BG63821B1 - Фармацевтичен състав на стабилизиран карбапенемовантибиотик и метод за получаване - Google Patents
Фармацевтичен състав на стабилизиран карбапенемовантибиотик и метод за получаване Download PDFInfo
- Publication number
- BG63821B1 BG63821B1 BG102273A BG10227398A BG63821B1 BG 63821 B1 BG63821 B1 BG 63821B1 BG 102273 A BG102273 A BG 102273A BG 10227398 A BG10227398 A BG 10227398A BG 63821 B1 BG63821 B1 BG 63821B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- prodrug
- hydrate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 40
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 37
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical group CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- -1 5-hydroxyphenyl carbamoyl carbapenem Chemical compound 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GHPCICSQWQDZLM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-1-methyl-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)N(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GHPCICSQWQDZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBZQRYWKYBZZNT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1(C)CC1C(N)=O YBZQRYWKYBZZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CGEJGVJCYONJRA-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxyheptan-2-one Chemical compound CCCCC(O)C(C)=O CGEJGVJCYONJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNC1 Chemical group [N].C1CCNC1 DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L dipotassium;(2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000013919 monopotassium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940120090 pontocaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/887—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero atom or a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарство или хидрат встабилизирана форма и/или в комбинация с източникна въглероден диоксид.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до състав на база карбапенемов антибиотик, една стабилизирана форма на антибиотика, и метод за по- 10 лучаването му. Съставът може да се използва при лечението на инфекциозни заболявания, включително на Грам-положителни и Грам-отрицателни, аеробни и анаеробни бактерии. Съставът има добра стабилност срещу β-лактамази 15 и благоприятна продължителност на действие.
Предшестващо състояние на техниката
Известна е Международна патентна за- 20 явка No WO 93/15078, публикувана на 05.08.1993 г., в която са описани карбапенеми, притежаващи евентуално 1 β-метилова група, която намалява податливостта на съединението към метаболитно деактивиране чрез ен- 25 догенната ензимна дехидропептидаза (DHP). В публикацията е описано получаването на суха смес от карбапенемов антибиотик и натриев бикарбонат. При тези условия на смесване на сух прах не се получава въглероден ди- 30 оксиден адукт на съединението.
Съединението от пример 4 на WO 93/15078 е двунатриевата му сол, която се получава по метода, описан в пример 2 на същата патентна заявка, като се комбинира алил-защитения 35 5-хидроксифенил карбамоил карбапенем с киселината на Meldrum, диметилформамид, аргон и паладиев катализатор. Разтворът се разрежда с етер, центрофугира се и се суши преди да се разтвори във вода и да се нагласи с 40 натриев бикарбонат на pH 6.8, за да даде хидроксизаместеното съединение. В случая не се получава реакция между карбапенема и източника на СО2 в състава. Нагласяването на pH на 6.8 не води до получаването на доста- 45 тъчно стабилна карбапенемова молекула.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до фармацев- 50 тачен състав, който съдържа съединение с формула I
или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарство или хидрат в комбинация с източник на въглероден диоксид.
Използваният термин “стабилизирана форма” се отнася до съединения, които имат карбаматна група, образувана при пиролидиновия азотен атом, както е показано при съединенията с формула II. Този карбамат се получава чрез комбиниране на съединение с формула I или негова сол, пролекарство или хидрат, с източник на въглероден диоксид, като натриев карбонат или натриев бикарбонат. Примери са показани като формули II и П-а до II-g.
Терминът “пролекарство” се отнася до съединения с подвижна група, прикрепена към хидроксила на хидроксиетиловата странична верига (позиция 6 на карбапенемовото ядро), карбоксилната киселина в позиция 3 на карбапенемовото ядро или метакарбоксилната киселинна група във фениловия пръстен на страничната верига. Групи, които могат да се използват при образуването на пролекарства, би трябвало да са известни за медиците - химици от нивото на техниката. Примерите включват алил, ацетил, бензоилоксикарбонил, метоксиметил, трет.-бутоксикарбонил, триметилсилил и подобни.
Терминът “хидрат” се използва в обичайния смисъл, за да включи съединенията с формули I и II, свързани физически с вода.
Изобретението се отнася до фармацевтични състави, които съдържат карбапенемов антибиотик:
както и негови соли, пролекарства или хидрати.
Съединението I карбапенемов антибиотик, който е особено подходящ за интравенозно или мускулно приложение.
Съгласно един аспект на изобретението, фармацевтичният състав се формулира с фармацевтично приемлив буфер, който ще осигу2 ри pH около 6.0 до около 9.0 при разтваряне. Така например натриевият бикарбонат е предпочитан фармацевтично приемлив буфер. Предпочита се pH на състава при разтварянето да е около 6.2 до около 8.5.
Съгласно друг аспект на изобретението, в него се включва стабилизирана форма на съединението, дадена по-долу като формула II. Всяко съединение, което осигурява въглероден диоксид при разтваряне, може да се използва със съединение с формула I, за да се образува съединение с формула II.
Съставите от изобретението обикновено се формулират, като се използва източник на въглероден диоксид. Предпочитани източници на въглероден диоксид са въглероден диоксид (газ, течен или твърд) и бикарбонати. По-предпочитани са натриев карбонат и натриев бикарбонат, които могат да се включат във формулировката, така че да се получи при разтваряне подходящо pH, например около 6.2 до около 8.5. Мононатриева сол на съединението I има pH приблизително 5.4.
Съединенията с формула I могат да се синтезират в съответствие с US 5 478 820, чието съдържание е включено тук реферативно. Съединенията с формула I в лиофилизирана или нелиофилизирана форма, комбинирани със съединение, което произвежда въглероден диоксид, като натриев карбонат или натриев бикарбонат, се превръщат в съединение с формула II.
Най-общо съединения с формула II могат да се синтезират чрез комбиниране на съединение с формула I с източник на въглероден диоксид и след това разтваряне на сместа в подходящ разтворител. Съединението с формула I може да се смеси с източник на въглероден диоксид и сместа да се разтвори, което обикновено дава съединението с формула II.
В много случаи се предпочита да се разтвори съединението с формула I с произвеждащото въглероден диоксид съединение във воден разтворител и след това полученият състав да се лиофилизира, като по този начин се осигурява смес, съдържаща съединенията с формула II.
След разтваряне съединението с формула II (II и П-а до ΙΙ-g) се превръща след време в съединение с формула I (1-а, Ι-b и 1-с).
Съединението с формула I може да се смеси на прах с отдаващо въглероден диоксид съединение, така че съединението с формула II или негова сол, пролекарство или хидрат, се получава при разтваряне или прегрупиране.
Алтернативно съединението с формула I и произвеждащото въглероден диоксид съединение могат да се комбинират в разтвор, за да образуват съединение II, след което съединение II, се лиофилизира, за да се осигури състав, съдържащ съединение с формула II или негова сол, пролекарство или хидрат.
Количеството натриев карбонат или натриев бикарбонат, използвано в състава, може да варира в широки граници. Например количеството на натриевия карбонат във формулировката може да варира от 0.025 g натриев карбонат/g лекарство до 0.25 g натриев карбонат/g лекарство. По подобен начин количеството на натриевия бикарбонат във формулировката може да варира до около 0.025 g/g лекарство до 0.7 g/g лекарство. Могат да се включат и други съединения, за да се нагласи pH на състава при разреждане или възстановяване. Примери за това са калиев хидроксид, натриев хидроксид, N-метил глюкамид и подобни.
Формулировка, представляваща особен интерес, съдържа около 3-6 тегл.ч. и за предпочитане около 4.5 тегл.ч. от съединение I, или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пролекарство или хидрат и 1 тегл. ч. натриев бикарбонат. Предпочита се карбапенемът да е под формата на мононатриева сол. Получаващото се при разтварянето на тази формулировка pH е приблизително 6.5. При формулирането на лекарството по този начин може да се удължи стабилността на продукта в разтвор.
Друга формулировка, представляваща особен интерес, се състои от около 4-10 тегл.
ч. и за предпочитане 6.7 тегл. ч. От съединението с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пролекарство или хидрат и 1 тегл.ч. натриев карбонат. Предпочита се карбапенемът да е под формата на мононатриева сол. Получаващото се при разтварянето на тази формулировка pH е приблизително 7.5. При формулирането на
I лекарството по този начин може да се удължи стабилността на продукта в разтвор.
Както е посочено по-горе, съединението с формула I или II може да се използва в лиофилизирана или неолифилизирана форма. 5 Лиофилизираната форма се получава, като се използват стандартните техники на лиофилизиране.
В състава от изобретението могат да се включат също така и допълнителни компонен- 10 ти. Съставът се прилага с предпочитане чрез инжекции и в него могат да се включат различни разредители, буфери, консерванти, местни анестетици, вещества, контролиращ тоничността, и други съставки. 15
Примерни представители на разредители са стерилна вода за инжекционни цели, нормален солев разтвор, декстрозен разтвор 5% (D5W), разтвор на Ringer с лактат и други. Предпочита се като разтворител нормален co- 20 лев разтвор или стерилна вода за инжекционни цели.
Примерни представители за буфери са фосфатен буфер, като двукисел натриев фосфат, цитратен буфер като натриев цитрат, мег- 25 лумин и три (хидроксиметил)аминометан.
Примерни представители за консерванти са бутилхидроксиацетон (ВНА), бутилхидрокситолуен (ВНТ) и бензалкониев хлорид.
Примерни представители за местни анес- 30 тетици са бензокаин, лидокаин, новокаин, понтокаин и подобни.
Примерни представители за модифициращи тоничността средства са натриев хлорид, манитол, глюкоза, лактоза и захароза. 35
Примерни представители на фармацевтични пълнители са вода, манитол, сорбитол, декстроза, лактоза, глюкоза, декстран, захароза, малтоза, желатин, говежди серумен албумин (BSA) глицин, маноза, рибоза, поливи- 40 нилпиролидин (PVP), целулозни производни, глутамин, инозитол, калиев глутамат, еритритол, серин и други аминокиселини.
Когато съединението с формула I се формулира във фармацевтичен състав с подходя- 45 що количество натриев карбонат или натриев бикарбонат, някои или всичките видове добавки, описани тук, могат да се съдържат във формулировката при разреждане или възстановяване. Съединение I представлява нестаби- 50 лизирана форма на свободната киселина. Така различни солеви форми на формула I, като тези от Ι-а до Ι-с се включват в нея.
Означението X* представлява катион за баланс на заряда, който присъства в асоциация със съединението за поддържане на общата неутралност на заряда, както е необходимо. Обикновено това е фармацевтично приемлив, образуващ сол, йон, като натрий, калий, магнезий и подобни. Двувалентен катион като Са** може също така за присъства, когато в съединението се намират два карбоксилатни аниона, както е във формула Ι-а, или когато присъства половин моларно количество по отношение на съединението, представено с формули Ι-b и Ι-с. Когато противойонът представлява бискатионен вид, например Са2*, тогава той обикновено присъства в подходящо количество по отношение на карбапенемовата част, за да се осигури обща неутралност на заряда. Така половин моларен еквивалент от Са2* може да се включи с монокарбоксилата за поддържане на обща неутралност на заряда. Всички тези изпълнения са обхванати от изобретението.
Многобройни образуващи соли йони са цитирани в Beige, S.K.et al., J.Pharm. Sci. 66(1): 1-16 (1977), чийто техники са тук реферативно включени.
Предпочитана група солообразуващи катиони, представена от X*, е йон, подбран от групата, образувана от натрий, калий, калций и магнезий. По-добре е когато Х+ представлява Na*, Са2* и К*.
При включване на подходящо количество от произвеждащо въглероден диоксид съединение, за предпочитане натриев бикарбонат или
I f
натриев карбонат, се образуват една или повече от следните стабилизирани структури:
Съединение II по-горе се приема за свободната киселинна форма на стабилизираното съединение. Съединенията от П-а до ΙΙ-g са примери на солеви форми на стабилизираното съединение.
Количеството на произвеждащото въглероден диоксид съединение, например натриев бикарбонат или натриев карбонат, което се поставя във формулировката, трябва да е достатъчно, за да дава съединенията с формули от II до ΙΙ-g и което евентуално ще осигури желаното pH на състава при разтваряне или възстановяване.
За да се осигури електронен баланс и обща неутралност на заряда, трябва да са налице от 0 до 3 положително натоварени противойона. В състава могат да се включват различни противойони. Например във фармацевтичната формулировка, за да осигурят общата неутралност на заряда, могат заедно да се включат калций и нарий. Противойоните могат да варират в широки граници. Най-общо противойонът или противойоните са фармацевтично приемливи катионни видове.
Карбапенемовото съединение от настоящото изобретение е приложимо при лечението на бактериални инфекции при животни и хора. Терминът “фармацевтично приемлива сол” се отнася до такава солева форма, която е известна за химика-фармацевт, т.е. такава, която е по същество нетоксична и която осигурява желаните фармакокинетични свойства, приемлива е на вкус, абсорбира се, разпространява се, метаболизира се или се екстрахира. Други фактори, по-практични по същество, които са също важни при подбора, са разходите за суровинните материали, леснотата на изкристализиране, добив, стабилност, хигроскопичност и течливост на получаващото се насипно лекарство. Обикновено фармацевтични състави могат да се получат от активни съставки в комбинация с фармацевтично приемливи носители. Така настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави и методи за лечение на бактериални инфекции при използването на карбапенемово съединение.
Карбапенемът може да се използва в различни фармацевтични формулировки. Състави за инжектиране са предпочитания начин за прилагане и те могат да се приготвят в единични дозиращи форми или в опаковки, съдържащи много дози. Съставите могат да бъдат под формата на суспензии, разтвори или емулсии, маслени или водни по същество, и могат да съдържат различни формулиращи средства, като разредители, буфери, консерванти и подобни. Оттук съединението присъства в комбинация с тези фармацевтично приемливи носители.
Алтернативно активното вещество да бъде под формата на прах, който преди приложението да се смеси с течност като стерилна вода, нормален солев разтвор и подобни. Прахът може да бъде в лиофилизирана или неолифилизирана форма.
Примерно съставите за орално приложение са обикновено под формата на таблетки, капсули, разтвори или суспензии. Такива състави могат да са опаковани в опаковки, съдържащи отделни дози, или много дози. При съставите за орално приложение фармацевтично приемливите носители могат да бъдат разредители, таблетиращи и гранулиращи добавки, смазващи вещества, дезинтегриращи средства, буфери, подсладители, консерванти и подобни.
Състави за външно приложение могат да се формулират с фармацевтично приемливи носители под формата на хидрофобни или хидрофилни мазила, кремове, лосиони, разтвори, багрила или прахове.
Използваните дози ще зависят до голяма степен от състоянието и размера на пациента бозайник, който ще се лекува, както и от начина честотата на приложение.
Предпочитан е парентералния начин (чрез инжекции).
Съставите за прилагане при хора в единична доза, било твърди или течни, могат да съдържат от около 0,01% до около 99% активно вещество, като предпочитаната граница е от 10-60%. Съставът най-често ще съдържа от около 10 mg до около 3000 mg активно вещество, обаче най-общо се предпочита да се използва количество от порядъка на около 100 mg до около 1000 mg. При парентерално приложение единичната доза е обикновено съединението в стерилна вода или солев разтвор или под формата на прах, предназначен за разтваряне или възстановяване.
Предпочитаният метод за приложение на съединението с формула I е парентерално, чрез интравенозно (i.v.) вливане. Алтернативно съединението може да се приложи чрез мускулно инжектиране (i.m).
При възрастни се прилага доза от около 5 до 50 mg от антибактериалното съединение с формула I за kg телесно тегло от 1 до 6 пъти дневно. Предпочитаната доза е в порядък от около 100 mg от съединението, дадена от ед10 нократно до четири пъти дневно, за предпочитане 1-2 пъти дневно и най-добре един път на ден.
По-специално, при леки инфекции доза от около 100 mg до около 1000 mg от един до четири пъти дневно е предпочитана, най-предпочитана веднъж дневно. За средни инфекции се предпочита доза от около 500 mg до около 1000 mg от един до четири пъти дневно За тежки, застрашаващи живота инфекции, предпочитаната доза е от около 1000 - 2000mg веднъж до шест пъти дневно.
При деца се предпочита доза от 5 - 25 mg/kg телесно тегло, приложена 1 до 4 пъти дневно; доза от 10 mg/kg от един до четири пъти дневно е предпочитана.
Съединението с формула I е от големия клас, известен като кабапенеми. Природно срещаните карбапенеми са чувствителни към въздействието на бъбречния ензим, известен като дехидропептидаза (DHP). Това въздействие или разграждане може да намали ефективността на карбапенемовото противобактериално средство. Съединението, използвано в настоящото изобретение, е значително по-малко чувствително по отношение на таково въздействие и поради това може да не изисква използването на DHP инхибитор. Използването на DHP инхибитор е по желание и се счита, че се включва в обхвата на изобретението. DHP инхибитори и използването им с карбопенемови противобактериални средства са описани в ЕР №791026164 и № 82107174.3.
Когато е желано или необходимо DHP инхибиране, съединението от изобретението може да се комбинира или използва със съответния DHP инхибитор, както е описано в погоре цитираните патенти и публикувани описания. Посоченият ЕР определя метода за определяне на DHP чувствителността на настоящите карбапенеми и описва подходящи инхибитори, комбинации от състави и методи на лечение.
Предпочитано тегловно съотношение на съединение с формула I: DHP инхибитор в комбиниран състав е около 1:1. Предпочитан DHP инхибитор е 7-(1-2-амино-2-карбоксиетилтио)2- (2,2-диметилциклопропанкарбоксамид) -2хептанова киселина или нейна сол, известна също като циластатин.
Карбапенемът е активен срещу различни грам-положителни и в по-малка степен спря мо грам-отрицателни бактерии и съответно намира приложение в хуманната и ветеринарна медицина.
Фармакокинетичният профил за съставите, описани тук, е изненадващо по-добър в сравнение със сродните съединения.
Представителни примери на фармацевтични състави, съдържащи описаните тук съединения, са дадени по-долу.
Състав 1 съединение I 4.5 g
Натриев бикарбонат 1.0 g
Горните съставки се смесват в прахообразно състояние. Съединение I е под формата на мононатриева сол. Получаващото се pH на воден разтвор (25) ml е приблизително 6.5
Състав 2 съединение I 6.7 g натриев карбонат 1.0 g
Посочените съставки се смесват в прахообразно състояние.
Съединение I е под формата на мононатриева сол. Получаващото се pH на воден разтвор (335) ml е приблизително 7.5.
Пример
Съединение I 45.4 mg/ml (еквивалентно на 36 mg безводна свободна киселина) натриев бикарбонат, USP 8.0 mg/ml натриев хлорид,
USP 4.0 mg/ml
Праховете се смесват както при състав 1 и се прибавя вода (q.s. 1.0 ml). Крайното pH на разтвора е дадено по-долу.
Стабилността на разтвора на тази венозна формулировка се определя при 25°С, при което се получават следните резултати:
% при остатък в разтвора
| <онц. \mg/ml) | начално pH | крайно pH | 1 h | 2h | 4h | 6h | 8h | k(h->) | Wh> |
| 36 | 6.7 | 7.3 | 96.7 | 95.7 | 94.1 | 91.8 | 89.9 | 0.010438 | 7.3 |
| *12 | 7.0 | 7.4 | 98.6 | 98.0 | 97.2 | 96.5 | 95.0 | 0.004994 | 21.0 |
Някои предпочитани изпълнения на изобретението са описани тук подробно, възможни са многобройни алтернативни изпълнения, които също попадат в обхвата на претенциите. Изобретението не се ограничава до тях.
Claims (21)
1 тегл.ч. натриев бикарбонат. 25
1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение, представено с формулата или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пролекарство или хидрат, в комбинация с източник на въглероден диоксид.
2. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение представено с формула I:
или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пролекарство или хидрат, в комбинация с натриев карбонат или натриев бикарбонат.
3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съдържа около 3-6 тегл.ч. съединение 1 или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пролекарство или хидрат и около 1 тегл.ч. натриев бикарбонат.
4. Фармацевтичен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това ,че съдържа 4.5 части съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пролекарство или хидрат.
5. Фармацевтичен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съдържа около 3-6 тегл.ч. съединение с формула I
I или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пролекарство или хидрат и около 1 тегл.ч. натриев карбонат.
6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че съдър- 5 жа 4.5 части съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пролекарство или хидрат.
7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съдържа около 4-10 тегл.ч. съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пролекарство или хидрат и 1 тегл.ч. натриев карбонат.
8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че в него около 6.7 тегл.ч. от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пролекарство или хидрат са комбинирани с 1 тегл.ч. натриев карбонат.
9. Фармацевтичен състав съгласно пре- 20 тенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа около 4-10 тегл.ч. съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пролекарство или хидрат и
10. Фармацевтичен състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че в него около 6.7 тегл.ч. съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, стабилизирана форма, пролекарство или хидрат са комбинирани с 1 тегл.ч. натриев бикарбонат.
11. Фармацевтичен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съдържа освен това дехидропептазен инхибитор.
12. Фармацевтичен състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че в него дехидропептазният инхибитор е циластатин.
13. Съединение, представено с формула II или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарство или хидрат.
14. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение, представено с формула II или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарство или хидрат в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
15 20. Метод съгласно претенция 19, ха- рактеризиращ се с това, че източникът на въглероден диоксид е подбран между въглероден диоксид, натриев карбонат и натриев бикарбонат.
15. Съединение съгласно претенция 13, при което фармацевтично приемливата сол е подбрана от групата, състояща се от:
0 / б оъ ll-d в които Х+ означава фармацевтично приемлива катионна група.
16. Метод за получаване на фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че фармацевтичният състав се получава чрез комбиниране на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарство или хидрат с източник на въглероден диоксид за получаване на съединение Па до Ilg.
17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че източникът на въглероден диоксид е подбран между въглероден диоксид, натриев карбонат и натриев бикарбонат.
18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че източникът на въглероден диоксид е натриев карбонат или натриев бикарбонат.
19. Метод за стабилизиране на карбапенем с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, пролекарство или хидрат, характеризиращ се с това, че към съединението се прибавя достатъчно количество източник на въглероден диок5 сид, за да се получи съединение с формула II и негова фармацевтично приемлива сол, пролекарство или хидрат.
20
21. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че източникът на въглероден диоксид е подбран между натриев карбонат и натриев бикарбонат.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1851896P | 1996-05-28 | 1996-05-28 | |
| GBGB9612668.5A GB9612668D0 (en) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Carbapenem antibiotic composition and method of preparation |
| PCT/US1997/008831 WO1997045430A1 (en) | 1996-05-28 | 1997-05-23 | Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG102273A BG102273A (bg) | 1998-09-30 |
| BG63821B1 true BG63821B1 (bg) | 2003-02-28 |
Family
ID=26309530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG102273A BG63821B1 (bg) | 1996-05-28 | 1998-02-24 | Фармацевтичен състав на стабилизиран карбапенемовантибиотик и метод за получаване |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0863901B1 (bg) |
| JP (2) | JPH11509871A (bg) |
| KR (2) | KR100344479B1 (bg) |
| CN (1) | CN1067074C (bg) |
| AT (1) | ATE252584T1 (bg) |
| AU (1) | AU710102B2 (bg) |
| BG (1) | BG63821B1 (bg) |
| CA (1) | CA2227994C (bg) |
| CO (1) | CO4940412A1 (bg) |
| CY (1) | CY2437B1 (bg) |
| CZ (1) | CZ296381B6 (bg) |
| DE (1) | DE69725696T2 (bg) |
| DK (1) | DK0863901T3 (bg) |
| DZ (1) | DZ2242A1 (bg) |
| EA (1) | EA000534B1 (bg) |
| EE (1) | EE04678B1 (bg) |
| ES (1) | ES2208907T3 (bg) |
| HK (1) | HK1016176A1 (bg) |
| HR (1) | HRP970281B1 (bg) |
| HU (1) | HU229426B1 (bg) |
| ID (1) | ID16974A (bg) |
| IL (1) | IL123078A (bg) |
| IS (1) | IS2353B (bg) |
| MX (1) | MX9800808A (bg) |
| NO (1) | NO323815B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ329649A (bg) |
| PL (1) | PL188917B1 (bg) |
| PT (1) | PT863901E (bg) |
| RS (1) | RS49583B (bg) |
| SI (1) | SI0863901T1 (bg) |
| SK (1) | SK284359B6 (bg) |
| TR (1) | TR199800146T1 (bg) |
| TW (1) | TW434014B (bg) |
| WO (1) | WO1997045430A1 (bg) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0937079A4 (en) * | 1996-10-28 | 2001-01-24 | Merck & Co Inc | CARBAPENEM-STABILIZED ANTIBIOTIC COMPOSITIONS AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| US6180783B1 (en) * | 1997-06-16 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
| JP3245427B2 (ja) * | 1997-06-16 | 2002-01-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 安定化されたカルバペネム中間体および合成における使用 |
| US6504027B1 (en) | 1998-03-02 | 2003-01-07 | Merck & Co., Inc. | Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| JP4854899B2 (ja) * | 1999-10-29 | 2012-01-18 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | カルバペネム系抗生物質組成物の処方方法 |
| AR035728A1 (es) | 2001-01-16 | 2004-07-07 | Merck & Co Inc | Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem |
| CN101357918B (zh) * | 2007-06-22 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有异硫脲基巯基吡咯烷的培南衍生物 |
| CN101367815B (zh) * | 2007-06-28 | 2012-07-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 六元环甲酰胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物 |
| EP2229944A1 (en) | 2007-12-12 | 2010-09-22 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Preparation composition |
| CN101550138B (zh) * | 2008-04-03 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 巯基氮杂环烷酰胺醇取代的培南衍生物 |
| US20110172201A1 (en) * | 2008-06-11 | 2011-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparing a carbapenem antibiotic composition |
| CN102365266B (zh) | 2009-03-31 | 2013-11-06 | 三菱综合材料株式会社 | 含氟n-烷基磺酰亚胺化合物及其制造方法、以及离子性化合物的制造方法 |
| BRPI1014338B1 (pt) | 2009-06-25 | 2019-12-24 | Shell Int Research | método para injetar água em uma formação contendo hidrocarbonetos, e, método para preparar uma água com salinidade elevada |
| US8889384B2 (en) | 2010-10-07 | 2014-11-18 | Shell Oil Company | Process for the production of alcohols from biomass |
| WO2012061596A1 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Shell Oil Company | Treating biomass to produce materials useful for biofuels |
| WO2012088108A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Shell Oil Company | Process for the production of alcohols from biomass |
| CA2859391C (en) | 2011-12-15 | 2019-12-17 | Shell Internationale Research Maatschappij B.V. | Method of treating byproducts from ethanol production |
| CA2873303C (en) | 2012-05-17 | 2021-10-12 | Phillip Guy Hamilton | Process for producing volatile organic compounds from biomass material |
| CN103860485A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法 |
| CN106232826A (zh) | 2014-04-17 | 2016-12-14 | 国际壳牌研究有限公司 | 生产发酵产品的方法 |
| EP3180320B1 (en) | 2014-08-14 | 2021-01-13 | Shell International Research Maatschappij B.V. | Process for preparing furfural from biomass |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES525492A0 (es) * | 1982-09-10 | 1985-02-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama. |
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| CA2091309A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-27 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
-
1997
- 1997-05-21 HR HR970281A patent/HRP970281B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 CA CA002227994A patent/CA2227994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 DK DK97925725T patent/DK0863901T3/da active
- 1997-05-23 CZ CZ0025398A patent/CZ296381B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 PT PT97925725T patent/PT863901E/pt unknown
- 1997-05-23 KR KR1019980700717A patent/KR100344479B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 SI SI9730603T patent/SI0863901T1/xx unknown
- 1997-05-23 IL IL12307897A patent/IL123078A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 SK SK109-98A patent/SK284359B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 NZ NZ329649A patent/NZ329649A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 MX MX9800808A patent/MX9800808A/es active IP Right Grant
- 1997-05-23 PL PL97324746A patent/PL188917B1/pl unknown
- 1997-05-23 EA EA199800180A patent/EA000534B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 TR TR1998/00146T patent/TR199800146T1/xx unknown
- 1997-05-23 DE DE69725696T patent/DE69725696T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 JP JP9542800A patent/JPH11509871A/ja not_active Withdrawn
- 1997-05-23 AU AU30775/97A patent/AU710102B2/en not_active Expired
- 1997-05-23 HU HU9901567A patent/HU229426B1/hu unknown
- 1997-05-23 CN CN97190911A patent/CN1067074C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 EP EP97925725A patent/EP0863901B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 ES ES97925725T patent/ES2208907T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-23 AT AT97925725T patent/ATE252584T1/de active
- 1997-05-23 EE EE9800022A patent/EE04678B1/xx unknown
- 1997-05-23 KR KR10-2001-7008925A patent/KR100403497B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 WO PCT/US1997/008831 patent/WO1997045430A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-23 RS YUP-41/98A patent/RS49583B/sr unknown
- 1997-05-26 ID IDP971736A patent/ID16974A/id unknown
- 1997-05-26 CO CO97028781A patent/CO4940412A1/es unknown
- 1997-05-27 DZ DZ970091A patent/DZ2242A1/fr active
- 1997-05-28 TW TW086107254A patent/TW434014B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-27 IS IS4663A patent/IS2353B/is unknown
- 1998-01-28 NO NO19980380A patent/NO323815B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 BG BG102273A patent/BG63821B1/bg unknown
-
1999
- 1999-03-29 HK HK99101281A patent/HK1016176A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-26 CY CY0400030A patent/CY2437B1/xx unknown
-
2008
- 2008-10-17 JP JP2008268213A patent/JP5255983B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5255983B2 (ja) | カルバペネム系抗生物質、組成物及び調製方法 | |
| EP0424028B1 (en) | S(+)-ibuprofen-L-amino acid and S(+)-ibuprofen-D-amino acid as onset hastened enhanced analgesics | |
| US5952323A (en) | Carbapenem antibiotic | |
| NZ517356A (en) | Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient | |
| EP0178911B1 (en) | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic | |
| EP0278243B1 (en) | Medical preparation comprising aspoxicillin, a method for its preparation, and the use of such a preparation for the manufacture of a medicament | |
| EP1326608B1 (en) | Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by co-lyophilisation with pharmaceutical carriers | |
| JP2000508343A (ja) | 安定化されたカルバペネム抗生物質組成物及びその製造方法 | |
| US4691051A (en) | Adamantyl phenyl β-alanines | |
| BR9702231B1 (pt) | composição farmacêutica, composto, e, processo para estabilizar um carbapenem | |
| JP3161741B2 (ja) | ペネム類の消化管吸収改善剤および改善方法 | |
| PT91383B (pt) | Processo para a preparacao do acido (5r,6s)-2-carbamoiloximetil-6-{(1r)-hidroxi-etil}-2-penem-3-carboxilico sob a forma cristalina e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
| JPH08231398A (ja) | 凍結乾燥製剤 | |
| JPS6191191A (ja) | 抗菌性７β‐複素環式セフエム |