BG102273A - Фармацевтичен състав на стабилизиран карбапенемовантибиотик и метод за получаване - Google Patents

Фармацевтичен състав на стабилизиран карбапенемовантибиотик и метод за получаване Download PDF

Info

Publication number
BG102273A
BG102273A BG102273A BG10227398A BG102273A BG 102273 A BG102273 A BG 102273A BG 102273 A BG102273 A BG 102273A BG 10227398 A BG10227398 A BG 10227398A BG 102273 A BG102273 A BG 102273A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
hydrate
prodrug
Prior art date
Application number
BG102273A
Other languages
English (en)
Other versions
BG63821B1 (bg
Inventor
Jeffrey Zimmerman
John Williams
Paul BERGQUIST
Lisa Dimichele
David DUBOST
Michael Kaufman
Daniel Sidler
William Hunke
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26309530&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG102273(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9612668.5A external-priority patent/GB9612668D0/en
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of BG102273A publication Critical patent/BG102273A/bg
Publication of BG63821B1 publication Critical patent/BG63821B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/887—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero atom or a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарство или хидрат встабилизирана форма и/или в комбинация с източникна въглероден диоксид.

Description

Изобретението се отнася до състав на база карбапенемов антибиотик, една стабилизирана форма на антибиотика и метод за получаването й. Съставът може да се използва при лечението на инфекциозни заболявания, включително на Грам-положителни и Грамотрицателни, аеробни и анаеробни бактерии. Съставът има добра стабилност срещу бета-л акта мази и благоприятна продължителност на действие.
Кратко описание на изобретението
Описан е фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула I
ОН
Ml или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарство или хидрат в комбинация с източник на въглероден диоксид.
Подробно описание на изобретението
Използваният тук термин „стабилизирана форма“ се отнася до съединения, които имат карбаматна група образувана при пиролидиновия азотен атом, както е показано при съединенията с формала II. Този карбамат се получава чрез комбиниране на съединение с формула I или негова сол, пролекарство или хидрат, с източник на въглероден диоксид, като натриев карбонат или натриев бикарбонат. Примери са показани като формули II и ll-а до П-д.
Терминът „пролекарство“ се отнася до съединения с подвижна група прикрепена към хидроксила на хидроксиетиловата странична верига (позиция 6 на карбапенемовото ядро), карбоксилната киселина в позиция 3 на карбапенемовото ядро или мета-карбоксилната киселинна група във фениловия пръстен на страничната верига. Групи, които могат да се използват при образуването на пролекарства, би трябвало да са очевидни за медицинските химици от нивото на техниката. Примерите включват алил, ацетил, бензилоксикарбонил, метоксиметил, трет,бутоксикарбонил, триметилсилил и подобни.
Терминът „хидрат“ се използва в обичайния смисъл за да включи съединенията с формули I и II свързани физически с вода. Изобретението се отнася до съдържат карбапенемов антибиотик:
фармацевтични състави които
Р(О)МН\^/С°2Н както и негови соли, пролекарстваи или хидрати.
0) • ·
Съединението i е карбапенемов антибиотик, който е особено
подходящ за интравенозно или мускулно приложение.
Съгласно един аспект на изобретението, фармацевтичния състав се формулира с фармацевтично приемлив буфер, който ще осигури pH около 6.0 до около 9.0 при разтваряне. Така например натриевият бикарбонат е предпочитан фармацевтично приемлив буфер. Предпочита се pH на състава при разтварянето да е около 6.2 до около 8.5.
Съгласно друг аспект на изобретението, в него се включва стабилизирана форма на съединението, дадена по-долу като формула II. Най-общо всяко съединение, което осигурява въглероден диоксид при разтваряне, може да се използва със съединение с формула I за да се ,с<0>№Ч^Х/с°2н du dOH о (И) обикновено се формулират като се използва източник на въглероден диоксид. Предпочитани източници на въглероден диоксид са въглероден диоксид (газ, течен или твърд) и бикарбонати, и по-предпочитани са натриев карбонат и натриев бикарбонат, които могат да се включат във формулировката, така че да се получи при разтваряне подходящо pH, например около 6.2 до около 8.5. Самата мононатриева сол на съединението I има pH приблизително 5.4.
образува съединение с формула II.
Съставите от изобретението
Съединенията с формула I могат да се синтезират в съответствие с U.S.патент 5 478 820, издаден на Betts et al., на 26 декември 1995, чието съдържание е включено тук реферативно. Съединенията с формула I в лиофилизирана или не-лиофилизирана форма, комбинирани със съединение което произвежда въглероден диоксид, като натриев • ·
карбонат или натриев бикарбонат, се превръщат в съединение с формула II
Най-общо съединения с формула II могат да се синтезират чрез комбиниране на съединение с формула I с източник на въглероден диоксид и след това разтваряне на сместа в подходящ разтворител. Съединението с формула I може да се смеси с източник на въглероден диоксид и сместа да се разтвори, което обикновено дава съединението с формула II.
В много случай се предпочита да се разтвори съединението с формула I с произвеждащото въглероден диоксид съединение във воден разтворител и след това получения състав да се лиофилизира, като по този начин се осигурява смес съдържаща съединенията с формула II.
След разтваряне съединението с формула II (II и ll-а до П-g) се превръщат след време в съединение с формула I (1-а, Ι-b и 1-с).
Съединението с формула I може да се смеси на прах с отдаващо въглероден диоксид съединение, така че съединението с формула II или негова сол, пролекарство или хидрат, се получава при разтваряне или прегрупиране.
Алтернативно съединението с формула I и произвеждащото въглероден диоксид съединение могат да се комбинират в разтвор за да образуват съединение II, след което съединение II се лиофилизира за да се осигури състав, съдържащ съединение с формула II или негова сол, пролекарство или хидрат.
Количеството натриев карбонат или натриев бикарбонат, използвано в състава, може да варира в широки граници. Например количеството на натриевия карбонат във формулировката може да варира от 0.025 г натриев карбонат/грам лекарство до 0.25 г натриев карбонат/грам лекарство. По подобен начин количеството на натриевия бикарбонат във формулировката може да варира от около 0.025 г /грам лекарство до 0.7 г/ грам лекарство. Могат да се включат и други
4 съединения за да се нагласи pH на състава при разреждане или възстановяване. Примери за това са калиев хидроксид, натриев хидроксид, М-метил глюкамид и подобни.
формулировка, представляваща особен интерес, съдържа около
- б части тегловно, и за предпочитане около 4.5 тегловни части от съединение I, или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пролекарство или хидрат, и 1 тегловна част натриев бикарбонат. Предпочита се карбапенема да е под формата на мононатриева сол. Получаващото се при разтварянето на тази формулировка pH е приблизително 6.5. При формулирането на лекарството по този начин може да се удължи стабилността на продукта в разтвор.
Друга формулировка представляваща особен интерес се състои в около 4-10 тегловни части, и за предпочитане 6.7 тегловни части от съединението с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пролекарство или хидрат и 1 тегловна част натриев карбонат. Предпочита се карбапенема да е под формата на мононатриева сол. Получаващото се при разтварянето на тази формулировка pH е приблизително 7.5. При формулирането на лекарството по този начин може да се удължи стабилността на продукта в разтвор.
Както е споменато по-горе, съединението с формула I или II може да се използва в лиофилизирана или нелиофилизирана форма. Лиофилизираната форма се получава като се използват стандартните техники на лиофилизиране.
В състава от настоящето изобретение могат да се включат също така и допълнителни компоненти. Тъй като състава се прилага с предпочитание чрез инжекции, в него могат да се включат различни разредители, буфери, консерванти, местни анестетици, вещества контролиращи тоничността и други съставки.
·· ·· • · · · · • · · ·· · · · · · • ···· · · · · ♦ ··* · · • · ··· · ♦ · ···· · ·· ···♦ ·· ·· ο
Примерни представители на разредители са стерилна вода за инжекционни цели, нормален солев разтвор, декстрозен разтвор 5% (D5W), лактиран разтвор на Ringer и други, Предпочита се като разтворител нормален солев разтвор или стерилна вода за инжекционни цели.
Примерни представители за буфери са фосфатен буфер, като двукисел натриев фосфат, цитратен буфер, като натриев цитрат, меглумин и три(хидроксиметил)аминометан.
Примерни представители за консерванти са бутилхидроксиацетон (ВНА), бутилхидрокситолуен (ВНТ) и бензалкониев хлорид.
Примерни представители за местни анестетици са бензокаин, лидокаин, новокаин, понтокаин и подобни.
Примерни представители за модифициращи тоничността средства са натриев хлорид, манитол, декстроза, глюкоза, лактоза и захароза.
Примерни представители на фармацевтични пълнители са вода, манитол, сорбитол, декстроза, лактоза, глюкоза, декстран, захароза. малтоза, желатин, говежди серумен албумин (BSA), глицин, маноза, рибоза, поливинилпиролидин (PVP), целулозни производни, глутамин, инозитол, калиев глутамат, еритритол, серин и други аминокиселини.
Когато съединението с формула I се формулира във фармацевтичен състав с подходящо количество натриев карбонат или натриев бикарбонат, някоя или всичките видове добавки описани тук μογήί да се съдържат във формулировката при разреждане или възстановяване. Съединение I представлява не-стабилизирана форма на свободната киселина. Така различни солеви форми на формула I, като тези от 1-а до 1-с се включват в нея,
-a
Означението X+ представлява балансиращ зареждането катйон, кой го присъства като необходимост във връзка със съединението за поддържане на общата неутралност на заряда. Обикновено това ще е фармацевтично приемлив образуващ сол йон като натрий, калий, магнезий и подобни. Бивалентен катйон като Са2' може също така да присъства, когато в съединението се намират две карбоксилатни аниона, както е във формула 1-а, или когато е налично половин моларно количество по отношение на съединението, представено с формули Ι-b и !-с. Когато противоиона представлява бис катионен вид, например Са2\ гогава той обикновено присъства в подходящо количество по отношение • · · на карбапенемовата част за да се осигури обща неутралност на заряда. Така половин моларен еквивалент от Са2 може да се включи с монокарбоксилата за поддържане на обща неутралност на заряда. Всички тези изпълнения са обхванати от настоящето изобретение.
Многобройни образуващи сол йони са цитирани в Berge, S. К. et al., J. Pharm. Sci. 66(1): 1 - 16 (1977), чийто техники са тук реферативно включени.
Предпочитана група сол-образуващи катиони, представена отХ', е йон подбран от групата образувана от натрий, калий, калций и магнезий.
По-добре е когато Х+представлява Na ' , Са2+ и К+.
При включване на подходящо количество от произвеждащо въглероден диоксид съединение, за предпочитане натриев бикарбонат или натриев карбонат, се образуват една или повече от следните стабилизирани структури:
Съединение II по-горе се приема за свободната киселинна форма на стабилизираното съединение. Съединенията от ll-а до П-g са примери на солеви форми на стабилизираното съединение.
··
Количеството на произвеждащото въглероден диоксид съединение, например натриев бикарбонат или натриев карбонат, което се поставя във формулировката, трябва да е достатъчно за да дава съединенията с формули от II до П-g и което евентуално ще осигури желаното pH на състава при разтваряне или възстановяване
За да се осигури електронен баланс и обща неутралност на заряда, трябва да са налице от нула до три положително натоварени противойона. В състава могат да се включат различни противойони. Така например във фармацевтичната формулировка за да осигурят ·· · ·· ·· ·· ·· • · · « · · · ···· • · · »· · ···· • ···· · · · · · ··· · · a a eat a*· aaaa a aa aaaa aa ai общата неутралност на заряда могат заедно да се включат калций и натрий. Противойоните могат да се варират в широки граници Найобщо противойонът или противойоните са фармацевтично приемливи катионни видове,
Карбапенемовото съединение от настоящето изобретение е приложимо при лечението на бактериални инфекции при животни и хора. Терминът „фармацевтично приемлива сол се отнася до такава солева форма, която е видна за химика-фармацевт, т.е. такава, която е по същество нетоксична и която осигурява желаните фармакокинетични свойства, приемлива е на вкус, абсорбира се, разпространява се, метаболизира се или се екскретира. Други фактори, по-практични по същество, които са също важни при подбора, са разходите за суровинните материали, леснотата на изкристализиране, добив, стабилност, хигроскопичност и течливост на получаващото се насипно лекартво. Обикновено фармацевтични състави могат да се получат от активни съставки в комбинация с фарацевтично приемливи носители. Така настоящето изобретение се отнася до фармацевтични състави и методи за лечение на бактериални инфекции при използването на карбапенемно съединение.
Карбапенемът може да се използва в различни фармацевтични формулировки. Състави за инжектиране са предпочитания начин за прилагане и те могат да се приготвят в единични дозиращи форми или в опаковки, съдържащи много дози. Съставите могат да бъдат под формата на суспензии, разтвори или емулсии, маслени или водни по същество и могат да съдържат различни формулиращи средства, като разредители, буфери, консерванти и подобни. От тук съединението присъства в комбинация с тези фармацевтично приемливи носители.
Алтернативно активното вещество може да бъде под формата на прах, който преди приложението да се смеси с течност като стерилна ·· · ·· ·· ·· ·· ··· · · ♦ · · · · · ··· ·· · ···· • ···· · · · · · ···· · • · · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·· вода, нормален солев разтвор и подобни. Прахът може да бъде в лиофилизирана или не-пиофи.пизирана форма.
Примерно съставите за орално приложение са обикновено под формата на таблетки. капсули, разтвори или суспензии.
Такива състави могат да са опаковани в опаковки съдържащи отделни дози. При фармацевт ичнс таблетиращи и приемливите за външно съставите за орално приложение носители могат да бъдат разредители, добавки, смазващи вещества, дезинтегриращи средства, буфери, подсладители, консерванти и подобни.
Състави за външно приложение могат да се формулират с фармацевтично приемливи носители под формата на хидрофобни или хидрофипни мазила, кремове, лосиони, разтвори, багрила или прахове.
Използваните дози ще зависят до голяма степен от състоянието и размера на пациента бозайник, кои го ще се лекува, както и от начина и честотата на приложение.
Предпочитан с napeiгсролиил начин (чрез инжекции).
Състави)е за прилагане при хора в единична доза, било твърди мпи течни, могат да съдържат от около 0 01 % до около 99 % активно
като предпочитаната граница е от 10 · 60 %. Съставът най често ще съдържа от около 10 мг до около 3000 мг активно вещество, обаче най-общо се предпочита да се използва количество от порядъка па около 100 мг до около 1000 мг. При парентерално приложение единичната доза е обикновено съединението в стррилмА вола или сопев разтвор или под формата на прах предназначен за разтваряне или ььзстановяване.
Предпочитаният метод за приложение на съединението с формула I е парентерално, чрез интравенозно (i.v.) вливане, алтернативно съединението може да се приложи чрез мускулно инжектиране (i. т.).
• ·
При възрастни се прилага доза от около 5 до около антибактериапното съединение с формула I за кг телесно тегло пъти дневно. Педпочитаната доза е в порядък от около 100 мг от около 500
IООи мг от съединението дадена от еднократно до четири пъти дневно, за предпочитане 1 - 2 пъти дневно и най-добре един път на ден.
По-специално, при леки инфекции доза от около 100 мг до около елин до четири пъти дневно е предпочитана, найведнаж дневно. За средни инфекции се предпочита доза мг до около 1000 мг от един до четири пъти дневно. За тежки зас-трашяващи живота инфекции, предпочитаната доза е от пкопл 1000 2000 мг веднаж до шест пъти дневно.
деца се предпочита доза от 5 - 25 мг/кг до 4 пъти дневно; доза от Ю мг/кг от един телесно тегло дневно е предпочитана.
Съеднението с формула I е от голямия клас кабапенеми. Природно срещаните карбапенеми са чувствителни към на бъбречния ензим, известен като дехидропегггидаза
р.
известен като ььлдеис iвие ι и
Съединението, въздействие или разграждане може да намали на карбапенемнотс противобактериално средство, използвано в настоящето изобретение, е значително помалко чувствително по отношение на такиво въздействие и поради това може да не изисква използването на DHP инхибитор. Въпреки нзьа, използването на DHP инхибитор е по желание и се счита че се включва в обхвата на настоящето изобретение. DHP инхибитори и използването им с карбопенемни противобакгериални средства ле опилени в Рпрппейски патентни описания No 79102616 4 подадено на 24 юпи 1Q7Q г, (патентен No 0 007 614) и No 82107174.3, подадено 9 август 1932 (No на публикацията 0 07'2 014).
Когато е желано или необходимо DHP инхибиране съединението си изобретението може да се комбинира или използва със съответния ··· ·· ·· ·· ·· ··· ···· ···· ··· ·· · ···· • ······ · · · ···· · • · ··· ··· ···· · ·· ···· ·· ·· цширани1е паген ги и
DHP инхибиюр. какιο е описано в по-горе публикувани описания. Цитираният Европейски патент определя метода за определяне ria DHP чувствителността на настоящите карбапенеми и описва подходящи инхибитори. комбинации от състави и методи на лечение.
11редпочигано тегловно съотношение на съединение и формула i . щяр инхибигор в комбиниран състав е около 1:1. Предпочитан инхибитор е 7-(1-2-амино-2-карбоксиетилтио)-2 диметилциклопропанкарбоксамид)-2-хепганова киселина или нейна /о η V-A
COii, ф известна също като ципастатин.
Карбапенем е активен срещу различни Грам положителни и ь по малка степен спрямо Грам-отрицателни бактерии и съответно намира приложение в хуманната и ветеринарна медицина фармакокинетичният профил за съставите описани тук е изненадващо по-добър в сравнение със сродните съединения.
Представителни примери на фармацевтични състави съдържащи описаните тук съединения са дадени по-долу.
f Щета в 1
4.5 г бикарбонат
1.0 г съставки се смесват в прахообразно състояние, под формата на мононатриева сол. Получаващото се pH съединение I
Натрев
Горните ,-, . I r х/ооднпогти I d на воден разтвор (225 мл) е приблизително 6.5.
Р,г>
i чхО ί— съединение i6.7 г натриев карбонат1.0 г
Горните съставки се смесват в прахообразно състояние. Съединение I е под формата на мононатриева сол. Получаващото се оп на воден разтвор (335 мл) е приблизително 7.5.
Пример • · · ·· ·· ·« ·« • · · ···· ··«· ··· ·· · ···· • ······ · « · · · · · · • · · · · ··· ···· · ·· ···· ·· ··
Съединение ΐ натриев бикарбонат, USP натриев хлорид, USP Праховете се смесват както
45.4 Μί/Τνίη (еквивалентно на 56 мг безводна свободна киселина) 8.0 мг/мл
4.0 мг/мл при състав 1 и се прибавя вода (q. s
ГО мл/. Крайното pl I на разтвора е дадено
Стабилността на разтвора на тази определя при 25° С при което се получават венозна следните
формулировка се резултати:
% остатък в разтвора при:
KOHI I ‘ начал край - i 1 uqr 9 I 1 ! Z! 1 1 o 1 я ! Ηή/Τ I
(мг/ но но ΐ ΐ часа часа i часа часа i 1 I i
МЛ) 1 pH pH 1 ' 1 i i 1 1 i 1 , 1 1 i i i ве) I
е.·--· “7 О < . og.7 ; 057 ; 94.1 [ 91.8 89.9 [ Л Ти л j . j V i ~7 o | i
! 1 1 j i 1 ! 1 1 i 438 1 1
* 1 9 ί 70 7.4 1 98.6 ‘ 98 0 1 ! i Qy 9 . *- i 96.5 i 95 0 1 0,004 21.0 I
I I i i i i 1 I i J | гчп 1 i I I
г~1 w f .» i i н r j u А ! i Ά W 'i С някой предпощ 11 cl НИ V зпълнения на изобрет ението
бяха описани тук подробно, възможни са многобройни алтернативни изпълнения, които също попадат в обхвата на приложените претенции Следователно изобретението не се ограничава до тях.

Claims (19)

  1. Патентни претенции
    1. фармацевтичен състав съдържащ съединение представено с формула г или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, поолекарство или хидрат, в комбинация с източник на въглероден диоксид.
  2. 2. Фармацевтичен формула 1' състав съдържащ съединение представено с или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пропе^арство или хидрат, в комбинация с натриев карбонат или натриев оикароопат.
  3. 3 Фармацевтичен състав съгласно претенция 2, съдържащ около
    3 - б тегловни части съединение сол, стабилизирана форма, пролекарсгво или хидрат и около 1 тегловна част натриев бикарбонат.
  4. 4 Φο^Κ'Οΐ ’Ои Г4· ΓΠη«··Λ Г-» 11 ’ | * Л ГИ П’’ /1 R
    Ч . 'чрК Cl IVi Ci LJ, V· D i Н i w j ; V L·'.' I viL· Ui j itivi lO/ ) 1 Cz I I ] ъц k I / J kJ s Cz uz/ц L* Ct 1 Ц H , части съединение c формула i или негова фармацевтично приемлива спп стабилизирана форма, пролекарство или хидрат.
    ·· ···· ···· ··· ·· · · · · · • ···· · · · · · ··· · · • · · · · ··· ··· · ·· ···· ·· ·· съгласно претенция 7, в които около с формула I или негова фармацевтично форма, пролекарство или хидрат са
  5. 5. фармацевтичен състав, съгласно претенция 2, съдържащ около
    3 - 6 тегловни части съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пролекарство или хидрат и около 1 тегловна част натриев карбонат.
  6. 6. фармацевтичен състав, съгласно претенция 5, съдържащ 4.5 части съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол стабилизирана форма пролекарство или хидрат
  7. 7. фармацевтичен състав, съгласно претенция 2, съдържащ около 4-10 тегловни части съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол. стабилизирана форма, пролекарство или хидрат и 1 тегловна част натриев карбонат.
  8. 8. фармацевтичен състав,
    6.7 тегловни части от съединение приемлива сол, стаоилизирана комбинирани с 1 тегловна част натриев каобонат,
    I I ί
    3. фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, съдържащ около
    4 · 10 тегловни части съединение с формула ί или негова фармацевтично ппмрмпира сол стабилизирана форма, пролекарство или хидрат и 1 тегловна част натриев бикарбонат.
  9. 10. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 8, в който около 6.7 тегловни части от съединение с формула f или негова фармацевтично приемлива сол, стаоилизирана фирма, нролекарешо или хидрат с« комбинирани с 1 тегловна част натриев бикарбонат.
  10. 11. фармацевтичен състав съгласно претенция 2, съдържащ освен това дехидропептазен инхибитор,
  11. 12. Фармацевтичен състав съгласно претенция 11, в който i/цр/О ί i kzi ιί аз; щя инхибитор е циластатин.
    id. Съединение представено с формула il:
    или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарство или хидрат.
  12. 14. фармацевтичен състав съдържащ съединение представено с формула II:
    или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарство или у!лдрат в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
  13. 15. Съединение съгласно претенция 13, при което фармацевтично приемливата сол е подбоана от групата състояща се от:
    он I “8 • · • · • · • · · · · · · • · · · · · • ······ · · • · · · · • · · · · ·· ····
    Ιί-d • ······ ^C(O)NH \ ,^/CO;
    в които Х+ означава фармацевтично приемлива катионна група.
  14. 16. фрмацевтичен състав:получаващ се чрез комбиниране на съединение с формула !:
    OH
    P0)NH\/>4/C02H
    0) сол, пролекарство или на въглероден диоксид, натриев карбонат или негова фармацевтично приемлива кидрат с източник на въглероден диоксид.
  15. 17. фармацевтичен състав съгласно претенция 16, при който л?то''никът на въглероден диоксид е подбран между въглероден и натриев бикароонат.
  16. 18. Фармацевтичен състав съгласно претенция 17., при който диокси е натриев карбонат или натриев източникът на въглероден бикарбонат.
  17. 19. Метод за сталбилизиране на карбапенем с формула I (D ипи негова фармацевтично приемлива сол, пролекарство или хидрат включващ прибавяне към съединението на достатъчно количеово източник на въглероден диоксид за да се получи съединение с формула I!.
    он сн
    I Ϊ3 и негова фармацевтично приемлива сол, пролекарство или хидрат
  18. 20. Метод съгласно претенция 19, при който източникът на въглероден диоксид е подбран между въглероден диоксид. натриев карбонат и натриев бикарбонат.
  19. 21. Метод съгласно претенция 20, при който източникът на въглероден диоксид е подбран между натриев карбонат и натриев
BG102273A 1996-05-28 1998-02-24 Фармацевтичен състав на стабилизиран карбапенемовантибиотик и метод за получаване BG63821B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1851896P 1996-05-28 1996-05-28
GBGB9612668.5A GB9612668D0 (en) 1996-06-18 1996-06-18 Carbapenem antibiotic composition and method of preparation
PCT/US1997/008831 WO1997045430A1 (en) 1996-05-28 1997-05-23 Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102273A true BG102273A (bg) 1998-09-30
BG63821B1 BG63821B1 (bg) 2003-02-28

Family

ID=26309530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102273A BG63821B1 (bg) 1996-05-28 1998-02-24 Фармацевтичен състав на стабилизиран карбапенемовантибиотик и метод за получаване

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP0863901B1 (bg)
JP (2) JPH11509871A (bg)
KR (2) KR100344479B1 (bg)
CN (1) CN1067074C (bg)
AT (1) ATE252584T1 (bg)
AU (1) AU710102B2 (bg)
BG (1) BG63821B1 (bg)
CA (1) CA2227994C (bg)
CO (1) CO4940412A1 (bg)
CY (1) CY2437B1 (bg)
CZ (1) CZ296381B6 (bg)
DE (1) DE69725696T2 (bg)
DK (1) DK0863901T3 (bg)
DZ (1) DZ2242A1 (bg)
EA (1) EA000534B1 (bg)
EE (1) EE04678B1 (bg)
ES (1) ES2208907T3 (bg)
HK (1) HK1016176A1 (bg)
HR (1) HRP970281B1 (bg)
HU (1) HU229426B1 (bg)
ID (1) ID16974A (bg)
IL (1) IL123078A (bg)
IS (1) IS2353B (bg)
MX (1) MX9800808A (bg)
NO (1) NO323815B1 (bg)
NZ (1) NZ329649A (bg)
PL (1) PL188917B1 (bg)
PT (1) PT863901E (bg)
RS (1) RS49583B (bg)
SI (1) SI0863901T1 (bg)
SK (1) SK284359B6 (bg)
TR (1) TR199800146T1 (bg)
TW (1) TW434014B (bg)
WO (1) WO1997045430A1 (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2268820A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making
CN1105719C (zh) * 1997-06-16 2003-04-16 麦克公司 稳定化碳青霉烯中间体及其合成用途
US6180783B1 (en) * 1997-06-16 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis
US6504027B1 (en) 1998-03-02 2003-01-07 Merck & Co., Inc. Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics
WO2001032172A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Merck & Co., Inc. Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions
AR035728A1 (es) 2001-01-16 2004-07-07 Merck & Co Inc Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem
CN101357918B (zh) * 2007-06-22 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有异硫脲基巯基吡咯烷的培南衍生物
CN101367815B (zh) * 2007-06-28 2012-07-04 山东轩竹医药科技有限公司 六元环甲酰胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物
JPWO2009075309A1 (ja) * 2007-12-12 2011-04-28 大日本住友製薬株式会社 製剤組成物
CN101550138B (zh) * 2008-04-03 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 巯基氮杂环烷酰胺醇取代的培南衍生物
EP2303225B1 (en) * 2008-06-11 2013-11-20 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of Carbon Dioxide Adduct of Ertapenem and Polymorphic Forms of Ertapenem Monosodium Salt
CN102365266B (zh) 2009-03-31 2013-11-06 三菱综合材料株式会社 含氟n-烷基磺酰亚胺化合物及其制造方法、以及离子性化合物的制造方法
WO2010151574A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Shell Oil Company Water injection systems and methods
US8889384B2 (en) 2010-10-07 2014-11-18 Shell Oil Company Process for the production of alcohols from biomass
WO2012061596A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Shell Oil Company Treating biomass to produce materials useful for biofuels
US8609379B2 (en) 2010-12-20 2013-12-17 Shell Oil Company Process for the production of alcohols from biomass
CA2859391C (en) 2011-12-15 2019-12-17 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Method of treating byproducts from ethanol production
CN104302776A (zh) 2012-05-17 2015-01-21 国际壳牌研究有限公司 处理生物质材料的方法和系统
CN103860485A (zh) * 2012-12-18 2014-06-18 深圳市海滨制药有限公司 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法
BR112016023823A2 (pt) 2014-04-17 2017-08-15 Shell Int Research método para produção de um produto de fermentação
RU2713660C2 (ru) 2014-08-14 2020-02-06 Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. Способ получения фурфурола из биомасс

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES525492A0 (es) * 1982-09-10 1985-02-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama.
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
CA2091309A1 (en) * 1992-03-26 1993-09-27 Frederic H. Jung Antibiotic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IS4663A (is) 1998-01-27
KR100344479B1 (ko) 2002-10-31
PT863901E (pt) 2004-02-27
IL123078A (en) 2002-03-10
DE69725696D1 (de) 2003-11-27
CA2227994A1 (en) 1997-12-04
CN1067074C (zh) 2001-06-13
MX9800808A (es) 1998-04-30
JP5255983B2 (ja) 2013-08-07
EE9800022A (et) 1998-08-17
SI0863901T1 (en) 2004-04-30
CO4940412A1 (es) 2000-07-24
DE69725696T2 (de) 2004-07-29
ATE252584T1 (de) 2003-11-15
AU710102B2 (en) 1999-09-16
HRP970281A2 (en) 1998-06-30
NO323815B1 (no) 2007-07-09
SK284359B6 (sk) 2005-02-04
IS2353B (is) 2008-04-15
ID16974A (id) 1997-11-27
CA2227994C (en) 2002-06-25
CZ25398A3 (cs) 1998-07-15
HRP970281B1 (en) 2002-04-30
DK0863901T3 (da) 2004-02-16
YU4198A (sh) 1998-12-23
PL188917B1 (pl) 2005-05-31
CY2437B1 (en) 2004-11-12
PL324746A1 (en) 1998-06-08
TR199800146T1 (xx) 1998-06-22
HUP9901567A3 (en) 2000-03-28
CZ296381B6 (cs) 2006-03-15
EA000534B1 (ru) 1999-10-28
HUP9901567A2 (hu) 1999-09-28
KR19990036052A (bg) 1999-05-25
IL123078A0 (en) 1998-09-24
NZ329649A (en) 1998-11-25
HU229426B1 (en) 2013-12-30
BG63821B1 (bg) 2003-02-28
KR100403497B1 (ko) 2003-10-30
EA199800180A1 (ru) 1998-08-27
EP0863901A1 (en) 1998-09-16
NO980380D0 (no) 1998-01-28
RS49583B (sr) 2007-04-10
HK1016176A1 (en) 1999-10-29
AU3077597A (en) 1998-01-05
JPH11509871A (ja) 1999-08-31
EE04678B1 (et) 2006-08-15
CN1198162A (zh) 1998-11-04
JP2009084284A (ja) 2009-04-23
TW434014B (en) 2001-05-16
SK10998A3 (en) 1998-08-05
DZ2242A1 (fr) 2002-12-18
WO1997045430A1 (en) 1997-12-04
NO980380L (no) 1998-03-16
EP0863901B1 (en) 2003-10-22
ES2208907T3 (es) 2004-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG102273A (bg) Фармацевтичен състав на стабилизиран карбапенемовантибиотик и метод за получаване
US5952323A (en) Carbapenem antibiotic
ES2244529T3 (es) Composiciones antibacterianas orales y metodo para la mejora de la absorcion gastrointestinal de los antibioticos de penemo o carbapenemo.
EP0178911B1 (en) Composition containing a penem or carbapenem antibiotic
JP2761005B2 (ja) セファロスポリン含有注射用組成物
EP1326608B1 (en) Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by co-lyophilisation with pharmaceutical carriers
JP2004161729A (ja) 医薬組成物
JP3161741B2 (ja) ペネム類の消化管吸収改善剤および改善方法
EP0335627A2 (en) Use of a thromboxane antagonist in cyclosporin A-induced nephrotoxicity
JPH08231398A (ja) 凍結乾燥製剤
BR9702231B1 (pt) composição farmacêutica, composto, e, processo para estabilizar um carbapenem
JPH0461849B2 (bg)