PL188917B1 - Kompozycja farmaceutyczna antybiotyku karbapenemowego, nowy związek, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz sposób stabilizowania karbapenemu - Google Patents

Abstract

Kompozycja farmaceutyczna antybiotyku karbapenemowego, zawierajaca zwiazek przedstawiony wzorem I. lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, prolek lub wodzian, znam ienna tym, ze zawiera zwiazek przedstawiony wzorem I w roztworze w polaczeniu ze zródlem dwutlenku wegla 13 Zwiazek przedstawiony wzorem II lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, prolek lub wodzian 16 Sposób stabilizowania karbapenemu o wzorze l . . . PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja antybiotyku karbapenemowego, nowy związek karbapenemowy stanowiący stabilizowaną formę antybiotyku karbapenemowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten nowy związek oraz sposób stabilizowania karbapenemu Kompozycja może być stosowana w leczeniu chorób infekcyjnych, w tym powodowanych

188 917 przez bakterie Gram-dodatnie, Gram-ujemne, tlenowe i beztlenowe. Kompozycja wykazuje dobrą odporność na działanie beta-laktamaz oraz korzystny czas trwania działania.

W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr W093/15078 ujawniono nowe związki karbapenemowe zawierające podstawnik fenylowy podstawiony grupą karboksylową, wśród nich kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksyfenylokarbamoilo)pirolidyn-4-ylotio)-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy o wzorze (I).

C(O)NH^CO₂H

Wskazano, że ujawnione związki mogą być formułowane w postaci suchego proszku w ampułkach, które mogą zawierać związek sam albo jako suchą mieszankę. Wskazano, ze związek może być mieszany na sucho z węglanem lub wodorowęglanem metalu alkalicznego.

Okazało się, że karbapenem powyższy jest w preparatach farmaceutycznych nietrwały, a nietrwałość ta jest związana z tworzeniem się dimerów i oligomerów'. Wynalazek niniejszy rozwiązuje problem stabilności tego karbapenemu w preparatach farmaceutycznych.

Wynalazek oparty jest na odkryciu, że karbapenem I tworzy w roztworze z dwutlenkiem węgla formę stabilizowaną. to jest addukt z dwutlenkiem węgla, będący nowym związkiem

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna antybiotyku karbapenemowego. zawierająca związek przedstawiony wzorem I:

I lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, prolek lub wodzian, która zawiera związek przedstawiony wzorem I w roztworze w połączeniu ze źródłem dwutlenku węgla.

Określenie „prołek” odnosi się do związków, mających usuwalną grupę przyłączoną do grupy hydroksylowej hydroksyetylowego łańcucha bocznego (pozycja 6 ugrupowania karbapenemowego), kwasu karboksylowego w pozycji 3 ugrupowania karbapenemowego lub grupy kwasu karboksylowego w pozycji meta pierścienia fenylowego w łańcuchu bocznym. Grupy które są użyteczne do tworzenia proleków powinny być oczywiste dla specjalisty w dziedzinie chemii medycznej na podstawie instrukcji zawartych w niniejszym opisie Przykładami takich grup są grupy allilowa, acetylowa, benzyloksykarbonylowa, metoksymetylowa, t-butoksykarbonylowa, trimetylo sililowa i podobne.

Określenie „wodzian” stosuje się w jego zwykłym znaczeniu i obejmuje ono związek o wzorze 1 w fizycznej asocjacji z wodą.

Kompozycje według wynalazku generalnie formułuje się przy użyciu źródła dwutlenku węgla. Korzystne źródła dwutlenku węgla, które mogą być wprowadzone do kompozycji, zapewniając po rozpuszczeniu odpowiednie pH, np. około 6,2-8,5, stanowią dwutlenek węgla

188 917 (gazowy, ciekły lub stały), węglany i wodorowęglany, a najkorzystniej węglan sodu i wodorowęglan sodu. pH natywne soli monosodowej związku I wynosi w przybliżeniu 5,4.

Przykładem korzystnej kompozycji jest kompozycja składająca się z 3-6 części wagowych, korzystnie 4,5 części wagowych, związku I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, stabilizowanej formy, proleku albo wodzianu, oraz 1 części wagowej wodorowęglanu sodu. Korzystnie karbapenem jest zawarty w postaci soli monosodowej. Po rozpuszczeniu tej kompozycji w wodzie uzyskuje się pH około 6,5. Taki sposób formulacji produktu zwiększa stabilność tego produktu w roztworze.

Inna korzystna kompozycja składa się z około 4-10 części wagowych, korzystnie około 6,7 części wagowych, związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, stabilizowanej formy, proleku albo wodzianu, oraz 1 części wagowej węglanu sodu. Korzystnie karbapenem jest zawarty w postaci soli monosodowej. Po rozpuszczeniu tej kompozycji w wodzie uzyskuje się pH około 7,5. Taki sposób formulacji produktu zwiększa stabilność tego produktu w roztworze.

W jednej z postaci wynalazku kompozycja farmaceutyczna jest formułowana z dowolnym dopuszczalnym farmaceutycznie buforem, zapewniającym po rozpuszczeniu pH od około 6,0 do około 9,0. Korzystnym dopuszczalnym farmaceutycznie buforem jest na przykład wodorowęglan sodu. Korzystnie pH kompozycji po rozpuszczeniu wynosi około 6,2 do około 8,5.

Związki o wzorze I mogą być syntetyzowane według opisu patentu USA nr 5478820, udzielonego na rzecz Betts i współpr. 26 grudnia 1995. Wzór I przedstawia nie stabilizowaną formę wolnego kwasu. Gdy związek o wzorze I jest formułowany w kompozycji farmaceutycznej z odpowiednią ilością węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu, w preparacie otrzymanym po rozpuszczeniu lub rekonttytusji może być obecna każda z opisanych tu rodzajów cząsteczek soli lub wszystkie z nich. Zatem wynalazek obejmuje różne formy soli związku o wzorze I, takie jak I-a do I-c.

I-a

188 917

Cząstka X+ oznacza kation bilansujący ładunek, który jest obecny w połączeniu ze związkiem w takiej ilości, jaka jest potrzebna do utrzymania całkowitego ładunku obojętnego. Typowo naładowaną cząstkę stanowi jon tworzący dopuszczalną farmaceutycznie sól, taki jak jon sodu, potasu, magnezu i podobne. Może to być również cząstka dwuwartościowa, taka jak Ca²⁺, wtedy gdy w związku występują dwa jony karboksylanowe, jak we wzorze I-a, albo gdy jest obecna połowa ilości molowej względem związku, tak jak we wzorze I-b lub I-c. Gdy przeciwjon stanowi cząstkę biskationową, np. Ca2+, obecna jest odpowiednia jego ilość, zapewniająca ugrupowaniu karbapenemowemu całkowity ładunek obojętny. Tak więc monokarboksylan dla zapewnienia całkowitego ładunku obojętnego może zawierać pół równoważnika Ca2+. Wszystkie takie odmiany są objęte niniejszym wynalazkiem.

Liczne jony tworzące sole są wymienione w artykule S. M. Berge i współpr. w J. Pharm. Sci. 66(1): 1-16 (1977).

Korzystną grupę kationów tworzących sole reprezentowanych symbolem X+ stanowią jony wybrane z grupy składającej się z sodu, potasu, wapnia i magnezu.

Bardziej korzystnie X+jest wybrany z następującej grupy: Na+ Ca+2 i K+.

Związek o wzorze 1 w postaci liofilizowanej lub nieliofihzowanej, połączony w roztworze ze związkiem wytwarzającym dwutlenek węgla, takim jak węglan sodu lub wodorowęglan sodu, przekształca się do związku o wzorze II, będącego formą stabilizowaną związku I.

Stosowane tu określenie „forma stabilizowana” odnosi się do związków, które mają grupę karbaminianową utworzoną przy atomie azotu pirolidyny, jak pokazano dla związków o wzorze II. Ten karbaminian może być otrzymany przez połączenie związku o wzorze 1 lub jego soli, proleku lub wodzianu, ze źródłem dwutlenku węgla, takim jak węglan sodu lub wodorowęglan sodu.

Związki o wzorze II są związkami nowymi.

Przedmiotem wynalazku jest zatem również nowy związek o wzorze II

II lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, prolek lub wodzian.

Powyzszy związek II określa się jako wolną kwasową formę związku stabilizowanego W wyniku wprowadzenia odpowiedniej ilości związku wytwarzającego dwutlenek węgla, korzystnie węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu, wytwarzają się jedna lub więcej niz jedna

188 917 z następujących stabilizowanych struktur. Związki od Il-a do II-g są przykładami stabilizowanego związku w formie soli.

Il-b

11-e

188 917

π-g

Ilość związku wytwarzającego dwutlenek węgla, na przykład węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu, zawarta w kompozycji jest taka, aby utworzyły się związki o wzorze II do II-g, i ewentualnie taka, że zapewnia żądane pH kompozycji po rozpuszczeniu lub rekonstytucji

Dla zapewnienia równowagi elektronowej i całkowitej obojętności ładunku obecne są dodatnio naładowane przeciwjony w ilości od 0 do 3. Kompozycja może zawierać różne przeciwjony. Tak więc, na przykład dla zapewnienia całkowitego ładunku obojętnego mogą być obecne jednocześnie wapń i sód. Przeciwjony te mogą się zatem zmieniać w szerokich granicach. Generalnie przeciwjon lub przeciwjony stanowią dopuszczalne farmaceutycznie cząsteczki kationowe.

Generalnie związki o wzorze II mogą być syntetyzowane przez połączenie związku o wzorze 1 ze źródłem dwutlenku węgla, a następnie rozpuszczenie mieszanki w odpowiednim rozpuszczalniku. Związek o wzorze I może być zmieszany ze źródłem dwutlenku węgla, a mieszanka rozpuszczona, w wyniku czego generalnie wytwarza się związek o wzorze II.

W wielu przypadkach korzystne jest rozpuszczenie związku o wzorze I ze związkiem wytwarzającym dwutlenek węgla w rozpuszczalniku wodnym, a następnie liofilizowanie uzyskanej kompozycji, w wyniku czego uzyskuje się mieszaninę zawierającą związki o wzorze II. Po rozpuszczeniu związek o wzorze I (I, i II-a do II-g) przekształca się w czasie w związek o wzorze I (I, I-a, I-b i I-c).

Związek o wzorze 1 może być zmieszany w postaci proszku ze związkiem wytwarzającym dwutlenek węgla, tak ze związek o wzorze II, lub jego sól, prolek albo wodzian wytwarza się po rozpuszczeniu lub rekonstytucji

Alternatywnie, związek o wzorze 1 i związek wytwarzający dwutlenek węgla mogą być połączone w roztworze z wytworzeniem związku II, po czym kompozycję liofilizuje się, otrzymując kompozycję zawierającą związek o wzorze II lub jego sól, prolek albo wodzian.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna antybiotyku karbapenemowego. zawierająca związek przedstawiony wzorem II:

188 917

II lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, prolek lub wodzian, w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem,

Przedmiotem wynalazku jest także sposób stabilizowania karbapenemu o wzorze I:

CO₂H

I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, proleku lub wodzianu, polegający na tym, ze dodaje się do związku I w roztworze wystarczającą ilość źródła dwutlenku węgla z wytworzeniem związku o wzorze II:

lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, proleku lub wódziami,

Ilość węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu użyta w kompozycji może zmieniać się w szerokich granicach, Na przykład ilość węglanu sodu w preparacie może się zmieniać od około 0,025 g węglanu sodu/gram leku do około 0,25 g węglanu sodu/gram leku, Podobnie ilość wodorowęglanu sodu w preparacie może się zmieniać od około 0,025 g wodorowęglanu sodu/gram leku do około 0,7 g wodorowęglanu sodu/gram leku, Kompozycja może zawierać inne związki, regulujące pH kompozycji po rozcieńczeniu lub rekonstytucji, Przykładami takich związków są wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, N-metyloglukamina i podobne,

188 917

Jak wspomniano powyżej, związek o wzorze 1 albo II · może być stosowany w postaci liofilizowanej lub nieliofilizowanej. Postać liofilizowaną wytwarza się przy użyciu standartowych technik liofilizacji.

Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać dodatkowe składniki. Ponieważ kompozycje korzystnie podaje się przez iniekcję, mogą one zawierać różne rozcieńczalniki, bufory, konserwanty, miejscowe środki znieczulające, środki regulujące toniczność i inne składniki.

Reprezentatywnymi przykładami rozcieńczalników są jałowa woda do iniekcji, normalna solanka, 5% roztwór dekstrozy (D5W), roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i podobne. Korzystny rozcieńczalnik stanowi normalna solanka lub jałowa woda do iniekcji.

Reprezentatywne przykłady buforów obejmują bufor fosforanowy, taki jak dwuwodorofosforan sodu, bufor cytrynianowy, taki jak cytrynian sodu, meglumina i tris(hydroksymetyło)aminometan.

Reprezentatywne przykłady konserwantów obejmują butylohydroksyaceton (BHA), butylohydroksytoluen (BHT) i chlorek benzalkonium.

Reprezentatywne przykłady miejscowych środków znieczulających obejmują benzokainę, lidokainę, nowokainę, pentokainę i podobne.

Reprezentatywne przykłady środków modyfikujących toniczność obejmują chlorek sodu, mannitol, dekstrozę, glukozę, laktozę i sacharozę.

Reprezentatywne przykłady nośników farmaceutycznych obejmują wodę, mannitol, sorbitol, dekstrozę, laktozę, glukozę, dekstran, sacharozę, maltozę, żelatynę, bydlęcą surowicę płodową (BSA), glicynę, mannozę, rybozę, poliwinylopirolidon (PVP), pochodne celulozy, glutaminę, inozytol, glutaminian potasu, erytrytol, serynę i inne aminokwasy.

Związek karbapenemowy jest użyteczny do leczenia infekcji bakteryjnych u ludzi i zwierząt. Określenie „sól dopuszczalna farmaceutycznie” odnosi się tych form soli, które byłyby oczywiste dla chemika farmaceuty, to jest tych, które są zasadniczo nietoksyczne i zapewniają pożądane właściwości farmakokinetyczne, przyjemny smak, absorpcję, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie. Inne czynniki bardziej praktycznej natury, które są także ważne przy wyborze soli, to koszt surowców, łatwość krystalizacji, wydajność, stabilność, higroskopijność i sypkość uzyskanego leku luzem. Dogodnie kompozycje sporządza się ze składników czynnych w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami.

Karbapenem może być stosowany w wielu preparatach farmaceutycznych. Kompozycje do iniekcji, będące preferowaną drogą podawania, mogą być przygotowane w postaci form jednostkowych dawkowania lub w pojemnikach wielodawkowych. Kompozycje mogą mieć taką postać jak zawiesiny, roztwory lub emulsje wodne lub olejowe, i mogą zawierać różne środki pomocnicze, takie jak rozcieńczalniki, bufory, konserwanty i podobne. Związek jest zatem obecny w połączeniu z tymi dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami.

Alternatywnie, składnik czynny może być w postaci proszku, który może być roztwarzany cieczą taką jak jałowa woda, normalna solanka i podobne w momencie podawania. Proszek może być liofilizowany lub nie-liofilizowany.

Reprezentatywne kompozycje doustne mogą mieć typowo postać tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin. Kompozycje takie mogą być pakowane w postaci jednostek dawkowanych lub w pojemnikach wielodawkowych. W tych kompozycjach doustnych dopuszczalne farmaceutycznie nośniki stanowią rozcieńczalniki, środki pomocnicze do tabletkowania lub granulacji, środki smarne, środki rozsadzające, bufory, środki słodzące, konserwanty i podobne.

Kompozycje do stosowania miejscowego mogą być formułowane z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami w postaci hydrofobowych lub hydrofitowych maści, kremów, lotionów, roztworów lub proszków.

Podawana dawka będzie zależeć od stanu i wielkości leczonego pacjenta ssaka oraz od drogi podawania i częstości podawania. Preferowaną drogąjest droga pozajelitowa (iniekcje).

Kompozycje do podawania ludziom mogą zawierać, w jednostce dawkowanej stałej lub ciekłej, od około 0,01% do około 99% składnika czynnego, przy czym korzystnym zakresem jest zakres 10-60°% Kompozycja będzie generalnie zawierać od około 10 mg do około 3000 mg składnika czynnego, jednakże generalnie korzystne jest stosowanie ilości dawki od około 100 mg do około 1000 mg. Przy podawaniu pozajelitowym jednostką dawkowaną jest zwykle

188 917 związek rozpuszczony w jałowej wodzie lub solance lub związek w postaci prpszku przeznaczonego do rozpuszczania lub roztwarzania.

Korzystnym sposobem podawania związku o wzorze 1 jest podawanie parenteralne poprzez infuzje dożylne (iv). Alternatywnie, związek może być podawany poprzez iniekcje domięśniowe (im).

W przypadku osób dorosłych podaje się dawkę około 5 do około 50 mg związku o wzorze 1 na kg wagi ciała od 1 do 6 razy dziennie. Korzystne dawki zawarte są w zakresie od około 100 mg do około 1000 mg związku podawane jeden do czterech razy dziennie, korzystnie 1-2 razy dziennie, najbardziej korzystnie raz dziennie.

Bardziej szczegółowo, przy infekcjach łagodnych preferowane dawki to od około 100 mg do około 1000 mg od jednego do czterech razy dziennie, najbardziej korzystnie raz dziennie. W przypadku umiarkowanych infekcji preferowaną dawka jest dawka od około 500 mg do około 1000 mg od jednego do czterech razy dziennie. W przypadku zagrażających życiu, ciężkich infekcji preferowaną dawkąjest dawka około 1000-2000 mg jeden do sześciu razy dziennie.

W przypadku dzieci preferowaną dawką jest dawka 5-25 mg/kg wagi ciała podawana 1 do 4 razy dziennie; preferowana jest dawka 10 mg/kg od jednego do czterech razy dziennie.

Związek o wzorze 1 należy do szerokiej klasy znanej jako karbapenemy. Naturalnie występujące karbapenemy są podatne na atak enzymu nerkowego znanego jako dehudropeptydaza (DHP). Ten atak lub degradacja mogą zmniejszać skuteczność antybiotyku karbapenemowego. Związek stosowany w niniejszym wynalazku jest w mniejszym stopniu podatny na taki atak, a zatem stosowanie inhibitora DHP może nie być wymagane. Jednakże stosowanie inhibitora DHP jest opcjonalne i jest objęte niniejszym wynalazkiem. Inhibitory DHP i ich stosowanie z antybiotykami karbapenemowymi ujawniono w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 79102616.4, zgłoszonym 24 lipca 1979 (patent nr 7614) i nr 82107174.3, zgłoszonym 9 sierpnia 1982 (nr publikacji 72014).

Gdy hamowanie DHP jest pożądane lub konieczne, związek według wynalazku może być połączony lub stosowany z odpowiednim inhibitorem DHP. W cytowanych powyżej europejskich zgłoszeniach patentowych opisano procedurę oznaczania podatności karbapenemu na DHP i ujawniono odpowiednie inhibitory, kompozycje kombinowane i sposoby leczenia.

Korzystny stosunek wagowy związek o wzorze 1 : inhibitor DHP w kompozycji łączonej wynosi około 1:1. Korzystnym inhibitorem DHP jest kwas 7-(L-2-ąmino-2-aarboasyetylo-tio)-2-(2,2-dly^etylocyklopropłą^okarboksyamido)-2-heptenowu lub jego sól, znany także jako cilastatin.

Karbapenem jest aktywny także przeciwko różnym bakteriom Gram-dodatnim i w mniejszym stopniu bakteriom Gram-ujemnym i znajduje zgodne z tym zastosowanie w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej.

Profil eαrmαkokinetucznu kompozycji według wynalazku jest zaskakująco lepszy od profilu związków pokrewnych.

Reprezentatywne przykłady kompozycji farmaceutycznych według wynalazku przedstawiono poniżej.

Kompozycja 1

Związek I	4,5 g
Wodorowęglan sodu	1,0 g

Zmieszać sproszkowane powyższe składniki. Związek I jest w postaci w soli monosodowej. pH uzyskanego roztworu wodnego (225 ml) wynosi około 6,5.

Kompozycja 2

Związek I	6,7 g
Węglan sodu	1,0 g

188 917

Zmieszać sproszkowane powyższe składniki, Związek I jest w postaci soli monosodowej, pH uzyskanego roztworu wodnego (335 ml) wynosi około 7,5,

Przykład

Związek I	45,4 mg /ml (równoważne 36 mg bezwodnego wolnego kwasu)
Wodorowęglan sodu, USP	8,0 mg/ml
Chlorek sodu, USP	4,0 mg/ml

Zmieszać sproszkowane powyższe składniki jak w kompozycji 1 i połączyć z wodą (do 1,0 ml), Końcowe pH roztworu przedstawiono poniżej,

Trwałość roztworu tego preparatu dożylnego oznaczano w 25°C, otrzymując następujące wyniki,

Stężenie mg/ml	PH początkowe	pH końcowe	' % pozostały w roztworze po:	k (h·1)·’	t90 % (h)
lh	2h	4h	6h	8h
36	6,7	7,3	96,7	95,7	94,1	91,8	89,9	0,010438	7,3
*12	7,0	7,4	98,6	98,0	97,2	96,5	95,0	0,004994	21,0

k - stała szybkości degradacji leku w roztworze t90 - czas, po którym stężenie leku osiąga 90% stężenia wyjściowego

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz

Cena 4,00 zł,

Claims (18)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Koinpozycja farmaceutyczna tmtzniotyku karbapcncmmeceo. zawierająca związek przedstawiony wzorem I:

   i co₂h lub jego dopuszczalną earmaneptynznie sól, prolek lub wodzian, znamienna tym, że zawiera związek przedstawiony wzorem I w roztworze w połączeniu ze źródłem dwutlenku węgla.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ze źródłem dwutlenku węgla jest węglan sodu lub wodorowęglan sodu.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera około 3-6 części wagowynh związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodzianu i około 1 część wagową wodorowęglanu sodu.
4. 4 Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera około 4,5 części wagowych związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodz.ianu.
5. 5. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera około 3-6 części wagowych związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodzianu i około 1 część wagową węglanu sodu.
6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, ze zawiera około 4,5 części wagowych związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodzianu.
7. 7. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera około 4-10 części wagowych związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodzianu i około 1 część wagową węglanu sodu.
8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, ze zawiera około 6,7 części wagowych związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodzianu w połączeniu z 1 częścią wagową węglanu sodu.
9. 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera około 4-10 części wagowych związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodzianu i około 1 część wagową wodorowęglanu sodu.
10. 10. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera około 6,7 części wagowych związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodzianu w połączeniu z 1 częścią wagową wodorowęglanu sodu.
11. 11. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że dodatkowo zawiera inhibitor dehudropeptydązy.

    188 917
12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że jako inhibitor dehydropeptydazy zawiera cilastatin.
13. 13. Związek przedstawiony wzorem II

    II lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, prolek lub wodzian.
14. 14. Związek wzdług eastrz. 13, w którym doyuszczalnz farmafeutycznie sól jest wybrana z grupy składającej się ze związków:

    C(O)NK^-..CO₂

    N,

    V (X⁺),

    II-C

    188 917

    Ο

    II-e

    CH₃ l· co₂h

    C(O)NH^<\XO₂H

    C(O)NH_,^.CO₂

    OH n-g gdzie X⁺ oznacza dopuszczalną farmaceutycznie grupę kationową.
15. 15. Kompozycja farmaceutyczna antybiotyku karbapenemowego, znamienna tym, że zawiera związek przedstawiony wzorem II:

    188 917

    C(O)NK^r\J3O₂H co₂h ii lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, prolek lub wodzian, w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.
16. 16. Sposób stabilizowania karbapenemu o wzorze I:

    lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, proleku lub wodzianu, znamienny tym, ze dodaje się do związku I w roztworze wystarczającą ilość źródła dwutlenku węgla z wytworzeniem związku o wzorze Π:

    lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, proleku lub wodzianu.
17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że źródło dwutlenku węgla jest wybrane z dwutlenku węgla, węglanu sodu i wodorowęglanu sodu.
18. 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że źródło dwutlenku węgla jest wybrane z węglanu sodu i wodorowęglanu sodu.