JPH11509871A - カルバペネム系抗生物質、組成物及び調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 カルバペネム系抗生物質、組成物及び調製方法発明の背景 本発明は、カルバペネム系抗生物質含有組成物、前記抗生物質の安定形態、及 び前記組成物の調製方法に係わる。本発明の組成物は、グラム陽性菌及び陰性菌 、好気性細菌及び嫌気性細菌によるものを含めた感染性疾患の治療に用い得る。 本発明の化合物はβ−ラクタマーゼに対して優れた安定性を示し、かつ好ましい 作用持続時間を有する。発明の概要 本発明は、式Ｉ の化合物またはその医薬に許容可能な塩、安定形態、プロドラッグもしくは水和 物を二酸化炭素源との組み合わせで含有する医薬組成物を提供する。発明の詳細な説明 本明細書中に用いた「安定形態」という語は、式IIの化 合物において示した、ピロリジン窒素原子の位置に生成したカルバメート基を有 する化合物を意味する。このようなカルバメートは、式Ｉの化合物またはその塩 、プロドラッグもしくは水和物を炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムといっ た二酸化炭素源と配合することによって得ることができる。その例を式II及びII −ａ〜II−ｇとして示す。 「プロドラッグ」という語は、ヒドロキシエチル側鎖（カルバペネム核の６位 ）のヒドロキシル、カルバペネム核の３位に位置するカルボン酸、または側鎖の フェニル環上のメタ−カルボン酸基に結合した除去可能な基を有する化合物を意 味する。プロドラッグの製造に有用な基は、医療化学者（ｍｅｄｉｃａｌ ｃｈ ｅｍｉｓｔ）には本明細書の教示から明らかなはずである。その例にはアリル、 アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、ｔ−ブトキシカルボニ ル、トリメチルシリル等が含まれる。 「水和物」という語は通常の意味で用いてあり、水と物理的に結合した式Ｉ及 びIIの化合物を包含する。 本発明は、カルバペネム系抗生物質化合物 並びにその塩、安定形態、プロドラッグ及び水和物を含有する医薬組成物に係わ る。化合物Ｉは、特に静脈内投与及び筋肉内投与によって用い得るカルバペネム 系抗生物質である。 本発明の一構成において、本発明の医薬組成物は溶解時のｐＨを約６．０〜約 ９．０とする、医薬に許容可能な任意の緩衝液を用いて調製される。例えば、重 炭酸ナトリウムは上記のような緩衝液のうちで好ましいものの一つである。好ま しくは、溶解時の組成物のｐＨは約６．２〜約８．５である。 別の構成において本発明は、下記式IIとして示す、化合物Ｉの安定形態も包含 する。式IIの化合物の製造には通常、溶解時に二酸化炭素を提供する任意の化合 物を式Ｉの化合物と共に用い得る。 本発明の組成物は通常、二酸化炭素源を用いて調製する。好ましい二酸化炭素 源は二酸化炭素（気体、液体または固体）、炭酸塩及び重炭酸塩で、より好まし くは炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムであり、これらは組成物に、溶解時に 適当なｐＨ、例えば約６．２〜８．５が得られるように添加し得る。化合物Ｉの 一ナトリウム塩が自然に有するｐＨは約５．４である。 式Ｉの化合物は、その教示が本明細書に参考として含まれる、１９９５年１２ 月２６日付でＢｅｔｔｓ等に付与された米国特許第５，４７８，８２０号に従っ て合成することができる。炭酸ナトリウムや重炭酸ナトリウムなどの二酸化炭素 発生化合物と配合した凍結乾燥形態または非凍結乾燥形態の式Ｉの化合物を式II の化合物に変換する。 式IIの化合物は通常、式Ｉの化合物を二酸化炭素源と配合し、得られたブレン ドを適当な溶媒に溶解させることによって合成し得る。式Ｉの化合物は二酸化炭 素源とブレン ド可能であり、また溶解したブレンドは通常式IIの化合物を生成させる。 多くの場合、式Ｉの化合物を二酸化炭素発生化合物と共に水性溶媒に溶解させ 、このようにして得られた組成物を凍結乾燥し、それによって式IIの化合物を含 有する混合物を得ることが好ましい。 式II（II及びII−ａ〜II−ｇ）の化合物は溶解時、時と共に式Ｉ（Ｉ、Ｉ−ａ 、Ｉ−ｂ及びＩ−ｃ）の化合物へと変化する。 式Ｉの化合物と二酸化炭素発生化合物とを粉砕してブレンド（ｐｏｗｄｅｒ ｂｌｅｎｄ）し、それによって溶解時もしくは再構成時に式IIの化合物またはそ の塩、プロドラッグもしくは水和物が生成するようにすることが可能である。 あるいはまた、式Ｉの化合物と二酸化炭素発生化合物とを溶液の状態で配合し て化合物IIを生成させ、その後組成物を凍結乾燥し、それによって式IIの化合物 またはその塩、プロドラッグもしくは水和物を含有する組成物を得ることも可能 である。 本発明の組成物中に用いる炭酸ナトリウムまたは重炭酸 ナトリウムの量は、広い範囲内で様々とし得る。例えば、組成物中の炭酸ナトリ ウムの量は、少ない方では薬物１ｇ当たり約０．０２５ｇから多い方では薬物１ ｇ当たり約０．２５ｇまで変化させ得る。同様に、組成物中の重炭酸ナトリウム の量は、少ない方では薬物１ｇ当たり約０．０２５ｇから多い方では薬物１ｇ当 たり約０．７ｇまで変化させ得る。稀釈時もしくは再構成時の組成物のｐＨを調 節するべく、他の化合物を添加することも可能である。その例には水酸化カリウ ム、水酸化ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン等が含まれる。 本発明による組成物の特に重要な一例は、約３〜６重量部、好ましくは約４． ５重量部の化合物Ｉまたはその医薬に許容可能な塩、安定形態、プロドラッグも しくは水和物と１重量部の重炭酸ナトリウムとを含有する。好ましくは、カルバ ペネムは一ナトリウム塩の形態で存在する。この組成物を溶解させた時のｐＨは 約６．５である。薬物を上記のように配合することによって、溶液状製品の安定 性を高めることができる。 本発明による組成物の特に重要な別の例は、約４〜１０重量部、好ましくは約 ６．７重量部の式Ｉの化合物または その医薬に許容可能な塩、安定形態、プロドラッグもしくは水和物と１重量部の 炭酸ナトリウムとを含有する。好ましくは、カルバペネムは一ナトリウム塩の形 態で存在する。この組成物を溶解させた時のｐＨは約７．５である。薬物を上記 のように配合することによって、溶液状製品の安定性を高めることができる。 先に述べたように、式ＩまたはIIの化合物は凍結乾燥形態または非凍結乾燥形 態で用い得る。凍結乾燥形態は標準的な凍結乾燥技術を用いて実現する。 本発明の組成物には付加的な成分を添加することも可能である。本発明の組成 物は好ましくは注射により投与するので、様々な稀釈剤、緩衝液、防腐剤、局所 麻酔薬、張度調節剤その他の成分を添加し得る。 稀釈剤の代表例には、注射用滅菌水、正常食塩液、デキストロース５％溶液（ Ｄ５Ｗ）、乳酸塩化（ｌａｃｔａｔｅｄ）リンゲル液等が含まれる。好ましくは 、稀釈剤は正常食塩液または注射用滅菌水とする。 緩衝液の代表例には、リン酸二水素ナトリウムなどのリン酸塩緩衝液、クエン 酸ナトリウムなどのクエン酸塩緩衝液、メグルミン及びトリ（ヒドロキシメチル ）アミノメタ ンが含まれる。 防腐剤の代表例には、ブチルヒドロキシアセトン（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキ シトルエン（ＢＨＴ）及び塩化ベンザルコニウムが含まれる。 局所麻酔薬の代表例には、ベンゾカイン、リドカイン、ノバカイン、ポントカ イン等が含まれる。 張度調節剤の代表例には、塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロース、 グルコース、ラクトース及びスクロースが含まれる。 医薬用賦形剤の代表例には、水、マンニトール、ソルビトール、デキストロー ス、ラクトース、グルコース、デキストラン、スクロース、マルトース、ゼラチ ン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、グリシン、マンノース、リボース、ポリビ ニルピロリジン（ＰＶＰ）、セルロース誘導体、グルタミン、イノシトール、グ ルタミン酸カリウム、エリトリトール、セリン及び他のアミノ酸が含まれる。 式Ｉの化合物を適量の炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムと配合して医薬 組成物を調製する場合、本明細書に述べた化学種のうちのいずれか、またはその 総てを稀釈時もしくは再構成時の組成物中に存在させ得る。化合物Ｉは 遊離酸の非安定形態である。即ち、化合物ＩはＩ−ａ〜Ｉ−ｃなどの、式Ｉの様 々な塩形態を包含する。 種Ｘ⁺は、総電荷を中性に維持するべく必要に応じて化合物と結合して存在す る電荷平衡化カチオンである。典型的には、荷電種はナトリウム、カリウム、マ グネシウム等の、医薬に許容可能な塩形成イオンである。式Ｉ−ａでのように化 合物中に２個のカルボキシレートアニオンが見出される場合や、式Ｉ−ｂまたは Ｉ−ｃでのようにＸ⁺を化合物に対して半モル量で存在させる場合などには、Ｃ ａ^{2 +} などの二価種を存在させることも可能である。対イオンが二価カチオン種（ｂ ｉｓ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｓｐｅｃｉｅ）、例えばＣａ²⁺を含む場合、該種は典 型的にはカルバペネム部分に対して、総電荷を中性にするのに適当な量で存在す る。即ち、モノカルボキシレートに対して半モル当量のＣａ²⁺を存在させれば、 総電荷を中性に維持することができる。このような具体例はいずれも本発明に含 まれる。 塩形成イオンは、その教示が本明細書に参考として含まれるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇ ｅ等，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１），ｐｐ．１−１６，１９７７に多く のものが列挙されている。 Ｘ⁺によって表わされる塩形成カチオンとして好ましい基は、ナトリウム、カ リウム、カルシウム及びマグネシウムの中から選択されたイオンである。 より好ましくは、Ｘ⁺はＮａ⁺、Ｃａ²⁺及びＫ⁺の中から選択される。 適量の二酸化炭素発生化合物、好ましくは重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリ ウムを添加することにより、次のような安定構造を１種以上実現できる。 上記化合物IIを、安定化合物の遊離酸形態と呼称する。化合物II−ａ〜II−ｇ は安定化合物の塩形態である。 本発明の組成物が含有する二酸化炭素発生化合物、例えば重炭酸ナトリウムま たは炭酸ナトリウムの量は、式II及びII−ａ〜II−ｇの化合物の生成に十分であ り、かつ場合によっては溶解時もしくは再構成時の組成物のｐＨを所望の値にす る量である。 電子を平衡させ、総電荷を中性にするべく、０〜３＋の電荷を有する対イオン を存在させる。本発明の組成物には様々な対イオンを添加し得る。従って、本発 明の医薬組成物に例えばカルシウムとナトリウムとを一緒に添加し、それによっ て総電荷を中性にすることも可能である。即ち、用いる１種以上の対イオンはき わめて多様であり得る。通常、対イオンは医薬に許容可能なカチオン種とする。 本発明のカルバペネム化合物は、動物及びヒト患者の細菌感染治療に有用であ る。「医薬に許容可能な塩」という語は、薬品化学者にとって明白な塩形態、即 ち実質的に無毒で、かつ所望の薬物動態特性、易摂取性（ｐａｌａｔａｂｉｌｉ ｔｙ）、吸収、分布、代謝または分泌を実現する塩形態を意味する。選択の際に やはり重要となる、実のところより実際的な他の要因に、得られるバルク薬物の 原料コスト、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性及び流動 性が有る。医薬組成物は、医薬に許容可能なキャリヤと組み合わせた活性成分か ら都合好く調製し得る。即ち、本発明は、カルバペネム化合物を用いる医薬組成 物及び細菌感染治療方法に係わる。 カルバペネムは様々な医薬製剤に用い得る。好ましい送達手段である注射用の 組成物は単位投与形態で、または多投与（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ）容器に収容する べく調製し得る。この組成物は油性または水性の懸濁液剤、溶液剤もしくは乳濁 液剤などの形態を取り得、稀釈剤、緩衝液、防腐剤等といった様々な調剤用薬剤 を含有し得る。従って、カルバペネム化合物は医薬に許容可能なキャリヤとの組 み合わせで存在する。 あるいは他の場合には、活性成分を、投与時に滅菌水、正常食塩液等の液体で 再構成できる散剤の形態とすることも可能である。この散剤は凍結乾燥形態であ ってもなくてもよい。 代表的な経口用組成物は、典型的には錠剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁液 剤の形態を有する。このような組成物も単位投与容器または多投与容器に収容し 得る。前記経口用組成物中の医薬に許容可能なキャリヤは、稀釈剤、錠剤 成形及び顆粒化助剤、滑沢剤、崩壊剤、緩衝液、甘味剤、防腐剤等から成り得る 。 局所用組成物は、医薬に許容可能なキャリヤを用いて、疎水性または親水性の 軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、溶液剤、塗布剤または散剤の形態に調製し 得る。 投与量は、治療する哺乳動物患者の状態及び大きさ、並びに送達系路及び投与 頻度に大幅に依存する。送達経路は非経口（注射による）が好ましい。 単位投与量でヒトに送達される組成物は、液体であれ固体であれ約０．０１〜 約９９％、好ましくは約１０〜６０％の活性成分を含有し得る。組成物は、一般 的には約１０〜約３０００ｍｇの活性成分を含有する。しかし、約１００〜約１ ０００ｍｇの投与量を用いることが通常好ましい。非経口投与では、単位投与形 態は普通化合物を滅菌水または食塩溶液に加えたものであるか、または溶解させ 、もしくは再構成して用いるべく企図された散剤である。 式Ｉの化合物を投与する好ましい方法は、静脈内（ｉ．ｖ．）注入による非経 口的方法である。あるいはまた、上記化合物を注射により筋肉内（ｉ．ｍ．）に 投与することも可能である。 成人では、体重１ｋｇ当たり約５〜約５０ｍｇの式Ｉの抗菌化合物を１日に１ 〜６回投与する。好ましい投与量の範囲は、約１００〜約１０００ｍｇの化合物 で、１日に１〜４回、好ましくは１回または２回、最も好ましくは１回である。 特に、感染が軽い場合は１日１〜４回、約１００〜約１０００ｍｇの投与が好 ましく、１日１回の投与が最も好ましい。感染が中程度の場合は１日１〜４回、 約５００〜約１０００ｍｇの投与が好ましい。感染が重く、生命が脅かされてい る場合は１日１〜６回、約１０００〜２０００ｍｇの投与が好ましい。 小児では、１日１〜４回、体重１ｋｇ当たり５〜２５ｍｇの投与が好ましい。 １日１〜４回１０ｍｇ／ｋｇの投与が特に好ましい。 式Ｉの化合物は、カルバペネムとして知られる化合物が成す大きなクラスに属 する。天然のカルバペネムは、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）として知られて いる腎臓酵素に攻撃されやすい。この攻撃もしくは分解はカルバペネム抗菌薬の 効力を低下させかねない。本発明に用いる化合物は上記のような攻撃をはるかに 僅かしか受けず、従ってＤ ＨＰ阻害剤を用いる必要は無いかもしれない。しかし、ＤＨＰ阻害剤の使用は任 意であり、本発明はこの使用を包含するものとする。ＤＨＰの阻害剤、及び該阻 害剤をカルバペネム抗菌薬と共に用いることは、１９７９年７月２４日付ヨーロ ッパ特許出願第７９１０２６１６．４号（特許第０ ００７ ６１４号）及び１ ９８２年８月９日付同第８２１０７１７４．３号（出願公開第０ ０７２ ０１ ４号）に開示されている。 本発明の化合物は、ＤＨＰの阻害が望ましいかまたは必要である場合、上記特 許及び出願公開に開示された適当なＤＨＰ阻害剤と配合し得、または共に用い得 る。引用したヨーロッパ特許出願には、本発明に用いるカルバペネムのＤＨＰ感 受性を測定する操作が定義されており、かつ適当な阻害剤、配合組成物及び治療 方法が開示されている。 配合組成物中の式Ｉの化合物対ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量比は約１：１であ る。好ましいＤＨＰ阻害剤は、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）としても 知られる７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２− ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸またはその塩である 。 カルバペネムは様々なグラム陽性菌に対して活性で、またグラム陰性菌に対し ても陽性菌に対するほどではないが活性であり、従ってヒト及び動物用の医薬に 有用である。 本明細書に開示した組成物に関する薬物動態プロフィールは驚くべきことに、 関連化合物のものより優れている。 本明細書に開示した化合物を含有する医薬組成物の代表例を下記に示す。組成物１ 化合物Ｉ ４．５ｇ 重炭酸ナトリウム １．０ｇ 上記成分を粉砕してブレンドする。化合物Ｉは一ナトリウム塩の形態とする。 水溶液（２２５ｍｌ）として得られるｐＨは約６．５である。組成物２ 化合物Ｉ ６．７ｇ 炭酸ナトリウム １．０ｇ 上記成分を粉砕してブレンドする。化合物Ｉは一ナトリウム塩の形態とする。 溶液（３３５ｍｌ）として得られるｐＨは約７．５である。実施例 化合物Ｉ ４５．４ｍｇ／ｍｌ （無水遊離酸３６ｍｇに相当） 重炭酸ナトリウム（ＵＳＰ） ８．０ｍｇ／ｍｌ 塩化ナトリウム（ＵＳＰ） ４．０ｍｇ／ｍｌ 組成物１の場合同様、上記成分を粉砕してブレンドし、これを水（ｑ．ｓ．１ ．０ｍｌ）と混合する。溶液の最終ｐＨを下記表に示す。 この静脈内投与用製剤の溶液安定性を２５℃において測定し、次のような結果 を得た。 ここに本発明の好ましい具体例を幾つか詳述したが、請求の範囲各項は多くの 変形例を包含する。従って、本発明は上記具体例に限定されるものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ウイリアムズ，ジヨン・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 バーグクイスト，ポール・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 デイミシエル，リサ・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ドユボスト，デイビツド・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 カウフマン，マイクル・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 シドラー，ダニエル・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ハンク，ウイリアム・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ によって表わされる化合物またはその医薬に許容可能な塩、安定形態、プロドラ ッグもしくは水和物を二酸化炭素源との組み合わせで含有する医薬組成物。 ２． 式Ｉ によって表わされる化合物またはその医薬に許容可能な塩、安定形態、プロドラ ッグもしくは水和物を炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムとの組み合わせで 含有する医薬組成物。 ３． 約３〜６重量部の化合物Ｉまたはその医薬に許容可能な塩、安定形態、プ ロドラッグもしくは水和物と約１重 量部の重炭酸ナトリウムとを含有することを特徴とする請求項２に記載の組成物 。 ４． 約４．５重量部の式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能な塩、安定形態 、プロドラッグもしくは水和物を含有することを特徴とする請求項３に記載の組 成物。 ５． 約３〜６重量部の化合物Ｉまたはその医薬に許容可能な塩、安定形態、プ ロドラッグもしくは水和物と約１重量部の炭酸ナトリウムとを含有することを特 徴とする請求項２に記載の組成物。 ６． 約４．５重量部の式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能な塩、安定形態 、プロドラッグもしくは水和物を含有することを特徴とする請求項５に記載の組 成物。 ７． 約４〜１０重量部の式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能な塩、安定形 態、プロドラッグもしくは水和物と１重量部の炭酸ナトリウムとを含有すること を特徴とする請求項２に記載の組成物。 ８． 約６．７重量部の式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能な塩、安定形態 、プロドラッグもしくは水和物が１重量部の炭酸ナトリウムと組み合わせられて いることを特徴とする請求項７に記載の組成物。 ９． 約４〜１０重量部の式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能な塩、安定形 態、プロドラッグもしくは水和物と１重量部の重炭酸ナトリウムとを含有するこ とを特徴とする請求項１に記載の組成物。 １０． 約６．７重量部の式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能な塩、安定形 態、プロドラッグもしくは水和物が１重量部の重炭酸ナトリウムと組み合わせら れていることを特徴とする請求項８に記載の組成物。 １１． デヒドロペプチダーゼ阻害剤も含有することを特徴とする請求項２に記 載の組成物。 １２． デヒドロペプチダーゼ阻害剤がシラスタチンであることを特徴とする請 求項１１に記載の組成物。 １３． 式II によって表わされる化合物またはその医薬に許容可能な塩、プロドラッグもしく は水和物。 １４． 式II によって表わされる化合物またはその医薬に許容可能な塩、プロドラッグもしく は水和物を医薬に許容可能なキャリヤとの組み合わせで含有する医薬組成物。 １５． 医薬に許容可能な塩が 〔式中Ｘ⁺は医薬に許容可能なカチオン基である〕の中から選択されることを特 徴とする請求項１３に記載の化合物。 １６． 式Ｉ の化合物またはその医薬に許容可能な塩、プロドラッグもしくは水和物を二酸化 炭素源と配合することによって調製される医薬組成物。 １７． 二酸化炭素源が二酸化炭素、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムの中 から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の組成物。 １８． 二酸化炭素源が炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムであることを特 徴とする請求項１７に記載の組成物。 １９． 式Ｉ のカルバペネムまたはその医薬に許容可能な塩、プロドラッグもしくは水和物を 安定化する方法であって、化合物に十分な量の二酸化炭素源を添加して式II の化合物またはその医薬に許容可能な塩、プロドラッグもしくは水和物を生成さ せることを含む方法。 ２０． 二酸化炭素源を二酸化炭素、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムの中 から選択することを特徴とする請求項１９に記載の方法。 ２１． 二酸化炭素源を炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムの中から選択する ことを特徴とする請求項２０に記載の方法。