlúčenina použitá v predkladanom vynáleze nevyžaduje použitie inhibítora DHP. Použitie inhibítora DHP je však možné a predpokladá sa, že bude v predkladanom vynáleze použité.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok, obsahujúci zlúčeninu vzorca (I)
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, prekurzor alebo hydrát vo forme stabilizovanej prídavkom zdroja oxidu uhličitého.
Tu používaný termín „stabilizovaná forma“ označuje zlúčeniny, ktoré majú na pyrolidínovom dusíkovom atóme vytvorenú karbamátovú skupinu, ako je ukázané pri zlúčeninách vzorca (H). Tento karbamát je možné získať spojením zlúčeniny vzorca (I), jej soli, prekurzora alebo hydrátu, so zdrojom oxidu uhličitého, ako je uhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan sodný. Príklady sa uvádzajú ako vzorce (II) a (Il-a) až (Il-g).
Termín „prekurzor“ označuje zlúčeniny s odstrániteľnou skupinou pripojenou k hydroxylovej skupine hydroxyetylového bočného reťazca (poloha 6 karbapenémového jadra), karboxylovej kyseline v polohe 3 karbapenémového jadra alebo skupine metakarboxylovej kyseliny na fenylovom kruhu bočného reťazca. Skupiny použiteľné na vytvorenie prekurzora by mali byť odborníkom z lekárskej chémie na základe informácii uvádzaných v predkladanom vynáleze zrejmé. Príklady zahrnujú alyl, acetyl, benzyloxy karbonyl, metoxymetyl, t-butoxykarbonyl, trimetylsilyl a podobne.
Termín „hydrát“ sa používa v bežnom zmysle a zahrnuje zlúčeniny vzorca (I) a (II) fyzikálnym spôsobom spojené s vodou.
Predkladaný vynález sa týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich karbapenémové antibiotikum vzorca
rovnako ako soli stabilizovaných foriem, prekurzorov a hydrátov. Zlúčenina I je karbapenémové antibiotikum vhodné zvlášť na intravenózne a intramuskuláme podávanie.
V jednom z uskutočnení vynálezu sa vytvára farmaceutický prostriedok s akýmkoľvek farmaceutický prijateľným pufrom, ktorý poskytne po zriedení pH približne 6,0 až približne 9,0. Výhodným farmaceutický prijateľným pufrom je napríklad hydrogenuhličitan sodný. pH prostriedku po rozpustení je približne 6,2 až približne 8,5. V ďalšom uskutočnení vynálezu je zahrnutá stabilizovaná forma zlúčeniny, ktorá je ukázaná neskôr ako vzorec (II). Všeobecne je možné použiť akúkoľvek zlúčeninu, ktorá po rozpustení poskytne oxid uhličitý a so zlúčeninou vzorca (I) vytvára zlúčeninu vzorca (II)
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa zvyčajne vytvárajú s použitím zdroja oxidu uhličitého. Výhodnými zdrojmi oxidu uhličitého sú oxid uhličitý (vo forme plynu, kvapaliny alebo tuhej látky), uhličitany a hydrogenuhličitany a najmä výhodne uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný, ktoré môžu byť pridávané do prostriedkov, takže po rozpustení sa získa vhodné pH, napríklad približne 6,2 až 8,5. Prirodzené pH monosodnej soli zlúčeniny 1 je približne 5,4.
Zlúčeniny vzorca (I) je možné syntetizovať podľa US patentu č. 5,478,820, Betts a ďalší, 26.12.1995, ktorý sa tu uvádza ako referenčný. Zlúčenina vzorca (I) v lyofilizovanej alebo nelyofilizovanej forme v spojení so zlúčeninou poskytujúcou oxid uhličitý, ako jc uhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan sodný, prechádza na zlúčeninu vzorca (II).
Všeobecne môžu byť zlúčeniny vzorca (II) syntetizované kombináciou zlúčeniny vzorca (I) so zdrojom oxidu uhličitého a potom rozpustením zmesi vo vhodnom rozpúšťadle. Zlúčenina vzorca (1) môže byť zmiešaná so zdrojom oxidu uhličitého a zmes môže byť rozpustená, čím sa všeobecne vytvorí zlúčenina vzorca (II).
V mnohých prípadoch je výhodné rozpustiť zlúčeninu vzorca (I) so zlúčeninou produkujúcou oxid uhličitý vo vhodnom rozpúšťadle a potom výslednú zmes lyofilizovať, čim vznikne zmes obsahujúca zlúčeniny vzorca (II).
Po rozpustení sa premieňa postupne zlúčenina vzorca (II) (II, Il-a až ΙΙ-g) na zlúčeninu vzorca (I) (1, I-a, I-b a I-c).
Zlúčenina vzorca (I) môže byť so zlúčeninou produkujúcou oxid uhličitý zmiešaná vo forme prášku, takže po rozpustení alebo rekonštitúcii vzniká zlúčenina vzorca (II) alebo jej soľ, prekurzor alebo hydrát.
Alternatívne môže byť kombinovaná zlúčenina vzorca (I) a zlúčenina produkujúca oxid uhličitý v roztoku za vytvorenia zlúčeniny (II) a potom sa zmes lyofilizuje za poskytnutia prostriedku obsahujúceho zlúčeninu (II) alebo jej soľ, prekurzor alebo hydrát.
Množstvo uhličitanu sodného alebo hydrogenuhličitanu sodného použité v prostriedku sa môže meniť v širokých medziach. Napríklad množstvo uhličitanu sodného v prostriedku sa môže meniť už od približne 0,025 g uhličitanu sodného/gram liečiva až do približne 0,25 g uhličitanu sodného/g liečiva. Podobne sa môže množstvo hydrogenuhličitanu sodného v prostriedku meniť už od približne 0,025 g/g liečiva až do približne 0,7 g/g liečiva. Na nastavenie pH prostriedku po zriedení alebo rekonštitúcii môžu byť pridané ďalšie zlúčeniny. Ich príklady sú hydroxid draselný, hydroxid sodný, /V-metylglukamín a podobne.
Jeden z prostriedkov, ktorý je zvlášť zaujímavý, sa skladá z približne 3 až 6 hmotnostných dielov, výhodne približne 4,5 hmotnostných dielov zlúčeniny I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli stabilizovanej formy, prekurzora alebo hydrátu, a jedného hmotnostného dielu hydrogenuhličitanu sodného. Karbapeném je výhodne vo forme monosodnej soli. pH, ktoré vznikne po rozpustení prostriedku je približne 6,5. Vytvorenie liečiva týmto spôsobom môže predĺžiť stabilitu výrobku v roztoku.
Ďalší zvlášť zaujímavý prostriedok sa skladá z približne 4 až 10 hmotnostných dielov a najmä z približne 6,7 hmotnostných dielov zlúčeniny vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli stabilizovanej formy, prekurzora alebo hydrátu, a jedného hmotnostného dielu uhličitanu sodného. Karbapeném je výhodne vo forme monosodnej soli. Po rozpustení tohto prostriedku sa dosiahne pH približne 7,5. Vytvorenie liečiva týmto spôsobom môže predĺžiť stabilitu výrobku v roztoku.
Ako je uvedené skôr, zlúčenina vzorca (I) alebo (II) môže byť použitá v lyofilizovanej alebo nelyofilizovanej forme. Lyofilizovaná forma sa vyrába štandardnými spôsobmi lyofilizácie.
V prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež prítomné ďalšie zložky. Pretože prostriedok sa výhodne podáva injekciou, môžu byť pridané rôzne riedidlá, pufre, ochranné látky, miestne anestetiká, prostriedky riadiace osmotický tlak a iné zložky.
Reprezentačné príklady riedidiel sú sterilná voda pre injekcie, normálny fyziologický roztok, päťpercentný roztok dextrózy (D5W), Ringerov roztok s laktátom a podobne. Výhodne je riedidlom normálny fyziologický roztok alebo voda pre injekcie.
Reprezentačné príklady pufrov sú fosfátový pufer, ako je dihydrogén-fosforečnan sodný, citrátový pufer, ako je citrát sodný, meglumín a tri(hydroxy-metyl)aminometán. Reprezentačnými príkladmi ochranných látok sú butylhydroxy-acetón (BHA), butylhydroxytoluén (BHT) a benzalkóniumchlorid.
Reprezentačné príklady lokálnych anestetík sú benzokain, lidokaín, novakaín, pontokain a podobne. Reprezentačnými príkladmi látok modifikujúcich osmotický tlak sú chlorid sodný, manitol, dextróza, glukóza, laktóza a sacharóza.
Reprezentačnými príkladmi farmaceutických pomocných látok je voda, manitol, sorbitol, dextróza, laktóza, glukóza, dextrán, sacharóza, maltóza, želatína, bovinný sérový albumín (BSA), glycín, manóza, ribóza, polyvinylpy rolidón (PVP), deriváty celulózy, glutamín, inozitol, glutamát draselný, erytritol, serín a iné aminokyseliny.
Ak je zlúčenina vzorca (I) vo farmaceutickom prostriedku s vhodným množstvom uhličitanu sodného alebo hydrogenuhličitanu sodného, môžu byť v prostriedku po zriedeni alebo rekonštitúcii prítomné akékoľvek z uvedených látok. Zlúčenina I je nestabilizovanou formou voľnej kyseliny. Rôzne soli zlúčeniny vzorca (I), ako napríklad (I-a) až (I-c) sa uvádzajú ďalej:
x*
x+
Skupina X+ predstavuje katión vyrovnávajúci náboj, ktorý je prítomný spolu so zlúčeninou na dosiahnutie celkovej neutrality náboja. Typicky bude nabitou skupinou farmaceutický prijateľný ión tvoriaci soľ, ako je sodík, draslík, horčík a podobne. Môže byť tiež prítomný dvojmocný katión, ako je Ca2+, napríklad, ak sú v zlúčenine dva karboxylátové anióny, ako je to vo vzorci (I-a) alebo keď je vzhľadom na zlúčeninu prítomná polovica molámeho množstva, ako je to vo vzorci (I-a) alebo (I-b). Keď je vyrovnávajúcim aniónom (counterion) dvojmocný katión, napríklad Ca2+, je typicky prítomných vzhľadom na karbapenémovú skupinu také množstvo, aby bola dosiahnutá celková neutralita náboja. Na zachovanie celkovej neutrality náboja monokarboxylátu môže byť teda prítomná polovica molámeho ekvivalentu Ca2+. Do rámca predkladaného vynálezu patria všetky takéto uskutočnenia.
Početné ióny vytvárajúce soli sa uvádzajú v Berge, S. M., a ďalší, J. Pharm. Sci. 66(1): 1 až 16 (1977).
Výhodnú skupinu katiónov tvoriacich soli X+ sú ióny zvolené zo skupiny: sodík, draslík, vápnik a horčík. Výhodnejšie predstavuje skupina X+ katión zvolený zo skupiny Na+, Ca2+a K+.
Prídavkom vhodného množstva zlúčeniny produkujúcej oxid uhličitý, najmä hydrogenuhličitanu sodného alebo uhličitanu sodného sa vytvorí jedna alebo viac nasledujúcich stabilizovaných štruktúr
O
Zlúčenina II skôr sa označuje ako forma voľnej kyseliny stabilizovanej zlúčeniny. Zlúčeniny Il-a až ΙΙ-g sú príkladmi soľných foriem stabilizovanej zlúčeniny.
(X*)a
Množstvo zlúčeniny produkujúcej oxid uhličitý, napríklad hydrogenuhličitanu sodného alebo uhličitanu sodného, ktoré sa do prostriedku pridáva, je také, že postačuje na vytvorenie zlúčenín vzorca (II) až (ΙΙ-g) a prípadne tiež poskytuje po rozpustení alebo rekonštitúcii požadované pH prostriedku.
Na poskytnutie rovnováhy elektrónov a celkovej neutrality náboja je prítomných od 0 do 3 pozitívne nabitých vyrovnávajúcich iónov. Na dosiahnutie neutrality celkového náboja môžu byť teda napríklad spolu prítomné vápnik a sodík. Vyrovnávacie ióny teda môžu byť menené v širokých medziach. Všeobecne sú vyrovnávajúcim iónom alebo vyrovnávajúcimi iónmi farmaceutický prijateľné katióny.
Karbapenémová zlúčenina podľa predkladaného vynálezu je použiteľná na liečenie bakteriálnych infekcií u zvierat a u ľudí. Termín „farmaceutický prijateľná soľ“ označuje také formy soli, ktoré budú zrejmé farmaceutickému chemikovi, t. j. také, ktoré sú v podstate netoxické a poskytujú požadované farmakokinetické vlastnosti, prijateľnú chuť, absorpciu, distribúciu, metabolizmus alebo vylučovanie. Ďalšie faktory praktickejšej povahy, ktoré sú pri výbere taktiež dôležité, sú cena surovín, ľahkosť kryštalizácie, výťažok, stabilita, hygroskopickosť a tokové vlastnosti výsledného liečiva. Farmaceutické prostriedky môžu byť vhodne pripravené z aktívnych zložiek v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi. Predkladaný vynález sa teda týka farmaceutických prostriedkov a spôsobu liečenia bakteriálnych infekcií s použitím karbapenémových zlúčenín.
Karbapeném môže byť použitý v rade farmaceutických prostriedkov. Výhodnou formou podávania sú injekcie, ktoré môžu byť pripravené v jednotkovej dávkovacej forme alebo v zásobníkoch obsahujúcich viacej dávok. Prostriedky môžu mať formu suspenzií, roztokov alebo emulzií, olejovitej alebo vodnej podstaty a môžu obsahovať na svoje vytvorenie rôzne prostriedky, ako sú riedidlá, pufre, ochranné látky a podobne. Zlúčenina je teda prítomná v kombinácii s týmito farmaceutický prijateľnými nosičmi. Alternatívne môže byť aktívna zložka vo forme prášku, ktorý môže byť rekonštituovaný kvapalinou, ako je sterilná voda, fyziologický roztok a podobne pri podávaní. Prášok môže byť v lyofilizovanej alebo nelyofilizovanej forme. Predstavitelia orálnych prostriedkov sú typicky vo forme tabliet, kapsúl, roztokov alebo suspenzii. Tieto prostriedky môžu byť tiež balené v jednotkových dávkach alebo zásobníkoch pre viac dávok. V týchto orálnych prostriedkoch môžu byť tiež prítomné farmaceutický prijateľné nosiče tvorené diluentmi, látkami na uľahčenie tabletovania a granulácie, klzné látky, dezintegračné činidlá, pufre, sladidlá, ochranné látky a podobne.
Miestne prostriedky môžu byť vo forme zmesi s farmaceutický prijateľnými nosičmi ako hydrofóbne alebo hydrofilné masti, krémy, omývacie roztoky, nátery alebo prášky.
Podávané dávky závisia vo veľkej miere od stavu a veľkosti liečeného cicavca, rovnako ako od cesty podávania a početnosti podávania. Výhodná je parenterálna cesta (injekciou).
Prostriedky ne jednotkové dávky podávané človeku vo forme kvapaliny alebo tuhej látky môžu obsahovať približne 0,01 % až približne 99 % aktívneho materiálu, pričom výhodné rozmedzie je približne 10 až 60 %. Prostriedok bude všeobecne obsahovať od približne 10 mg do približne 3000 mg aktívnej zložky, všeobecne je však výhodné používať dávkovacie množstvo v rozmedzí od približne 100 mg do približne 1000 mg. Pri parenterálnom podávaní je jednotková dávka zvyčajne vo forme roztoku zlúčeniny v sterilnej vode alebo fyziologickom roztoku vo forme prášku, určeného na rozpustenie alebo rekonštitúciu.
Výhodnou cestou podávania zlúčeniny vzorca (I) je parenterálne podávanie formou intravenóznej (i. v.) infúzie. Alternatívne môže byť zlúčenina podávaná intramuskuláme (i. m.) injekciou.
Pri dospelých sa dávka približne 5 až približne 50 mg antibakteriálnej zlúčeniny vzorca (I) na kg telesnej hmotnosti podáva raz až šesťkrát za deň. Výhodná dávka sa pohybuje od približne 100 mg do približne 1000 mg zlúčeniny podávanej raz až štyrikrát za deň, výhodne raz až dvakrát za deň a najvýhodnejšie raz denne.
Pre mierne injekcie sú výhodné dávky približne 100 až približne 1000 mg raz až štyrikrát denne, najvýhodnejšie raz denne. Pre stredné infekcie je výhodná dávka približne 500 mg až približne 1000 mg raz až štyrikrát denne. Pre ťažké, život ohrozujúce infekcie je výhodná dávka približne 1000 až 2000 mg raz až šesťkrát denne.
Pre deti je výhodná dávka 5 až 25 mg/kg telesnej hmotnosti podaná 1 až 4 x denne, výhodná je dávka 10 mg/kg 1 až 4 x denne.
Zlúčenina vzorca (I) patrí do širokej skupiny známej ako karbapenémy. V prírode sa vyskytujúce karbapenémy sú náchylné pôsobeniu obličkového enzýmu známeho ako dehydropeptidáza (DHP). Toto napadnutie alebo degradácia môže znížiť účinnosť karbapenémového antibakteriálneho prostriedku. Zlúčenina použitá v predkladanom vynáleze takémuto napadnutiu podlieha v podstatne menšej miere a preto nevyžaduje použitie inhibítora DHP. Použitie inhibítora DHP je však možné a predpokladá sa, že bude v predkladanom vynáleze použité. Inhibítory DHP a ich použitie s karbapenémovými antibakteriálnymi prostriedkami sa opisuje v európskych patentových prihláškach č. 79102616.4, podanej 24.7.1979 (patent č. 0 007 614), a č. 82107174.3, podanej 9.8.1982 (číslo publikácie 0 072 014).
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu môže byť tam, kde je použitie inhibítora DHP žiaduce alebo nutné, kombinovaná alebo použitá s vhodným inhibítorom DHP, ako sa opisuje v uvedených patentoch a publikovanej prihláške. Uvedená európska patentová prihláška definuje spôsob stanovenia vnímavosti uvedených karbapenémov k DHP a opisuje vhodné inhibítory, kombinované prostriedky a spôsoby liečenia.
Výhodný hmotnostný pomer zlúčenina vzorca (I) : inhibítor DHP v kombinovaných prostriedkoch je približne 1:1. Výhodným inhibítorom DHP je kyselina 7-(L-2-amino-2-karboxyetyltio)-2-(2,2-dimetylcyklopropánkarboxamid)-2-hepténová alebo jej soľ, známa tiež ako cilastatín.
Karbapeném je účinný proti rôznym grampozitívnym a v menšej miere gramnegatívnym baktériám a je teda použiteľný v humánnej aj veterinárnej medicíne.
Farmakokinetický profil tu opisovaného prostriedku je prekvapivo lepší ako pri príbuzných zlúčeninách.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Reprezentačné príklady farmaceutických prostriedkov obsahujúce opisované zlúčeniny sú uvedené ďalej:
Zlúčenina 1
| Zlúčenina 1 | 4,5 g |
| hydrogénuhličitan sodný | 1,0 g |
Prostriedok je vo forme zmesi práškových zložiek uvedených skôr. Zlúčenina I je vo forme monosodnej soli. Výsledné pH vodného roztoku (225 ml) je približne 6,5.
Zlúčenina 2
| Zlúčenina I | 6,7 g |
| uhličitan sodný | 1,0 g |
Prostriedok je vo forme zmesi uvedených práškových zložiek. Zlúčenina I je vo forme monosodnej soli. Výsledné pH roztoku (335 ml) je približne 7,5.
Príklad 1
| Zlúčenina I | 45,4 mg/ml (ekvivalent 36 mg bezvodej voľnej kyseliny) |
| hydrogénuhličitan sodný, USP | 8,0 mg/ml |
| chlorid sodný, USP | 4,0 mg/ml |
Prášková zmes uvedených zložiek ako v prípade prostriedku 1 sa zmieša s vodou a doplní na 1,0 ml. Konečné pH roztoku je uvedené neskôr.
Stabilita roztoku tohto intravenózneho prostriedku bola stanovená pri 25 °C s nasledujúcimi výsledkami:
| Zvyšné % v roztok | u v čase: | ||||||||
| Koncentrácia | Poč. | KoneČ. | 1 h | 2 h | 4h | 6 h | 8h | k | *90% |
| (mg/ml) | pH | pH | (h'’) | (h) | |||||
| 36 | 6,7 | 7,3 | 96,7 | 95,7 | 94,1 | 91,8 | 89,9 | 0,010439 | 7,3 |
| 12 | 7,0 | 7.4 | 98,6 | 98,0 | 97,2 | 96,5 | 95,0 | 0,004994 | 21,0 |
Aj keď boli opísané len konkrétne výhodné uskutočnenia vynálezu, do rámca priložených nárokov patrí aj rad alternatívnych uskutočnení a vynález teda nie je príkladmi obmedzený.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, prekurzor alebo hydrát vo forme stabilizovanej prídavkom zdroja oxidu uhličitého.
- 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyzná í u j ú c i sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, prekurzor alebo hydrát a uhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan sodný.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, v y značujúci sa tým, že obsahuje 3 až 6 hmotnostných dielov zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora alebo hydrátu a 1 hmotnostný diel hydrogenuhličitanu sodného.
- 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, v y značujúci sa t ý m, že obsahuje 4,5 dielov zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora alebo hydrátu v stabilizovanej forme.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznač u j ú c i sa tým, že obsahuje 3 až 6 hmotnostných dielov zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora alebo hydrátu a 1 hmotnostný diel uhličitanu sodného.
- 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyzná č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje 4,5 dielov zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora alebo hydrátu v stabilizovanej forme.
- 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vy značujúci sa tým, že obsahuje 4 až 10 hmotnostných dielov zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora alebo hydrátu a 1 hmotnostný diel uhličitanu sodného.
- 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyzná í u j ú ci sa tým, že 6,7 hmotnostných dielov zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora alebo hydrátu je kombinovaných s 1 hmotnostným dielom uhličitanu sodného.
- 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 4 až 10 hmotnostných dielov zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutic5 ky prijateľnej soli, prekurzora alebo hydrátu a 1 hmotnostný diel hydrogenuhličitanu sodného.
- 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku ^vyznačujúci sa tým, že 6,7 hmotnostných dielov zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora alebo hydrátu v stabilizovanej forme je kombinovaných s 1 hmotnostným dielom hydrogenuhličitanu sodného.
- 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyzná č u j ú c i sa tým, že ďalej obsahuje inhibítor dehydropeptidázy.
- 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, v y značujúci sa tým, že inhibítorom dehydropeptidázy je cilastatín.
- 13. Stabilizovaná forma zlúčeniny vzorca (I), ktorou je zlúčenina vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, prekurzor alebo hydrát.
- 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu vzorca (II) podľa náro- alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, prekurzor alebo hydrát, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 15. Zlúčenina podľa nároku 13, vyznačujúca sa t ý m , že farmaceutický prijateľná soľ je zvolená zo skupiny kde X znamená farmaceutický prijateľnú katiónovú skupinu.
- 16. Spôsob stabilizácie karbapenému vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, prekurzora alebo hydrátu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje prídavok dostatočného množstva zdroja oxidu uhličitého k uvedenej zlúčenine za vytvorenia zlúčeniny vzorca (II)O alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prekurzora alebo hydrátu.
- 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , že zdroj oxidu uhličitého je zvolený zo skupiny oxid uhličitý, uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný
- 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m , že zdroj oxidu uhličitého je zvolený zo skupiny uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1851896P | 1996-05-28 | 1996-05-28 | |
| GBGB9612668.5A GB9612668D0 (en) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Carbapenem antibiotic composition and method of preparation |
| PCT/US1997/008831 WO1997045430A1 (en) | 1996-05-28 | 1997-05-23 | Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10998A3 SK10998A3 (en) | 1998-08-05 |
| SK284359B6 true SK284359B6 (sk) | 2005-02-04 |
Family
ID=26309530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK109-98A SK284359B6 (sk) | 1996-05-28 | 1997-05-23 | Stabilizovaná forma karbamátu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a spôsob jej prípravy |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0863901B1 (sk) |
| JP (2) | JPH11509871A (sk) |
| KR (2) | KR100403497B1 (sk) |
| CN (1) | CN1067074C (sk) |
| AT (1) | ATE252584T1 (sk) |
| AU (1) | AU710102B2 (sk) |
| BG (1) | BG63821B1 (sk) |
| CA (1) | CA2227994C (sk) |
| CO (1) | CO4940412A1 (sk) |
| CY (1) | CY2437B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ296381B6 (sk) |
| DE (1) | DE69725696T2 (sk) |
| DK (1) | DK0863901T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2242A1 (sk) |
| EA (1) | EA000534B1 (sk) |
| EE (1) | EE04678B1 (sk) |
| ES (1) | ES2208907T3 (sk) |
| HK (1) | HK1016176A1 (sk) |
| HR (1) | HRP970281B1 (sk) |
| HU (1) | HU229426B1 (sk) |
| ID (1) | ID16974A (sk) |
| IL (1) | IL123078A (sk) |
| IS (1) | IS2353B (sk) |
| MX (1) | MX9800808A (sk) |
| NO (1) | NO323815B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ329649A (sk) |
| PL (1) | PL188917B1 (sk) |
| PT (1) | PT863901E (sk) |
| RS (1) | RS49583B (sk) |
| SI (1) | SI0863901T1 (sk) |
| SK (1) | SK284359B6 (sk) |
| TR (1) | TR199800146T1 (sk) |
| TW (1) | TW434014B (sk) |
| WO (1) | WO1997045430A1 (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998018800A1 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making |
| NZ500955A (en) * | 1997-06-16 | 2001-06-29 | Merck & Co Inc | Stabilized 1-beta-methyl-carbapenem intermediates and synthetic use |
| US6180783B1 (en) * | 1997-06-16 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
| US6504027B1 (en) | 1998-03-02 | 2003-01-07 | Merck & Co., Inc. | Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| WO2001032172A1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions |
| AR035728A1 (es) | 2001-01-16 | 2004-07-07 | Merck & Co Inc | Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem |
| CN101357918B (zh) * | 2007-06-22 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有异硫脲基巯基吡咯烷的培南衍生物 |
| CN101367815B (zh) * | 2007-06-28 | 2012-07-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 六元环甲酰胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物 |
| EP2229944A1 (en) | 2007-12-12 | 2010-09-22 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Preparation composition |
| CN101550138B (zh) * | 2008-04-03 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 巯基氮杂环烷酰胺醇取代的培南衍生物 |
| EP2505190A1 (en) * | 2008-06-11 | 2012-10-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of ertapenem monosodium salt and process for it's preparation |
| EP2415758B1 (en) | 2009-03-31 | 2017-03-01 | Mitsubishi Materials Electronic Chemicals Co., Ltd. | Fluorine-containing n-alkyl sulfonyl imide compound, manufacturing method therefor, and method of manufacturing an ionic compound |
| CN102803649A (zh) | 2009-06-25 | 2012-11-28 | 国际壳牌研究有限公司 | 注水系统和方法 |
| US8889384B2 (en) | 2010-10-07 | 2014-11-18 | Shell Oil Company | Process for the production of alcohols from biomass |
| CN103189526B (zh) | 2010-11-05 | 2015-07-08 | 国际壳牌研究有限公司 | 处理生物质以产生可用于生物燃料的材料 |
| US8609379B2 (en) | 2010-12-20 | 2013-12-17 | Shell Oil Company | Process for the production of alcohols from biomass |
| PL2791344T3 (pl) | 2011-12-15 | 2016-08-31 | Shell Int Research | Sposób obróbki produktów ubocznych z wytwarzania etanolu |
| IN2014DN09550A (sk) | 2012-05-17 | 2015-07-17 | Shell Int Research | |
| CN103860485A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 |
| CN106232826A (zh) | 2014-04-17 | 2016-12-14 | 国际壳牌研究有限公司 | 生产发酵产品的方法 |
| CA2954306C (en) | 2014-08-14 | 2022-08-30 | Shell Internationale Research Maatschappij B.V. | Process for preparing furfural from biomass |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES525492A0 (es) * | 1982-09-10 | 1985-02-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama. |
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| CA2091309A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-27 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
-
1997
- 1997-05-21 HR HR970281A patent/HRP970281B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 DE DE69725696T patent/DE69725696T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 HU HU9901567A patent/HU229426B1/hu unknown
- 1997-05-23 CA CA002227994A patent/CA2227994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 RS YUP-41/98A patent/RS49583B/sr unknown
- 1997-05-23 EP EP97925725A patent/EP0863901B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 KR KR10-2001-7008925A patent/KR100403497B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 CZ CZ0025398A patent/CZ296381B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 SI SI9730603T patent/SI0863901T1/xx unknown
- 1997-05-23 TR TR1998/00146T patent/TR199800146T1/xx unknown
- 1997-05-23 NZ NZ329649A patent/NZ329649A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 AU AU30775/97A patent/AU710102B2/en not_active Expired
- 1997-05-23 KR KR1019980700717A patent/KR100344479B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 JP JP9542800A patent/JPH11509871A/ja not_active Withdrawn
- 1997-05-23 EE EE9800022A patent/EE04678B1/xx unknown
- 1997-05-23 DK DK97925725T patent/DK0863901T3/da active
- 1997-05-23 EA EA199800180A patent/EA000534B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 CN CN97190911A patent/CN1067074C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 ES ES97925725T patent/ES2208907T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 AT AT97925725T patent/ATE252584T1/de active
- 1997-05-23 MX MX9800808A patent/MX9800808A/es active IP Right Grant
- 1997-05-23 PT PT97925725T patent/PT863901E/pt unknown
- 1997-05-23 PL PL97324746A patent/PL188917B1/pl unknown
- 1997-05-23 WO PCT/US1997/008831 patent/WO1997045430A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-23 SK SK109-98A patent/SK284359B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 IL IL12307897A patent/IL123078A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 ID IDP971736A patent/ID16974A/id unknown
- 1997-05-26 CO CO97028781A patent/CO4940412A1/es unknown
- 1997-05-27 DZ DZ970091A patent/DZ2242A1/fr active
- 1997-05-28 TW TW086107254A patent/TW434014B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-27 IS IS4663A patent/IS2353B/is unknown
- 1998-01-28 NO NO19980380A patent/NO323815B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 BG BG102273A patent/BG63821B1/bg unknown
-
1999
- 1999-03-29 HK HK99101281A patent/HK1016176A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-26 CY CY0400030A patent/CY2437B1/xx unknown
-
2008
- 2008-10-17 JP JP2008268213A patent/JP5255983B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5255983B2 (ja) | カルバペネム系抗生物質、組成物及び調製方法 | |
| US5952323A (en) | Carbapenem antibiotic | |
| EP1207881B1 (en) | Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient | |
| CA1043261A (en) | Cephalosporin-type antibiotic composition | |
| US6297231B1 (en) | Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making | |
| EP0178911B1 (en) | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic | |
| AU725298B2 (en) | Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making | |
| KR930001830B1 (ko) | 항균성 동결건조 제제 | |
| EP1326608B1 (en) | Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by co-lyophilisation with pharmaceutical carriers | |
| BR9702231B1 (pt) | composição farmacêutica, composto, e, processo para estabilizar um carbapenem | |
| JPH08231398A (ja) | 凍結乾燥製剤 | |
| GB2369358A (en) | Oxapenems and pharmaceutical compositions thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20100203 |
|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: SCHERING CORPORATION, KENILWORTH, NEW JERSEY, US Free format text: FORMER OWNER: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121122 |
|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121122 |
|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20170523 |