TW434014B - Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation - Google Patents

Description

A7 B7 434014 五、發明説明（1 ) lAjLi. 本發明是有關卡巴盤能抗生素組成物，抗生素之樣定型 及其製法。组成物可用於治療感染性疾病，包括陽性及陰 性，需氧及缺氧性菌。組成物提供拮抗卢-内醯胺酶良好的 穩定性，且有良好的作用期。 ，

I 登明要點 本發明揭示一種含有式I化合物之藥學組成物

或其藥學上可接受的鹽，呈穩定型式，其前藥或與二氧化 碳源組合之水合物β . 發明之詳細説明 如此中所用，"穩定型式”指在吡咯啶氮原子上形成胺基 甲酸酯基之化合物，如式π化合物所示。此胺基甲酸酯基由 式I化合物或其鹽，前藥或水合物與二氧化碳源，如碳酸鈉 或备·酸氫鈉’形成而得。實例如式至V-g所示。 所謂"前藥"指具有可移去基之化合物，其粘附至·羥乙基 側鏈之羥基（卡巴盤能核之位置-6)，卡巴盤能核位置3之羧 酸’或側鏈苯基環之間位_幾酸基。可用於形成前藥之基囷 ’醫學化學家自此中之敎示中可顯而易見。實例包括烯丙 基’乙酿基，芊氧羰基，甲氧甲基，第六丁氧羰基，三甲 -4- 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS ) A4規格（210x297公羞） (請先《讀背面之注意事項Ρ%Γ fI) -裝·

•IT 經濟部中央標準局男工消费合作.社印製 4340 1 4 Α7 Β7 五 '發明説明（2 基矽烷基等。 ’ 所謂"水合物"於傳統方式用於包括式丨及]^化合物，與水 物程性相關。 本發明是有關藥學組成物，其中含有卡巴盤能抗生素化 合物：

,co2h * # * si (請先閲讀背面之注意事項t^f 裝. 經 中 橾 準 局 貝 X 消 費 合 作 社 印 製 以及其鹽’穩定型式，前藥及水合物。化合物I是一種芊巴 盤能抗生素，其特別可用於靜脈内及肌内投藥。 於本發明一方面，藥學組成物以任何藥學上可接受之缓 衝物質調和，其一旦溶解可提供pH約6.0至約9.0。例如， 碳酸氫鈉爲較佳的藥學上可接受之緩衝物質…較妤組成物 —旦溶解時之p Η爲約6 · 2至约8.5。 於本發明另一方面，包括化合物之穩定型式，如下式II所 示。一般而言，任何一旦溶解即可提供二氧化碳之化合物 均寸與式I化合物一起用於形成式II化合物。

,co2h 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )从規格（210Χ297公釐） 4340 14 A7 B7 經濟部中央梯隼局負工消费合作社印«. 五、發明説明（3 ) 本發明的組成物通常利用二氧化碳源來調和。較佳的二 氧化碳源爲二氧化碳（氣體，液體或固體），碳酸鹽及碳酸 氫鹽，較好是碳酸鈉及碳酸氫鈉，其可納入調和物中，如 此一旦溶解即可得適合的pH値，如約6 2_8 5。化合物1單 鈉鹽之天然pH爲約5.4。 式I化合物可依u.s.專利案5,478,82〇由如如，et al，公告 於1995年12月26曰來合成，其敎示已列爲此中參考。化 〇物主經ί飞車乾燥或未冷康乾燥型，混合以可產生二氧化 碳之化合物，如碳酸鈉或碳酸氫鈉，轉化成式丨丨化合物。 通常式Π化合物可由式I化合物混合以二氧化碳源，再將 摻合物溶於適合的溶劑中而合成。式〖化合物與二氧化碳源 拌合，拌合物溶解，通常如此可產生式合物。 在許多例子中，式I化合物轉好與可產生二氧化碳之化合 物溶於水溶劑中，再將生成的组成物冷凍乾燥，如此生成 含有式II化合物之混合物。 一旦;4解，式II化合物（II及Π-a至Π-g)隨著時間可轉化 成式I化合物（I，Ia，lb及Ic)。 式I化合物可與可產生二氧化碳之化合物呈粉末狀拌合， 如此式Π化合物’或其鹽’前藥或水合物，一旦溶解或重组 即可產生。 另外，式I化合物及可產生二氧化碳之化合物可混合於溶 液中形成化合物II，之後組成物冷.洗乾燥生成含有式II化合 物，或其鹽，前藥及水合物之組成物。 用於組成物中碳酸鈉或碳酸氫鈉之量可在大範圍内變化 本紙張尺度適用中國國家揉隼（CNS } A4規格（210X297公釐）

4340 14 ^ a? B7 經濟部中央榇率局負工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 。如，調和物中破酸鈉之量可由低至約0.025克碳酸鈉/克 藥物變化至高達約0.25克碳酸鈉/克藥物。另外，調和物中 碳酸氩鈉之量可由低至約〇·〇25克/克藥物，變化至高至約 0.7克/克藥物。可引入其他化合物以於稀釋或重組時調整 組成物之pH値。實例包括氫氧化鉀，氫氧化鈉，Ν-甲基葡 糖胺等。 一個特別令人感興趣的調和物係含有約3 · 6 3份按重計， 且較好約4.5 '發_按重計的化合物I，或其藥學上可接受的鹽 ，穩定型式，前藥或水合物，及1份按重計的碳酸氫鈉。較 好卡巴盤能呈單鈉鹽型式。此調和物一旦溶解生成之pH値 爲約6·5。以此方式調和藥物可延長產物於溶液中之穩定性。 另一特別令人感興趣的調和物是含有約4 -1 0份按重計， 且較好約6.7份按重計之式I化合物，或其藥學上可接受的 鹽’穩定型式’前藥或水合物，及1份按重計之碳酸納。較 好卡巴盤能是呈單鈉鹽型式。此調和物一旦溶解所生成之 pH値爲約7.5。以此方式調和藥物可延長產物於溶液中之 穩定性* 如上述，式I或II化合物可以經冷凍乾燥或未冷凍乾燥型 式使用。經冷凍乾燥型式利用標準的冷凍乾燥技術產製。 額外的組份也可納入本發明組成物中。由於組成物較好 以注射方式投藥’可納入各種稀釋劑，緩衝物質，保藏劑 ，局部麻醉劑，等滲性控制劑及其他組份。 稀釋劑之代表性實例包括注射用無菌水，生理食鹽水， 右旋糖溶液5%(D5W)，乳酸化之林格氏溶液等。較好稀釋 (請先聞讀背面之注意事項{ΓνΊ/頁 裝 訂 線 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇χ297公签） 434〇14 A7 B7 五、發明説明（5 ) 劑是生理食鹽水或注射用無菌水。 緩衝物質之代表性實例包括鱗酸鹽緩衝溶液，如鱗酸二 氳鈉’檸檬酸鹽缓衝溶液’如檸檬酸鈉，甲基葡糖胺及參（ 羥甲基）胺基甲烷。 保藏劑之代表性實例包括丁基羥基丙酮（Β Η A )，丁基羥 基甲苯（BHT)及氣化芊烷銨。 局部麻醉劑之代表性實例包括苄卡因，立度卡因 (lidocaiine) ’ 諾凡卡因（novacaine)，彭大卡因（pontocaine) 等。 藥滲度修飾劑之代表性實例包括氣化鈉，甘露醇，右旋 糖，葡萄糖，乳糖及蔗糖。 藥學賦形劑之代表性實例包括：水，甘露醇，山梨醇，右 旋糖，葡萄糖，糊精，蔗糖，麥芽糖，明膠，牛血清白蛋 白（BSA) ’甘油，甘露糖，核糖，聚乙烯吡洛啶（pVP)， 纖維素衍生物’穀胺醯胺，肌醇，穀胺酸鉀，赤絲藻酵， 弱胺酸及其他胺基酸》 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注f項^頁 Γ 當式I化合物以適量的碳皞鈉或碳酸氫鈉調和於藥學组成 物中時，一旦稀釋或重組此中所述的任何或所有種類均可 含於調和物中。式I化合物代表自由態酸之未穩定型式。因 此’式I之各種鹽型，如I-a至i_c，包括於此。 本紙張錢逋用中國囤家橾準（CNS ) Μ规格（210X297公釐} ¢34014 A7 B7 五、發明説明（6 )

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-C(0)NH\/W i'C co2h 線- 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印裝 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 3 40 1 f ^ - A7 I—__ B7 五、發明説明（ X代表電荷平衡用陽離子，其與化合物依所需結合而存 在以維持整體之電荷中性。典型而言，荷電物質是藥學上 可接受之成鹽離子，如鈉，鉀，鎂及其他。二價物質也可 存在，如Ca2+，例如當化合物中有二個羧酸鹽，如式I-a中 所見，或當〇_5莫耳濃度量（相較，化合物之量而言）存在時 如於式I-b或I-c。當抗衡離子包括—個雙陽離子種類時 ，如Ca + ：5，相較於卡巴盤能部份存在有適量以提供整體的 電荷中性。因此，Ca + 2的-0_ 5莫耳濃度當量可與單羧酸鹽一 起納入以維持整體電荷之中性。所有此種具體實例均包括 在本發明中。 許多成鹽離子示於 Berge，S.M_, et al.，J. Pharm，Sci. 66(1)’·Μ6 (1977)，其敎示已列爲本案參考。 以Χ+代表之成鹽陽離子較佳基團爲選自下列之離子：鈉， 鉀，鈣及鎂。 ， 較好Χ +代表選自下列之成員：Na+，Ca + 2及Κ+。 將適量的可產生二氧化碳之化合物納入時，較好是碳酸 氫鈉或碳酸鈉，則下列一種以上的穩定結構可形成

請-先. 閲 背· 面 之 注 意 I 填··Π裝 I 訂 綵 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印簞

,co2h 上化合物I爲穩定化合物之自由態酸型式》化合物ΙΙ-a至 -10- 本紙張尺度逋用中國國家標牟（CNS ) A4現格（210X297公釐） 4340 1 4 五、發明説明（8 ) II - g爲穩定化合物鹽型之實例 A7 B7

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CO 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（9 )

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可納入组成物中之可姦吐-结 C(°)NH\/:=5^C〇2' iy x+ 產生一乳化碳之化合物，如碳酸氫 納或碳酸納，其劑量是足以形成式Π至n_g化合物，且一旦 溶解或重组，組成物視所需可提供欲求ipH値。

爲提供電子平衡及整體之電荷中性，可存在有〇至3個正 電荷之抗衡離？。在組成物中可含有不同的抗衡離子。因 此，在組成物中可一起含有鈣及鈉，以提供整體的電荷中 性。因此抗衡離子可在大範圍中變化。通常抗衡離予爲藥 學上可接受的陽離予種類P 本發明的卡巴盤能化合物可用攻人類之細菌 感.所謂"藥學上可接受的鹽η指爲藥學化學家穎而易見 之鹽型’即實質上無毒者，且可提供欲求的藥物動、學特 性，可口性，吸收性，分佈，戎謝或排泄。在邊擇上也很 重要的其他因素（本質上更實際）有原料之費用，結晶之難易 度，產率，穩定性.，吸潮性，及所生成之大图藥物之可流 動力、合宜地，藥學组成物可由活性組份組合藥學上可接 -12- 本紙張^度適用中國國家搮準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4340 14 ^ Α7 Β7 五、發明説明（10 ) 受之載劑而製成。因此，本發明是有關藥學組成物及利用 巴能化免itiiJtigJIA方法。 (请先閲讀背面之注意事項-ΤΛ填頁 卡巴盤能可應用於各種藥學製劑中。供注射之組成物（此 爲較佳之遞送路徑）可製成單位劑型或於多重劑量容器中。 組成物可呈現之型式如懸液劑，溶液劑或乳劑，油性或水 性本質，且可含有各種調和劑，如稀釋劑，缓衝物質，保 藏劑等。因此’化合物組合這些藥學上可接受載劑而存在。 另外’活性組份可呈粉末型式，可以液體重组之，如無 菌水，生理食鹽水等（於投藥之際重組）^粉末可呈經冷凍乾 燥或未冷凍乾燥型式。 丁 代表性口服組成物通常呈鼓劑，膠囊劑，溶液劑或懸液 劑型式。此組成物另外可包裝成單位劑型或於多劑量容器 中。於這些口服組成物中，藥學上可接受的載劑可包括稀 釋劑’製錠及製粒佐劑，潤滑劑，崩散劑，緩衝物質，甜 味劑，保藏劑等。 . % 局部組成物可以藥學上可接受之載劑調和，便呈疏水性 或親水性油膏，乳劑，洗劑，溶液劑，塗劑或散劑型式β 經濟部中央標率局負工消费合作社印製 所投予之劑量大多依接受治療之哺乳動物之條件及體型 而定，以及投藥之遞送路徑及頻率。以經腸外路徑（採注射 方式）爲較佳。 用於人類之组成物，不論液體或固體，每單位劑量可含 有由約0.01 %至約99%活性物質，較佳範圍爲由約10-60% 。組成物通常含有由约10毫克至約3000毫克活性組份；然 而，一般而言，其較好應用由約100毫克至約1000毫克。 -13- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（2〗0Χ297公釐） 4340 1 4 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（η ) 於腸外投藥時，單位劑型通常是化合物於無菌水或食鹽水 溶液中，或呈散劑型式用於溶解或重組用。 式I化合物較佳之投藥方法是經靜脈内（iv)輸注之腸外投 藥。另外，化合物可採注射肌内方式（i.m )投藥。 於成人，投予約5至約50毫克式I抗菌化合物/公斤體重之 劑量，每天由1至6次。較佳劑量範圍爲由1〇〇毫克至約 1000毫克化合物，每天1至4次，較好1_2次，且最好每天 一次。 較好’於輕微感染時，以約1 〇 〇毫克至約i 0 0 0毫克之劑 量，每天1至4次爲較佳，最好每天一次。於中度感染時， 以約5 0 0毫克至約1 〇 〇 〇毫克之劑量，每天！至4次爲較佳。 對嚴重且威脅生命之感染而言，以約1000-2000毫克每天1 至6次之劑量爲較佳。 對孩童而言，以5-25毫克/公斤體重，每天1至4次爲較佳 ;以10毫克/公斤劑量，每天1至4次爲較佳。 式I化合物爲稱之爲卡巴盤能之大範圍種類。自然生成之 卡巴盤能可爲稱之爲去氫肽酶（DHP)之腎酵素所侵犯。此侵 犯或降解可減少卡巴盤能抗菌作用劑之效率。用於本發明 之化合物顯然較不受此侵犯，因此勿需使用DHP抑制劑。 然而，DHP抑制劑之使用是視所需的，且意包括在本發明 中，DHP抑制劑及其與卡巴盤能抗菌劑之用法指示於歐洲 專利案No. 79102616.4,公告於1979年7月24曰（專利案No. 〇 007 6 14);及No. 82107174.3，公告於1 982年8月9曰（專利案 No. 0 072 014)] 0 -14- 請先聞讀背面之注意事項頁) -裝· -*Tr 線. 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434014 A7 B7 五、發明説明（I2 本發明化合物中，當DHP抑制作用是欲求或必要的時， 可混合或與上述專利案及申請案中所述之適合的DHp抑制 劑使用。所示之歐洲專利案明定決定本發明DHP感受力之 步驟，並揭示適合的抑制劑，混合組成物及治療方法。 於混合組成物中，式I化合物：DHP抑制劑之較佳重量比 例爲約1:1。較佳的DHP抑制劑是7-(L-2-胺基-2-羧乙硫 基）-2-(2，2 -二甲基濃丙燒羧醯胺）-2 -庚烯酸，或其鹽， 也知爲西拉可定（Cilastatin)。 卡巴盤能可活性地拮抗各種革蘭氏陽性及較少程度的革 蘭氏陰性菌，且因此在人類及獸醫醫學中有利用性。 此中所述組成物之藥物動力學概要，較相關化合物令人 驚？牙地更佳〇 含有此中所述化合物之藥學组成物代表性實例示於下。 請. 先‘ W 讀 背* 之 注 意 裝 頁 訂 線 組成物1 化合物I 4_5克 碳酸氩鈉 1.0克 將上示組份粉末拌合。化合物I呈單鈉鹽型式。水溶液生 成之pH値（22 5毫升）爲約6,5。 組成物2 化合物I 6.7克 碳酸鈉 1 .0克 將上示組份粉末拌合。化合物I呈單鈉鹽型式。溶液生成 之pH値（3 3 5毫升）爲約7_5。 經濟部中央標牟局貞工消費合作社印裝 實例 -15- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210乂297公釐） 4340 Μ : Α7 _______._Β7 五、發明説明（Π ) 化合物I 45.4毫克/毫升（相當於36毫克 無水之自由態酸） 碳酸氫鈉，USP 8.0毫克/毫升 氣化鈉，USP 4.0毫克/毫升 將上示组份如組成物一般粉末拌合，並與水混合（加至 1 - 〇毫升）。溶液之經Ρ Η値示於下。 此靜脈内調和物之溶液穩定性，在2 5 *C下決定有以下結 果。 (請先H讀背面之注意事

WCK •裝. 留下的％ 濃度 (毫克/毫升） 最初 pH 最終 pH 1小時 2小時 4小時 6小時 8小時 k (小時.1) t9〇%(·卜畤} 36 6.7 7.3 96.7 95.7 94.1 91.8 89.9 0.010438 7.3 12* 7.0 7.4 98,6 98.0 97.2 96.5 95.0 0.004994 21.0 雖然本發明的某些較佳具體實例已詳述，許多不同的具 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 體實例也落在所附申請專利範圍之範圍内。因此本發明不 因此受限。 -16- 本紙張纽適财賴家標準（CNS ) 210X297公釐）

Claims (1)

1. ¢34014 ; 第86107254號專利申請案 申凊專利範圍修正本(9〇年元月) 六、申請專利範固 種以式11代表之化合物： ΑβΓ Β8

   1 認1今」

   ,C〇2H 或其藥學上可接受的鹽。 2_ —種抗生素藥學組成物，其中含有式π化合物 -, ♦ k%, L (請先»讀背面之注$項再填寫本筲)

   co2h 订 經濟部争央揉隼局負工消费合作社印4L 或其藥學上可接受的鹽’並組合藥學上可接受之載劑。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中藥學上可接受鹽 係選自由下列所组成之群：

   C02' 本紙張尺度遴用中國國家揉準（CNS )八4规格（210x297公釐） 4340 1 4 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

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   i ,C〇2 I v^l I 〇 （X+)2 Π-c

   ,co, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印装

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   co2h -2 本紙張尺度遑用中國國家揉率（CNS > A4*t格（210Χ297公釐）

   4·-種穩定式!卡巴盤能或其藥學上可接受鹽之方

   C (0) NHC 〇2 · 其中x代表藥學上可接受的湯離子基。 法， X|-%pC〇2H 此方法包括將充份量的二氧化碳來源加至化合物上，以 形成式11化合物： 0H

   或其藥學上可接受的鹽。 5. 根據申請專利範圍第4項之方法，其中二氧化碳來源係選 自二氧化礙，碳酸鈉及竣酸氫鈉。 6. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中二氧化碳來源係選 自碳酸鈉及碳酸氩鈉。 3 本紙張尺度逍用中國B家揲準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ί · vf. n. —„-------η ^------订----- (請先閱讀背面之注f項再填寫本芄) 趣濟部中央櫺率局員工消费合作社印装 ¢34014 ; 第86107254號專利申請案 申凊專利範圍修正本(9〇年元月) 六、申請專利範固 種以式11代表之化合物： ΑβΓ Β8

   1 認1今」

   ,C〇2H 或其藥學上可接受的鹽。 2_ —種抗生素藥學組成物，其中含有式π化合物 -, ♦ k%, L (請先»讀背面之注$項再填寫本筲)

   co2h 订 經濟部争央揉隼局負工消费合作社印4L 或其藥學上可接受的鹽’並組合藥學上可接受之載劑。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中藥學上可接受鹽 係選自由下列所组成之群：

   C02' 本紙張尺度遴用中國國家揉準（CNS )八4规格（210x297公釐）