JP3245427B2 - 安定化されたカルバペネム中間体および合成における使用 - Google Patents
安定化されたカルバペネム中間体および合成における使用Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、カルバペネム化合物の安定化形態およびそ
の製造に用いる中間体に関する。そのような安定化形態
は、カルバペネムの製造に伴う分解の減少および全体の
収率の改善に特に有用である。
の製造に用いる中間体に関する。そのような安定化形態
は、カルバペネムの製造に伴う分解の減少および全体の
収率の改善に特に有用である。
発明の概要 式1: （式中、Ｐはカルボキシル保護基を示し、Ｘは電荷平衡
基を示す）で表される安定化されたカルバペネム中間体
化合物またはその塩を開示する。
基を示す）で表される安定化されたカルバペネム中間体
化合物またはその塩を開示する。
また、式2: （式中、Ｘは電荷平衡基を示す）で表される化合物また
はその医薬上許容される塩もしくはエステルの製造方法
であって、式１で表される化合物を脱保護して、式２で
表される化合物を得ることを含んでなる製造方法を開示
する。
はその医薬上許容される塩もしくはエステルの製造方法
であって、式１で表される化合物を脱保護して、式２で
表される化合物を得ることを含んでなる製造方法を開示
する。
発明の詳細な説明 本発明で用いる「安定化形態」なる語は、化合物１に
おいて示されるとおり、ピロリジン窒素原子において形
成されるカルバマート基を有する化合物を意味する。カ
ルバマート１は、以下のフローシートＡに示すとおりに
得ることができる。
おいて示されるとおり、ピロリジン窒素原子において形
成されるカルバマート基を有する化合物を意味する。カ
ルバマート１は、以下のフローシートＡに示すとおりに
得ることができる。
以下のフローシートＡ−２には、１β−メチルカルバ
ペネムに関する好ましい方法を記載する。
ペネムに関する好ましい方法を記載する。
化合物３および３′は、1991年２月19日付けで付与さ
れた米国特許第4,994,568号、1995年12月26日付けで付
与された米国特許第5,478,820号、1981年５月26日付け
で付与された米国特許第4,269,772号、1982年９月21日
付けで付与された米国特許第4,350,631号、1983年５月1
7日付けで付与された米国特許第4,383,946号、1983年11
月８日付けで付与された米国特許第4,414,155号、Tet.L
et.21,2783（1980）、J.Am.Chem.Soc.108,6161（1980）
およびJ.Am.Chem.Soc.108,4675（1986）に含まれる開示
内容を利用して得ることができる。これらの参照文献の
教示を、参照により本明細書に組み入れることとする。
れた米国特許第4,994,568号、1995年12月26日付けで付
与された米国特許第5,478,820号、1981年５月26日付け
で付与された米国特許第4,269,772号、1982年９月21日
付けで付与された米国特許第4,350,631号、1983年５月1
7日付けで付与された米国特許第4,383,946号、1983年11
月８日付けで付与された米国特許第4,414,155号、Tet.L
et.21,2783（1980）、J.Am.Chem.Soc.108,6161（1980）
およびJ.Am.Chem.Soc.108,4675（1986）に含まれる開示
内容を利用して得ることができる。これらの参照文献の
教示を、参照により本明細書に組み入れることとする。
化合物４および４′は、Bettsらの米国特許第5,478,8
20号に含まれる開示内容を利用して得ることができる。
20号に含まれる開示内容を利用して得ることができる。
式１で表される化合物またはその塩は、エノールホス
ファート３と側鎖前駆体４とを塩基の存在下で反応させ
ることにより製造する。この反応は、典型的には、低温
（例えば、約−30℃〜約−50℃）で行なう。前記反応に
適した塩基には、有機塩基および無機塩基が含まれる。
本発明で使用するのに好ましい塩基は、水酸化ナトリウ
ムである。
ファート３と側鎖前駆体４とを塩基の存在下で反応させ
ることにより製造する。この反応は、典型的には、低温
（例えば、約−30℃〜約−50℃）で行なう。前記反応に
適した塩基には、有機塩基および無機塩基が含まれる。
本発明で使用するのに好ましい塩基は、水酸化ナトリウ
ムである。
該反応は、有機溶媒（例えば、Ｎ−エチルピロリジノ
ン、Ｎ−メチルピロリジノン、N,N−ジメチルホルムア
ミドなど）中で行なうことができる。
ン、Ｎ−メチルピロリジノン、N,N−ジメチルホルムア
ミドなど）中で行なうことができる。
該反応中に存在する任意の過剰の塩基は、例えば、エ
ステル（例えば、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチル）
を加えることによりクエンチすることができる。
ステル（例えば、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチル）
を加えることによりクエンチすることができる。
カップリングの後、該カルバペネムは、該カルバペネ
ムと二酸化炭素源との合体により安定化される。これ
は、X+が電荷平衡対イオンを示す式１の中間体構造を与
える。二酸化炭素源には、例えば、二酸化炭素ガス、ビ
カルボナート（例えば、炭酸水素ナトリウムおよびカリ
ウム）、およびカルボナート（例えば、炭酸ナトリウム
およびカリウム）が含まれる。
ムと二酸化炭素源との合体により安定化される。これ
は、X+が電荷平衡対イオンを示す式１の中間体構造を与
える。二酸化炭素源には、例えば、二酸化炭素ガス、ビ
カルボナート（例えば、炭酸水素ナトリウムおよびカリ
ウム）、およびカルボナート（例えば、炭酸ナトリウム
およびカリウム）が含まれる。
安定化は、実質的に中性から弱塩基性（例えば、pH約
7.0〜約8.5）の条件下で行なうことができる。
7.0〜約8.5）の条件下で行なうことができる。
安定化後、該カルバペネムを脱保護に対して、３−カ
ルボキシル保護基を除去する。該ピロリジン窒素は、水
素化分解中にカルバマート形態で維持される。
ルボキシル保護基を除去する。該ピロリジン窒素は、水
素化分解中にカルバマート形態で維持される。
好ましい脱保護反応は水素化分解であり、これは、水
素ガスを使用して又は水素を生成する化合物を使用して
行なうことができる。
素ガスを使用して又は水素を生成する化合物を使用して
行なうことができる。
水素化分解は、該ピロリジンアミンの安定化カルバマ
ート形態または該β−ラムタム環を実質的に損なうこと
なく、該３−カルボキシラートから保護基を有効に除去
する。
ート形態または該β−ラムタム環を実質的に損なうこと
なく、該３−カルボキシラートから保護基を有効に除去
する。
水素化分解は、典型的には、金属触媒の存在下で行な
う。好ましい反応では、パラジウム（Pd/C）触媒と共に
H2ガスを用いる。必要に応じて、塩基を加えることがで
きる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムまたは炭酸水
素ナトリウムである。
う。好ましい反応では、パラジウム（Pd/C）触媒と共に
H2ガスを用いる。必要に応じて、塩基を加えることがで
きる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムまたは炭酸水
素ナトリウムである。
該ピロリジンＮ−カルバマートの安定性はpH依存的で
あり、それは、中性から弱酸性条件下で非置換ピロリジ
ンアミンまたはアンモニウム塩に容易に変換される。そ
して、該カルバペネムまたはその塩もしくはエステル
は、単離、製剤化または加工に適している。
あり、それは、中性から弱酸性条件下で非置換ピロリジ
ンアミンまたはアンモニウム塩に容易に変換される。そ
して、該カルバペネムまたはその塩もしくはエステル
は、単離、製剤化または加工に適している。
本発明で用いる二酸化炭素源は、二酸化炭素ガス、お
よび溶解に際して二酸化炭素を生成する化合物を意味す
る。代表例には、カルボナートおよびビカルボナート、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウムおよび炭酸水素カリウムが含まれる。好ましく
は、該カルボナートおよびビカルボナートを使用する。
最も好ましくは、該二酸化炭素源は炭酸水素ナトリウム
である。
よび溶解に際して二酸化炭素を生成する化合物を意味す
る。代表例には、カルボナートおよびビカルボナート、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウムおよび炭酸水素カリウムが含まれる。好ましく
は、該カルボナートおよびビカルボナートを使用する。
最も好ましくは、該二酸化炭素源は炭酸水素ナトリウム
である。
別法として、該脱保護反応の前または途中に、該二酸
化炭素源を反応媒体に含有させることができる。これら
の保護基は容易に除去される。すなわち、それらは、所
望により、該分子の残部の開裂または他の分解を引き起
こさない方法により除去することができる。そのような
方法には、化学的および酵素的加水分解、緩和な条件下
での化学的な還元剤または酸化剤での処理、フッ化物イ
オンでの処理、遷移金属触媒および求核試薬での処理、
および接触水素化分解が含まれる。
化炭素源を反応媒体に含有させることができる。これら
の保護基は容易に除去される。すなわち、それらは、所
望により、該分子の残部の開裂または他の分解を引き起
こさない方法により除去することができる。そのような
方法には、化学的および酵素的加水分解、緩和な条件下
での化学的な還元剤または酸化剤での処理、フッ化物イ
オンでの処理、遷移金属触媒および求核試薬での処理、
および接触水素化分解が含まれる。
適当なカルボキシル保護基としては、例えば、ベンズ
ヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベン
ジル、2,2,2−トリクロロエチル、トリメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ
−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニ
ル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルが挙げられ
る。好ましいカルボキシル保護基は、ｐ−ニトロベンジ
ルである。
ヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベン
ジル、2,2,2−トリクロロエチル、トリメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ
−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニ
ル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルが挙げられ
る。好ましいカルボキシル保護基は、ｐ−ニトロベンジ
ルである。
多数の他の適当な保護基が当技術分野で公知である。
例えば、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Sy
nthesis,John Wiley ＆ Sons,Inc.,1981（第２章および
第５章）を参照されたい。
例えば、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Sy
nthesis,John Wiley ＆ Sons,Inc.,1981（第２章および
第５章）を参照されたい。
多数の塩形成イオンが、Berge,S.M.ら、J.Pharm.Sci.
66（１）:1−16（1977）に列挙されており、その教示を
参照により本明細書に組み入れることとする。電荷平衡
基Ｘは、全体的な電荷的中性を維持する。好ましくは、
Ｘは、医薬上許容される塩形成陽イオンを示す。
66（１）:1−16（1977）に列挙されており、その教示を
参照により本明細書に組み入れることとする。電荷平衡
基Ｘは、全体的な電荷的中性を維持する。好ましくは、
Ｘは、医薬上許容される塩形成陽イオンを示す。
好ましい塩形成陽イオンは、ナトリウム、カリウム、
カルシウムおよびマグネシウムよりなる群から選ばれ
る。
カルシウムおよびマグネシウムよりなる群から選ばれ
る。
より好ましくは、該塩形成陽イオンは、Na+、Ca2+お
よびK+よりなる群から選ばれるメンバーである。
よびK+よりなる群から選ばれるメンバーである。
前記の塩形成陽イオンは、電気的平衡および全体的な
電荷的中性をもたらす。該カルバペネム上の荷電部分の
数に応じて、０〜３個の正に荷電した対イオンが存在す
ることが可能である。これは、一般には、pHと相関する
ものである。なぜなら、低いpHでは、負に荷電した部分
のプロトン化が生じうるからである。また、異なる対イ
オンを全体の組成物中に含有させることも可能である。
したがって、例えば、カルシウムおよびナトリウムを一
緒に医薬組成物中に含有させて、全体的な電荷的中性を
得ることが可能であろう。このように、該対イオンは、
広い範囲内で様々なものとなることが可能である。一般
には、該対イオンは、医薬上許容される陽イオン種であ
る。
電荷的中性をもたらす。該カルバペネム上の荷電部分の
数に応じて、０〜３個の正に荷電した対イオンが存在す
ることが可能である。これは、一般には、pHと相関する
ものである。なぜなら、低いpHでは、負に荷電した部分
のプロトン化が生じうるからである。また、異なる対イ
オンを全体の組成物中に含有させることも可能である。
したがって、例えば、カルシウムおよびナトリウムを一
緒に医薬組成物中に含有させて、全体的な電荷的中性を
得ることが可能であろう。このように、該対イオンは、
広い範囲内で様々なものとなることが可能である。一般
には、該対イオンは、医薬上許容される陽イオン種であ
る。
本発明で得られる化合物は、不斉中心を有し、ラセミ
化合物、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーと
して存在する。光学異性体を含むそのようなすべての異
性体の製造方法が、本発明に含まれる。
化合物、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーと
して存在する。光学異性体を含むそのようなすべての異
性体の製造方法が、本発明に含まれる。
実施例１ エノールホスファート3a（150g）を575mLのＮ−エチ
ル−ピロリジノンに溶解し、得られた溶液を−40〜−45
℃に冷却した。これとは別に、塩酸塩4a（1.01当量）
を、真空脱ガスを行ないながらＮ−エチルピロリジノン
（330mL）と水（40mL）との混合物に約20℃で溶解し
た。温度を30℃未満に維持しながら、8N水酸化ナトリウ
ム（3.0当量）の溶液を該側鎖の溶液に加えた。この溶
液を、−35〜−45℃でエノールホスファート3aの溶液に
加えた。−40℃で２時間後、6aを含有する混合物を、60
0mLのジクロロメタンで希釈し、55gの炭酸水素ナトリウ
ムを含有する1.0Lの水、32.5gの５％パラジウム炭素触
媒および600mLのジクロロメタンの混合物に移して、6b
を得た。二酸化炭素を使用して、該pHを７〜８に調節し
た。
ル−ピロリジノンに溶解し、得られた溶液を−40〜−45
℃に冷却した。これとは別に、塩酸塩4a（1.01当量）
を、真空脱ガスを行ないながらＮ−エチルピロリジノン
（330mL）と水（40mL）との混合物に約20℃で溶解し
た。温度を30℃未満に維持しながら、8N水酸化ナトリウ
ム（3.0当量）の溶液を該側鎖の溶液に加えた。この溶
液を、−35〜−45℃でエノールホスファート3aの溶液に
加えた。−40℃で２時間後、6aを含有する混合物を、60
0mLのジクロロメタンで希釈し、55gの炭酸水素ナトリウ
ムを含有する1.0Lの水、32.5gの５％パラジウム炭素触
媒および600mLのジクロロメタンの混合物に移して、6b
を得た。二酸化炭素を使用して、該pHを７〜８に調節し
た。
1N水酸化ナトリウムでpHを約7.2に制御しながら、該
混合物を、50psiの水素ガス下、５〜10℃で２時間攪拌
した。３時間後、10％HCl（500mL）を使用して該混合物
のpHを5.5に調節し、該混合物をソルカ・フロック（sol
ka floc）で濾過し、水洗した。該層を分離し、1N炭酸
水素ナトリウム（320mL）を使用して該水層のpHを5.5〜
6.4に調節した。ジクロロメタンで抽出した後、安定化
形態の生成物を含有する水溶液を、疎水性樹脂を使用し
約５℃で0.05M炭酸水素ナトリウムで溶出して精製し
て、6cを得た。
混合物を、50psiの水素ガス下、５〜10℃で２時間攪拌
した。３時間後、10％HCl（500mL）を使用して該混合物
のpHを5.5に調節し、該混合物をソルカ・フロック（sol
ka floc）で濾過し、水洗した。該層を分離し、1N炭酸
水素ナトリウム（320mL）を使用して該水層のpHを5.5〜
6.4に調節した。ジクロロメタンで抽出した後、安定化
形態の生成物を含有する水溶液を、疎水性樹脂を使用し
約５℃で0.05M炭酸水素ナトリウムで溶出して精製し
て、6cを得た。
Millipore Nanomax−50 Helicon RO60膜を使用するナ
ノ濾過（nanofiltration）により該溶液を約５℃で濃縮
して、安定化形態の生成物6cの溶液を約120g/Lで得た。
ノ濾過（nanofiltration）により該溶液を約５℃で濃縮
して、安定化形態の生成物6cの溶液を約120g/Lで得た。
実施例２ 実施例１からの物質を使用し、氷酢酸を使用して該pH
を7.5〜5.50に調節し、メタノールおよび１−プロパノ
ールを加えることにより、該生成物を結晶化させて、濾
過後に70gの該一ナトリウム塩を得た。
を7.5〜5.50に調節し、メタノールおよび１−プロパノ
ールを加えることにより、該生成物を結晶化させて、濾
過後に70gの該一ナトリウム塩を得た。
本明細書においては、本発明の或る好ましい実施形態
を詳細に説明したが、それらに代わる多数の実施形態
が、添付する請求の範囲の範囲内に含まれると意図され
る。したがって、本発明はそれらに限定されるものでは
ない。
を詳細に説明したが、それらに代わる多数の実施形態
が、添付する請求の範囲の範囲内に含まれると意図され
る。したがって、本発明はそれらに限定されるものでは
ない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブランズ，カレル・エム・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 スケルジユ，レナート・テイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ドーリング，ウルフ・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ジヨブソン，ロナルド・ビー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 477/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】式1: （式中、Ｐはカルボキシル保護基を示し、Ｘは電荷平衡
基を示す）で表される安定化されたカルバペネム中間体
化合物またはその塩。 - 【請求項２】Ｐが、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリ
ル、２−クロロアリル、ベンジル、2,2,2−トリクロロ
エチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシ
リル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、ア
セトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル
およびｔ−ブチルよりなる群から選ばれる、請求項１に
記載の安定化されたカルバペネム中間体化合物。 - 【請求項３】Ｐがアリルおよびｐ−ニトロベンジルから
選ばれる、請求項２に記載の安定化されたカルバペネム
中間体化合物。 - 【請求項４】X+が、ナトリウム、カリウム、カルシウム
およびマグネシウムよりなる群から選ばれるメンバーを
示す、請求項１に記載の安定化されたカルバペネム中間
体化合物。 - 【請求項５】式2: （式中、Ｘは電荷平衡基を示す）で表される化合物また
はその医薬上許容される塩もしくはエステルの製造方法
であって、式1: で表される化合物を脱保護して、式２で表される化合物
を得ることを含んでなる製造方法。 - 【請求項６】水素ガスを使用して脱保護を行なう、請求
項５に記載の製造方法。 - 【請求項７】疎水性樹脂を使用して該化合物を精製する
ことを更に含む、請求項６に記載の製造方法。 - 【請求項８】ナノ濾過膜を使用して溶液中の該化合物を
濃縮することを更に含む、請求項６に記載の製造方法。 - 【請求項９】該化合物を結晶化させることを更に含む、
請求項８に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4964097P | 1997-06-16 | 1997-06-16 | |
| GBGB9719383.3A GB9719383D0 (en) | 1997-09-11 | 1997-09-11 | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
| GB60/049,640 | 1997-09-11 | ||
| GB9719383.3 | 1997-09-11 | ||
| PCT/US1998/012339 WO1998057973A1 (en) | 1997-06-16 | 1998-06-12 | Stabilized carbapenem intermediates and synthetic use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000511206A JP2000511206A (ja) | 2000-08-29 |
| JP3245427B2 true JP3245427B2 (ja) | 2002-01-15 |
Family
ID=26312229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50460899A Expired - Lifetime JP3245427B2 (ja) | 1997-06-16 | 1998-06-12 | 安定化されたカルバペネム中間体および合成における使用 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP3245427B2 (ja) |
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| BR (1) | BR9810135A (ja) |
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| DE (1) | DE69819727T2 (ja) |
| DK (1) | DK0991651T3 (ja) |
| EA (1) | EA001926B1 (ja) |
| ES (1) | ES2210773T3 (ja) |
| HU (1) | HUP0004243A3 (ja) |
| NZ (1) | NZ500955A (ja) |
| PL (1) | PL337016A1 (ja) |
| PT (1) | PT991651E (ja) |
| SK (1) | SK179799A3 (ja) |
| UA (1) | UA58469C2 (ja) |
| WO (1) | WO1998057973A1 (ja) |
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| AU770165B2 (en) * | 1999-10-29 | 2004-02-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions |
| WO2003016312A1 (fr) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Eisai Co., Ltd. | Procede de preparation d'antibiotiques a base de carbapenem |
| EP1686129A1 (de) * | 2004-08-18 | 2006-08-02 | Sandoz AG | Carbapenem-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung in Synthese von Carbapenemen |
| CN100582106C (zh) * | 2006-01-27 | 2010-01-20 | 上海医药工业研究院 | 一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体 |
| CN101328179B (zh) * | 2007-06-15 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有氧代氮杂环的巯基吡咯烷培南衍生物 |
| CN101367804B (zh) * | 2007-06-26 | 2010-12-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有金刚烷的培南衍生物 |
| CN101362760B (zh) * | 2007-08-07 | 2010-12-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 1β-甲基碳代青霉烯化合物 |
| EP2505190A1 (en) * | 2008-06-11 | 2012-10-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of ertapenem monosodium salt and process for it's preparation |
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| AU2013328585A1 (en) | 2012-10-12 | 2015-04-09 | Sandoz Ag | Preparation of ertapenem intermediates |
| WO2014085471A1 (en) * | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Prognosdx Health, Inc. | Acid-activated compositions for the treatment of cancers, methods of their use and methods of their preparation |
| CN103537192A (zh) * | 2013-10-25 | 2014-01-29 | 上海珺领生化科技有限公司 | 一种提纯、浓缩厄他培南水溶液的膜集成装置 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| HRP970281B1 (en) * | 1996-05-28 | 2002-04-30 | Merck & Co Inc | Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation |
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1998
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- 1998-06-12 JP JP50460899A patent/JP3245427B2/ja not_active Expired - Lifetime
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- 1998-06-12 SK SK1797-99A patent/SK179799A3/sk unknown
- 1998-06-12 AU AU81429/98A patent/AU726882B2/en not_active Ceased
- 1998-06-12 EP EP98931264A patent/EP0991651B1/en not_active Expired - Lifetime
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