PL188917B1 - Kompozycja farmaceutyczna antybiotyku karbapenemowego, nowy związek, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz sposób stabilizowania karbapenemu - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna antybiotyku karbapenemowego, nowy związek, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz sposób stabilizowania karbapenemuInfo
- Publication number
- PL188917B1 PL188917B1 PL97324746A PL32474697A PL188917B1 PL 188917 B1 PL188917 B1 PL 188917B1 PL 97324746 A PL97324746 A PL 97324746A PL 32474697 A PL32474697 A PL 32474697A PL 188917 B1 PL188917 B1 PL 188917B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- prodrug
- hydrate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 29
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical group CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 claims description 2
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 carbapenem compound Chemical class 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CGEJGVJCYONJRA-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxyheptan-2-one Chemical compound CCCCC(O)C(C)=O CGEJGVJCYONJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Chemical class 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Chemical class OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L dipotassium;(2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013919 monopotassium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/887—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero atom or a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Kompozycja farmaceutyczna antybiotyku karbapenemowego, zawierajaca zwiazek przedstawiony wzorem I. lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, prolek lub wodzian, znam ienna tym, ze zawiera zwiazek przedstawiony wzorem I w roztworze w polaczeniu ze zródlem dwutlenku wegla 13 Zwiazek przedstawiony wzorem II lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, prolek lub wodzian 16 Sposób stabilizowania karbapenemu o wzorze l . . . PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja antybiotyku karbapenemowego, nowy związek karbapenemowy stanowiący stabilizowaną formę antybiotyku karbapenemowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten nowy związek oraz sposób stabilizowania karbapenemu Kompozycja może być stosowana w leczeniu chorób infekcyjnych, w tym powodowanych
188 917 przez bakterie Gram-dodatnie, Gram-ujemne, tlenowe i beztlenowe. Kompozycja wykazuje dobrą odporność na działanie beta-laktamaz oraz korzystny czas trwania działania.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr W093/15078 ujawniono nowe związki karbapenemowe zawierające podstawnik fenylowy podstawiony grupą karboksylową, wśród nich kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboksyfenylokarbamoilo)pirolidyn-4-ylotio)-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy o wzorze (I).
C(O)NH^CO2H
Wskazano, że ujawnione związki mogą być formułowane w postaci suchego proszku w ampułkach, które mogą zawierać związek sam albo jako suchą mieszankę. Wskazano, ze związek może być mieszany na sucho z węglanem lub wodorowęglanem metalu alkalicznego.
Okazało się, że karbapenem powyższy jest w preparatach farmaceutycznych nietrwały, a nietrwałość ta jest związana z tworzeniem się dimerów i oligomerów'. Wynalazek niniejszy rozwiązuje problem stabilności tego karbapenemu w preparatach farmaceutycznych.
Wynalazek oparty jest na odkryciu, że karbapenem I tworzy w roztworze z dwutlenkiem węgla formę stabilizowaną. to jest addukt z dwutlenkiem węgla, będący nowym związkiem
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna antybiotyku karbapenemowego. zawierająca związek przedstawiony wzorem I:
I lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, prolek lub wodzian, która zawiera związek przedstawiony wzorem I w roztworze w połączeniu ze źródłem dwutlenku węgla.
Określenie „prołek” odnosi się do związków, mających usuwalną grupę przyłączoną do grupy hydroksylowej hydroksyetylowego łańcucha bocznego (pozycja 6 ugrupowania karbapenemowego), kwasu karboksylowego w pozycji 3 ugrupowania karbapenemowego lub grupy kwasu karboksylowego w pozycji meta pierścienia fenylowego w łańcuchu bocznym. Grupy które są użyteczne do tworzenia proleków powinny być oczywiste dla specjalisty w dziedzinie chemii medycznej na podstawie instrukcji zawartych w niniejszym opisie Przykładami takich grup są grupy allilowa, acetylowa, benzyloksykarbonylowa, metoksymetylowa, t-butoksykarbonylowa, trimetylo sililowa i podobne.
Określenie „wodzian” stosuje się w jego zwykłym znaczeniu i obejmuje ono związek o wzorze 1 w fizycznej asocjacji z wodą.
Kompozycje według wynalazku generalnie formułuje się przy użyciu źródła dwutlenku węgla. Korzystne źródła dwutlenku węgla, które mogą być wprowadzone do kompozycji, zapewniając po rozpuszczeniu odpowiednie pH, np. około 6,2-8,5, stanowią dwutlenek węgla
188 917 (gazowy, ciekły lub stały), węglany i wodorowęglany, a najkorzystniej węglan sodu i wodorowęglan sodu. pH natywne soli monosodowej związku I wynosi w przybliżeniu 5,4.
Przykładem korzystnej kompozycji jest kompozycja składająca się z 3-6 części wagowych, korzystnie 4,5 części wagowych, związku I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, stabilizowanej formy, proleku albo wodzianu, oraz 1 części wagowej wodorowęglanu sodu. Korzystnie karbapenem jest zawarty w postaci soli monosodowej. Po rozpuszczeniu tej kompozycji w wodzie uzyskuje się pH około 6,5. Taki sposób formulacji produktu zwiększa stabilność tego produktu w roztworze.
Inna korzystna kompozycja składa się z około 4-10 części wagowych, korzystnie około 6,7 części wagowych, związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, stabilizowanej formy, proleku albo wodzianu, oraz 1 części wagowej węglanu sodu. Korzystnie karbapenem jest zawarty w postaci soli monosodowej. Po rozpuszczeniu tej kompozycji w wodzie uzyskuje się pH około 7,5. Taki sposób formulacji produktu zwiększa stabilność tego produktu w roztworze.
W jednej z postaci wynalazku kompozycja farmaceutyczna jest formułowana z dowolnym dopuszczalnym farmaceutycznie buforem, zapewniającym po rozpuszczeniu pH od około 6,0 do około 9,0. Korzystnym dopuszczalnym farmaceutycznie buforem jest na przykład wodorowęglan sodu. Korzystnie pH kompozycji po rozpuszczeniu wynosi około 6,2 do około 8,5.
Związki o wzorze I mogą być syntetyzowane według opisu patentu USA nr 5478820, udzielonego na rzecz Betts i współpr. 26 grudnia 1995. Wzór I przedstawia nie stabilizowaną formę wolnego kwasu. Gdy związek o wzorze I jest formułowany w kompozycji farmaceutycznej z odpowiednią ilością węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu, w preparacie otrzymanym po rozpuszczeniu lub rekonttytusji może być obecna każda z opisanych tu rodzajów cząsteczek soli lub wszystkie z nich. Zatem wynalazek obejmuje różne formy soli związku o wzorze I, takie jak I-a do I-c.
I-a
188 917
Cząstka X+ oznacza kation bilansujący ładunek, który jest obecny w połączeniu ze związkiem w takiej ilości, jaka jest potrzebna do utrzymania całkowitego ładunku obojętnego. Typowo naładowaną cząstkę stanowi jon tworzący dopuszczalną farmaceutycznie sól, taki jak jon sodu, potasu, magnezu i podobne. Może to być również cząstka dwuwartościowa, taka jak Ca2+, wtedy gdy w związku występują dwa jony karboksylanowe, jak we wzorze I-a, albo gdy jest obecna połowa ilości molowej względem związku, tak jak we wzorze I-b lub I-c. Gdy przeciwjon stanowi cząstkę biskationową, np. Ca2+, obecna jest odpowiednia jego ilość, zapewniająca ugrupowaniu karbapenemowemu całkowity ładunek obojętny. Tak więc monokarboksylan dla zapewnienia całkowitego ładunku obojętnego może zawierać pół równoważnika Ca2+. Wszystkie takie odmiany są objęte niniejszym wynalazkiem.
Liczne jony tworzące sole są wymienione w artykule S. M. Berge i współpr. w J. Pharm. Sci. 66(1): 1-16 (1977).
Korzystną grupę kationów tworzących sole reprezentowanych symbolem X+ stanowią jony wybrane z grupy składającej się z sodu, potasu, wapnia i magnezu.
Bardziej korzystnie X+jest wybrany z następującej grupy: Na+ Ca+2 i K+.
Związek o wzorze 1 w postaci liofilizowanej lub nieliofihzowanej, połączony w roztworze ze związkiem wytwarzającym dwutlenek węgla, takim jak węglan sodu lub wodorowęglan sodu, przekształca się do związku o wzorze II, będącego formą stabilizowaną związku I.
Stosowane tu określenie „forma stabilizowana” odnosi się do związków, które mają grupę karbaminianową utworzoną przy atomie azotu pirolidyny, jak pokazano dla związków o wzorze II. Ten karbaminian może być otrzymany przez połączenie związku o wzorze 1 lub jego soli, proleku lub wodzianu, ze źródłem dwutlenku węgla, takim jak węglan sodu lub wodorowęglan sodu.
Związki o wzorze II są związkami nowymi.
Przedmiotem wynalazku jest zatem również nowy związek o wzorze II
II lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, prolek lub wodzian.
Powyzszy związek II określa się jako wolną kwasową formę związku stabilizowanego W wyniku wprowadzenia odpowiedniej ilości związku wytwarzającego dwutlenek węgla, korzystnie węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu, wytwarzają się jedna lub więcej niz jedna
188 917 z następujących stabilizowanych struktur. Związki od Il-a do II-g są przykładami stabilizowanego związku w formie soli.
Il-b
11-e
188 917
π-g
Ilość związku wytwarzającego dwutlenek węgla, na przykład węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu, zawarta w kompozycji jest taka, aby utworzyły się związki o wzorze II do II-g, i ewentualnie taka, że zapewnia żądane pH kompozycji po rozpuszczeniu lub rekonstytucji
Dla zapewnienia równowagi elektronowej i całkowitej obojętności ładunku obecne są dodatnio naładowane przeciwjony w ilości od 0 do 3. Kompozycja może zawierać różne przeciwjony. Tak więc, na przykład dla zapewnienia całkowitego ładunku obojętnego mogą być obecne jednocześnie wapń i sód. Przeciwjony te mogą się zatem zmieniać w szerokich granicach. Generalnie przeciwjon lub przeciwjony stanowią dopuszczalne farmaceutycznie cząsteczki kationowe.
Generalnie związki o wzorze II mogą być syntetyzowane przez połączenie związku o wzorze 1 ze źródłem dwutlenku węgla, a następnie rozpuszczenie mieszanki w odpowiednim rozpuszczalniku. Związek o wzorze I może być zmieszany ze źródłem dwutlenku węgla, a mieszanka rozpuszczona, w wyniku czego generalnie wytwarza się związek o wzorze II.
W wielu przypadkach korzystne jest rozpuszczenie związku o wzorze I ze związkiem wytwarzającym dwutlenek węgla w rozpuszczalniku wodnym, a następnie liofilizowanie uzyskanej kompozycji, w wyniku czego uzyskuje się mieszaninę zawierającą związki o wzorze II. Po rozpuszczeniu związek o wzorze I (I, i II-a do II-g) przekształca się w czasie w związek o wzorze I (I, I-a, I-b i I-c).
Związek o wzorze 1 może być zmieszany w postaci proszku ze związkiem wytwarzającym dwutlenek węgla, tak ze związek o wzorze II, lub jego sól, prolek albo wodzian wytwarza się po rozpuszczeniu lub rekonstytucji
Alternatywnie, związek o wzorze 1 i związek wytwarzający dwutlenek węgla mogą być połączone w roztworze z wytworzeniem związku II, po czym kompozycję liofilizuje się, otrzymując kompozycję zawierającą związek o wzorze II lub jego sól, prolek albo wodzian.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna antybiotyku karbapenemowego. zawierająca związek przedstawiony wzorem II:
188 917
II lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, prolek lub wodzian, w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem,
Przedmiotem wynalazku jest także sposób stabilizowania karbapenemu o wzorze I:
CO2H
I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, proleku lub wodzianu, polegający na tym, ze dodaje się do związku I w roztworze wystarczającą ilość źródła dwutlenku węgla z wytworzeniem związku o wzorze II:
lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, proleku lub wódziami,
Ilość węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu użyta w kompozycji może zmieniać się w szerokich granicach, Na przykład ilość węglanu sodu w preparacie może się zmieniać od około 0,025 g węglanu sodu/gram leku do około 0,25 g węglanu sodu/gram leku, Podobnie ilość wodorowęglanu sodu w preparacie może się zmieniać od około 0,025 g wodorowęglanu sodu/gram leku do około 0,7 g wodorowęglanu sodu/gram leku, Kompozycja może zawierać inne związki, regulujące pH kompozycji po rozcieńczeniu lub rekonstytucji, Przykładami takich związków są wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, N-metyloglukamina i podobne,
188 917
Jak wspomniano powyżej, związek o wzorze 1 albo II · może być stosowany w postaci liofilizowanej lub nieliofilizowanej. Postać liofilizowaną wytwarza się przy użyciu standartowych technik liofilizacji.
Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać dodatkowe składniki. Ponieważ kompozycje korzystnie podaje się przez iniekcję, mogą one zawierać różne rozcieńczalniki, bufory, konserwanty, miejscowe środki znieczulające, środki regulujące toniczność i inne składniki.
Reprezentatywnymi przykładami rozcieńczalników są jałowa woda do iniekcji, normalna solanka, 5% roztwór dekstrozy (D5W), roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i podobne. Korzystny rozcieńczalnik stanowi normalna solanka lub jałowa woda do iniekcji.
Reprezentatywne przykłady buforów obejmują bufor fosforanowy, taki jak dwuwodorofosforan sodu, bufor cytrynianowy, taki jak cytrynian sodu, meglumina i tris(hydroksymetyło)aminometan.
Reprezentatywne przykłady konserwantów obejmują butylohydroksyaceton (BHA), butylohydroksytoluen (BHT) i chlorek benzalkonium.
Reprezentatywne przykłady miejscowych środków znieczulających obejmują benzokainę, lidokainę, nowokainę, pentokainę i podobne.
Reprezentatywne przykłady środków modyfikujących toniczność obejmują chlorek sodu, mannitol, dekstrozę, glukozę, laktozę i sacharozę.
Reprezentatywne przykłady nośników farmaceutycznych obejmują wodę, mannitol, sorbitol, dekstrozę, laktozę, glukozę, dekstran, sacharozę, maltozę, żelatynę, bydlęcą surowicę płodową (BSA), glicynę, mannozę, rybozę, poliwinylopirolidon (PVP), pochodne celulozy, glutaminę, inozytol, glutaminian potasu, erytrytol, serynę i inne aminokwasy.
Związek karbapenemowy jest użyteczny do leczenia infekcji bakteryjnych u ludzi i zwierząt. Określenie „sól dopuszczalna farmaceutycznie” odnosi się tych form soli, które byłyby oczywiste dla chemika farmaceuty, to jest tych, które są zasadniczo nietoksyczne i zapewniają pożądane właściwości farmakokinetyczne, przyjemny smak, absorpcję, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie. Inne czynniki bardziej praktycznej natury, które są także ważne przy wyborze soli, to koszt surowców, łatwość krystalizacji, wydajność, stabilność, higroskopijność i sypkość uzyskanego leku luzem. Dogodnie kompozycje sporządza się ze składników czynnych w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami.
Karbapenem może być stosowany w wielu preparatach farmaceutycznych. Kompozycje do iniekcji, będące preferowaną drogą podawania, mogą być przygotowane w postaci form jednostkowych dawkowania lub w pojemnikach wielodawkowych. Kompozycje mogą mieć taką postać jak zawiesiny, roztwory lub emulsje wodne lub olejowe, i mogą zawierać różne środki pomocnicze, takie jak rozcieńczalniki, bufory, konserwanty i podobne. Związek jest zatem obecny w połączeniu z tymi dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami.
Alternatywnie, składnik czynny może być w postaci proszku, który może być roztwarzany cieczą taką jak jałowa woda, normalna solanka i podobne w momencie podawania. Proszek może być liofilizowany lub nie-liofilizowany.
Reprezentatywne kompozycje doustne mogą mieć typowo postać tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin. Kompozycje takie mogą być pakowane w postaci jednostek dawkowanych lub w pojemnikach wielodawkowych. W tych kompozycjach doustnych dopuszczalne farmaceutycznie nośniki stanowią rozcieńczalniki, środki pomocnicze do tabletkowania lub granulacji, środki smarne, środki rozsadzające, bufory, środki słodzące, konserwanty i podobne.
Kompozycje do stosowania miejscowego mogą być formułowane z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami w postaci hydrofobowych lub hydrofitowych maści, kremów, lotionów, roztworów lub proszków.
Podawana dawka będzie zależeć od stanu i wielkości leczonego pacjenta ssaka oraz od drogi podawania i częstości podawania. Preferowaną drogąjest droga pozajelitowa (iniekcje).
Kompozycje do podawania ludziom mogą zawierać, w jednostce dawkowanej stałej lub ciekłej, od około 0,01% do około 99% składnika czynnego, przy czym korzystnym zakresem jest zakres 10-60°% Kompozycja będzie generalnie zawierać od około 10 mg do około 3000 mg składnika czynnego, jednakże generalnie korzystne jest stosowanie ilości dawki od około 100 mg do około 1000 mg. Przy podawaniu pozajelitowym jednostką dawkowaną jest zwykle
188 917 związek rozpuszczony w jałowej wodzie lub solance lub związek w postaci prpszku przeznaczonego do rozpuszczania lub roztwarzania.
Korzystnym sposobem podawania związku o wzorze 1 jest podawanie parenteralne poprzez infuzje dożylne (iv). Alternatywnie, związek może być podawany poprzez iniekcje domięśniowe (im).
W przypadku osób dorosłych podaje się dawkę około 5 do około 50 mg związku o wzorze 1 na kg wagi ciała od 1 do 6 razy dziennie. Korzystne dawki zawarte są w zakresie od około 100 mg do około 1000 mg związku podawane jeden do czterech razy dziennie, korzystnie 1-2 razy dziennie, najbardziej korzystnie raz dziennie.
Bardziej szczegółowo, przy infekcjach łagodnych preferowane dawki to od około 100 mg do około 1000 mg od jednego do czterech razy dziennie, najbardziej korzystnie raz dziennie. W przypadku umiarkowanych infekcji preferowaną dawka jest dawka od około 500 mg do około 1000 mg od jednego do czterech razy dziennie. W przypadku zagrażających życiu, ciężkich infekcji preferowaną dawkąjest dawka około 1000-2000 mg jeden do sześciu razy dziennie.
W przypadku dzieci preferowaną dawką jest dawka 5-25 mg/kg wagi ciała podawana 1 do 4 razy dziennie; preferowana jest dawka 10 mg/kg od jednego do czterech razy dziennie.
Związek o wzorze 1 należy do szerokiej klasy znanej jako karbapenemy. Naturalnie występujące karbapenemy są podatne na atak enzymu nerkowego znanego jako dehudropeptydaza (DHP). Ten atak lub degradacja mogą zmniejszać skuteczność antybiotyku karbapenemowego. Związek stosowany w niniejszym wynalazku jest w mniejszym stopniu podatny na taki atak, a zatem stosowanie inhibitora DHP może nie być wymagane. Jednakże stosowanie inhibitora DHP jest opcjonalne i jest objęte niniejszym wynalazkiem. Inhibitory DHP i ich stosowanie z antybiotykami karbapenemowymi ujawniono w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 79102616.4, zgłoszonym 24 lipca 1979 (patent nr 7614) i nr 82107174.3, zgłoszonym 9 sierpnia 1982 (nr publikacji 72014).
Gdy hamowanie DHP jest pożądane lub konieczne, związek według wynalazku może być połączony lub stosowany z odpowiednim inhibitorem DHP. W cytowanych powyżej europejskich zgłoszeniach patentowych opisano procedurę oznaczania podatności karbapenemu na DHP i ujawniono odpowiednie inhibitory, kompozycje kombinowane i sposoby leczenia.
Korzystny stosunek wagowy związek o wzorze 1 : inhibitor DHP w kompozycji łączonej wynosi około 1:1. Korzystnym inhibitorem DHP jest kwas 7-(L-2-ąmino-2-aarboasyetylo-tio)-2-(2,2-dly^etylocyklopropłą^okarboksyamido)-2-heptenowu lub jego sól, znany także jako cilastatin.
Karbapenem jest aktywny także przeciwko różnym bakteriom Gram-dodatnim i w mniejszym stopniu bakteriom Gram-ujemnym i znajduje zgodne z tym zastosowanie w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej.
Profil eαrmαkokinetucznu kompozycji według wynalazku jest zaskakująco lepszy od profilu związków pokrewnych.
Reprezentatywne przykłady kompozycji farmaceutycznych według wynalazku przedstawiono poniżej.
Kompozycja 1
| Związek I | 4,5 g |
| Wodorowęglan sodu | 1,0 g |
Zmieszać sproszkowane powyższe składniki. Związek I jest w postaci w soli monosodowej. pH uzyskanego roztworu wodnego (225 ml) wynosi około 6,5.
Kompozycja 2
| Związek I | 6,7 g |
| Węglan sodu | 1,0 g |
188 917
Zmieszać sproszkowane powyższe składniki, Związek I jest w postaci soli monosodowej, pH uzyskanego roztworu wodnego (335 ml) wynosi około 7,5,
Przykład
| Związek I | 45,4 mg /ml (równoważne 36 mg bezwodnego wolnego kwasu) |
| Wodorowęglan sodu, USP | 8,0 mg/ml |
| Chlorek sodu, USP | 4,0 mg/ml |
Zmieszać sproszkowane powyższe składniki jak w kompozycji 1 i połączyć z wodą (do 1,0 ml), Końcowe pH roztworu przedstawiono poniżej,
Trwałość roztworu tego preparatu dożylnego oznaczano w 25°C, otrzymując następujące wyniki,
| Stężenie mg/ml | PH początkowe | pH końcowe | ' % pozostały w roztworze po: | k (h·1)·’ | t90 % (h) | ||||
| lh | 2h | 4h | 6h | 8h | |||||
| 36 | 6,7 | 7,3 | 96,7 | 95,7 | 94,1 | 91,8 | 89,9 | 0,010438 | 7,3 |
| *12 | 7,0 | 7,4 | 98,6 | 98,0 | 97,2 | 96,5 | 95,0 | 0,004994 | 21,0 |
k - stała szybkości degradacji leku w roztworze t90 - czas, po którym stężenie leku osiąga 90% stężenia wyjściowego
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz
Cena 4,00 zł,
Claims (18)
- Zastrzeżenia patentowe1. Koinpozycja farmaceutyczna tmtzniotyku karbapcncmmeceo. zawierająca związek przedstawiony wzorem I:i co2h lub jego dopuszczalną earmaneptynznie sól, prolek lub wodzian, znamienna tym, że zawiera związek przedstawiony wzorem I w roztworze w połączeniu ze źródłem dwutlenku węgla.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ze źródłem dwutlenku węgla jest węglan sodu lub wodorowęglan sodu.
- 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera około 3-6 części wagowynh związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodzianu i około 1 część wagową wodorowęglanu sodu.
- 4 Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera około 4,5 części wagowych związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodz.ianu.
- 5. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera około 3-6 części wagowych związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodzianu i około 1 część wagową węglanu sodu.
- 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, ze zawiera około 4,5 części wagowych związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodzianu.
- 7. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera około 4-10 części wagowych związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodzianu i około 1 część wagową węglanu sodu.
- 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, ze zawiera około 6,7 części wagowych związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodzianu w połączeniu z 1 częścią wagową węglanu sodu.
- 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera około 4-10 części wagowych związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodzianu i około 1 część wagową wodorowęglanu sodu.
- 10. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera około 6,7 części wagowych związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, formy stabilizowanej, proleku lub wodzianu w połączeniu z 1 częścią wagową wodorowęglanu sodu.
- 11. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że dodatkowo zawiera inhibitor dehudropeptydązy.188 917
- 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że jako inhibitor dehydropeptydazy zawiera cilastatin.
- 13. Związek przedstawiony wzorem IIII lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, prolek lub wodzian.
- 14. Związek wzdług eastrz. 13, w którym doyuszczalnz farmafeutycznie sól jest wybrana z grupy składającej się ze związków:C(O)NK^-..CO2N,V (X+),II-C188 917ΟII-eCH3 l· co2hC(O)NH^<\XO2HC(O)NH_,^.CO2OH n-g gdzie X+ oznacza dopuszczalną farmaceutycznie grupę kationową.
- 15. Kompozycja farmaceutyczna antybiotyku karbapenemowego, znamienna tym, że zawiera związek przedstawiony wzorem II:188 917C(O)NK^r\J3O2H co2h ii lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, prolek lub wodzian, w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.
- 16. Sposób stabilizowania karbapenemu o wzorze I:lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, proleku lub wodzianu, znamienny tym, ze dodaje się do związku I w roztworze wystarczającą ilość źródła dwutlenku węgla z wytworzeniem związku o wzorze Π:lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, proleku lub wodzianu.
- 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że źródło dwutlenku węgla jest wybrane z dwutlenku węgla, węglanu sodu i wodorowęglanu sodu.
- 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że źródło dwutlenku węgla jest wybrane z węglanu sodu i wodorowęglanu sodu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1851896P | 1996-05-28 | 1996-05-28 | |
| GBGB9612668.5A GB9612668D0 (en) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Carbapenem antibiotic composition and method of preparation |
| PCT/US1997/008831 WO1997045430A1 (en) | 1996-05-28 | 1997-05-23 | Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324746A1 PL324746A1 (en) | 1998-06-08 |
| PL188917B1 true PL188917B1 (pl) | 2005-05-31 |
Family
ID=26309530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97324746A PL188917B1 (pl) | 1996-05-28 | 1997-05-23 | Kompozycja farmaceutyczna antybiotyku karbapenemowego, nowy związek, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz sposób stabilizowania karbapenemu |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0863901B1 (pl) |
| JP (2) | JPH11509871A (pl) |
| KR (2) | KR100403497B1 (pl) |
| CN (1) | CN1067074C (pl) |
| AT (1) | ATE252584T1 (pl) |
| AU (1) | AU710102B2 (pl) |
| BG (1) | BG63821B1 (pl) |
| CA (1) | CA2227994C (pl) |
| CO (1) | CO4940412A1 (pl) |
| CY (1) | CY2437B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296381B6 (pl) |
| DE (1) | DE69725696T2 (pl) |
| DK (1) | DK0863901T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2242A1 (pl) |
| EA (1) | EA000534B1 (pl) |
| EE (1) | EE04678B1 (pl) |
| ES (1) | ES2208907T3 (pl) |
| HK (1) | HK1016176A1 (pl) |
| HR (1) | HRP970281B1 (pl) |
| HU (1) | HU229426B1 (pl) |
| ID (1) | ID16974A (pl) |
| IL (1) | IL123078A (pl) |
| IS (1) | IS2353B (pl) |
| MX (1) | MX9800808A (pl) |
| NO (1) | NO323815B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ329649A (pl) |
| PL (1) | PL188917B1 (pl) |
| PT (1) | PT863901E (pl) |
| RS (1) | RS49583B (pl) |
| SI (1) | SI0863901T1 (pl) |
| SK (1) | SK284359B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800146T1 (pl) |
| TW (1) | TW434014B (pl) |
| WO (1) | WO1997045430A1 (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000508343A (ja) * | 1996-10-28 | 2000-07-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 安定化されたカルバペネム抗生物質組成物及びその製造方法 |
| PT991651E (pt) * | 1997-06-16 | 2004-03-31 | Merck & Co Inc | Intermediarios de carbapenem estabilizados e uso sintetico |
| US6180783B1 (en) * | 1997-06-16 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
| US6504027B1 (en) | 1998-03-02 | 2003-01-07 | Merck & Co., Inc. | Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| ES2234689T3 (es) * | 1999-10-29 | 2005-07-01 | MERCK & CO., INC. | Procedimiento de preparacion de composiciones de antibioticos a base de carbapenemo. |
| AR035728A1 (es) | 2001-01-16 | 2004-07-07 | Merck & Co Inc | Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem |
| CN101357918B (zh) * | 2007-06-22 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有异硫脲基巯基吡咯烷的培南衍生物 |
| CN101367815B (zh) * | 2007-06-28 | 2012-07-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 六元环甲酰胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物 |
| EP2229944A1 (en) * | 2007-12-12 | 2010-09-22 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Preparation composition |
| CN101550138B (zh) * | 2008-04-03 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 巯基氮杂环烷酰胺醇取代的培南衍生物 |
| WO2009150630A2 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparing a carbapenem antibiotic composition |
| EP2415758B1 (en) | 2009-03-31 | 2017-03-01 | Mitsubishi Materials Electronic Chemicals Co., Ltd. | Fluorine-containing n-alkyl sulfonyl imide compound, manufacturing method therefor, and method of manufacturing an ionic compound |
| WO2010151574A2 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Shell Oil Company | Water injection systems and methods |
| WO2012047832A2 (en) | 2010-10-07 | 2012-04-12 | Shell Oil Company | Process for the production of alcohols from biomass |
| PL2635712T3 (pl) | 2010-11-05 | 2014-12-31 | Shell Int Research | Obróbka biomasy do wytworzenia materiałów użytecznych do biopaliw |
| WO2012088108A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Shell Oil Company | Process for the production of alcohols from biomass |
| WO2013090526A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Shell Oil Company | Method of treating byproducts from ethanol production |
| BR112014028024A2 (pt) | 2012-05-17 | 2017-07-25 | Shell Int Research | método para processar um material de biomassa. |
| CN103860485A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 |
| US20150299739A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | Shell Oil Company | Processes for producing fermentation products |
| CN106536495A (zh) | 2014-08-14 | 2017-03-22 | 国际壳牌研究有限公司 | 从生物质制备糠醛的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES525492A0 (es) * | 1982-09-10 | 1985-02-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama. |
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| CA2091309A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-27 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
-
1997
- 1997-05-21 HR HR970281A patent/HRP970281B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 TR TR1998/00146T patent/TR199800146T1/xx unknown
- 1997-05-23 DK DK97925725T patent/DK0863901T3/da active
- 1997-05-23 ES ES97925725T patent/ES2208907T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 CN CN97190911A patent/CN1067074C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 KR KR10-2001-7008925A patent/KR100403497B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 AU AU30775/97A patent/AU710102B2/en not_active Expired
- 1997-05-23 PL PL97324746A patent/PL188917B1/pl unknown
- 1997-05-23 IL IL12307897A patent/IL123078A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 SK SK109-98A patent/SK284359B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 HU HU9901567A patent/HU229426B1/hu unknown
- 1997-05-23 CZ CZ0025398A patent/CZ296381B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 WO PCT/US1997/008831 patent/WO1997045430A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-23 NZ NZ329649A patent/NZ329649A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 DE DE69725696T patent/DE69725696T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 RS YUP-41/98A patent/RS49583B/sr unknown
- 1997-05-23 EE EE9800022A patent/EE04678B1/xx unknown
- 1997-05-23 EP EP97925725A patent/EP0863901B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 KR KR1019980700717A patent/KR100344479B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 MX MX9800808A patent/MX9800808A/es active IP Right Grant
- 1997-05-23 EA EA199800180A patent/EA000534B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 JP JP9542800A patent/JPH11509871A/ja not_active Withdrawn
- 1997-05-23 AT AT97925725T patent/ATE252584T1/de active
- 1997-05-23 SI SI9730603T patent/SI0863901T1/xx unknown
- 1997-05-23 PT PT97925725T patent/PT863901E/pt unknown
- 1997-05-23 CA CA002227994A patent/CA2227994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 CO CO97028781A patent/CO4940412A1/es unknown
- 1997-05-26 ID IDP971736A patent/ID16974A/id unknown
- 1997-05-27 DZ DZ970091A patent/DZ2242A1/fr active
- 1997-05-28 TW TW086107254A patent/TW434014B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-27 IS IS4663A patent/IS2353B/is unknown
- 1998-01-28 NO NO19980380A patent/NO323815B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 BG BG102273A patent/BG63821B1/bg unknown
-
1999
- 1999-03-29 HK HK99101281A patent/HK1016176A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-26 CY CY0400030A patent/CY2437B1/xx unknown
-
2008
- 2008-10-17 JP JP2008268213A patent/JP5255983B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5255983B2 (ja) | カルバペネム系抗生物質、組成物及び調製方法 | |
| JPH0684376B2 (ja) | ２−（ヘテロアリーリウムアルキル）フエニルカルバペネム抗菌剤 | |
| IE58639B1 (en) | 9-substituted guanine monohydrates | |
| US5952323A (en) | Carbapenem antibiotic | |
| NZ517356A (en) | Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient | |
| ES2254915T3 (es) | Derivados de compuestos aza-espiro para el tratamiento de dolores. | |
| US6297231B1 (en) | Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making | |
| CA2134098A1 (en) | Biologically active ureido derivatives useful as antimetastatic agents | |
| EP0178911B1 (en) | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic | |
| MXPA01006698A (es) | Solucion de las al monosodica de la n-[o-(p-pivaloiloxibencensulfonilamino)benzoil]glilicina tetrahidratada y producto farmaceutico de la misma. | |
| AU725298B2 (en) | Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making | |
| ES2310561T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que contienen acidos oxapenem-3-carboxilicos. | |
| US5182300A (en) | Furosemide salts | |
| JPH053847B2 (pl) | ||
| BR9702231B1 (pt) | composição farmacêutica, composto, e, processo para estabilizar um carbapenem | |
| PT91383B (pt) | Processo para a preparacao do acido (5r,6s)-2-carbamoiloximetil-6-{(1r)-hidroxi-etil}-2-penem-3-carboxilico sob a forma cristalina e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
| GB2369358A (en) | Oxapenems and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH08231398A (ja) | 凍結乾燥製剤 |