CZ458499A3 - Stabilizované karbapenemové meziprodukty - Google Patents

Abstract

Stabilizované karbapenemové meziprodukty představované vzorem (1) nebo jejich soli, kde P představuje chránící skupinu karboxylu a X představuje skupinu vyrovnávající náboj. Nadto je zde předkládán způsob syntetizování sloučeniny představované vzorcem (2), kde X+je skupina vyrovnávající náboj, zahrnující: odstranění chránící skupiny ze sloučeniny o vzorci (1) k vytvoření sloučeniny (2)

Description

Stabilizované karbapenemové meziprodukty

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká stabilizovaných forem karbapenemových sloučenin a meziproduktů používaných k jejich přípravě. Takové stabilizované formy se zvláště hodí ke snížení odbourávání, provázejícího přípravu karbapenemů, a ke zlepšení celkových výtěžků.

Popis vynálezu

Předkládán je stabilizovaný karbapenemový meziprodukt, představovaný vzorcem 1:

nebo jeho sůl, přičemž P představuje chránící karboxylovou skupinu a X představuje skupinu vyrovnávající náboj.

Nadto je zde předložen způsob syntézy sloučeniny, představované vzorcem 2:

X * · · · · · · ··· ·· · ···· ···· ·· · ···· • φ · · · · · · · · ·

- 2 • · ·· ·· ·· nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, kde X je skupina vyrovnávající náboj, zahrnuj icí:

odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny o vzorci 1 k vytvoření sloučeniny o vzorci 2.

Tak, jak je zde používán, týká se výraz stabilizovaná forma” takových sloučenin, které mají karbamátovou skupinu utvořenou na pyrrolidinovém dusíkovém atomu, jak je zřejmé u sloučeniny 1. Karbamát 1 lze získat tak, jak je uvedeno níže na schématu A.

SCHÉMA A-l

HS

Níže uvedené způsob, týkající se schéma A-2 předkládá Ιβ-methylcarbapenemů.

upřednostňovaný

- 3 SCHÉMA A-2 h₃c

HS

4' báze rozpouštědlo h₃C

OH

stabilizace

CO_;

Sloučeniny získat za použití objevů,

994 568, uděleném 19. února

269 772, srpna 1982, a 3' lze obsažených v US patentech: 4

1991; 5 478 820, udělěném 26. prosince 1995;

uděleném 26. května 1981; 4 350 631, uděleném 21

383 946, uděleném 17. května 1983; 4 414 155, uděleném 8.

listopadu 1983; v Tet. Let. 21, 2783, 1980; J. Am. Chem. Soc. 108, 6161, 1980 a J. Am. Chem. Soc. 108., 4675, 1986. Poznatky z těchto odkazů jsou zde začleněny jako reference.

Sloučeniny 4 a 4' lze získat za použití objevů, obsažených v US patentu č. 5 478 820 (Betts se spoluautory).

• · • · · · • · • · • · • ·

- 4 Sloučenina o vzorci 1 nebo její sole se vyrábí reakcí enolfosfátu 3 a prekursoru postranního kruhu 4 v přítomnosti báze. Tato reakce se typicky provádí při snížené teplotě, například při přibližně -30°C až asi -50°C. Báze, vhodné pro použití ve výše uvedené reakci, zahrnují organické i anorganické báze. Přednost se pro použití v této reakci dává hydroxidu sodnému.

Reakce může být prováděna v organickém rozpouštědle, například N-ethylpyrrolidinonu, N-methylpyrrolidinonu, N,N-dimethylformamidu a podobně.

Jakýkoli přebytek báze, který je přítomný v reakci, může být potlačen, například přidáním esteru, jako je isopropylacetát nebo ethylacetát.

Po navázání se karbapenem stabilizuje spojením karbapenemu se zdrojem oxidu uhličitého. To poskytuje nestálou strukturu o vzorci 1, kde X⁺ představuje protion vyrovnávající náboj. Ke zdrojům oxidu uhličitého patří plynný oxid uhličitý, hydrogenuhličitany, jako je hydrogenuhličitan sodný a draselný, a uhličitany jak uhličitan sodný a draselný.

Stabilizace může být prováděna za podmínek v zásadě neutrálních nebo slabě bazických, například při pH kolem 7,0 až 8,5.

Po stabilizaci se z karbapenemu odstraňuje chránící skupina, tedy skupina, chránící karboxyl v poloze 3. Během hydrogenolýzy se dusíkový atom pyrrolidinu udržuje ve formě karbamátu.

- 5 Upřednostňovanou reakcí k odstranění chránící skupiny je hydrogenolýza, která se provádí za použití plynného vodíku nebo sloučeniny, vytvářející vodík.

Hydrogenolýza účinně odstraňuje chránící skupinu z karboxylátu v poloze 3 bez zásadního narušení laktamového kruhu nebo stabilizované karbamátové formy pyrrolidinového aminu.

Hydrogenolýza se typicky provádí v přítomnosti kovového katalyzátoru. Upřednostňovaná reakce zahrnuje plynný vodík s paladiovým (Pd/C) katalyzátorem. Pokud je to nezbytné, může být přidána báze. Upřednostňovanou bází je hydroxid sodný nebo hydrogenuhličitan sodný.

Stabilita pyrrolidinového N-karbamátu závisí na hodnotě pH a v neutrálním nebo slabě kyselém prostředí snadno přechází na nesubstituovaný pyrrolidinový amin nebo amoniovou sůl.

Karbapenem, či jeho sůl nebo ester, se potom hodí pro isolování, formování nebo zpracování.

Zdroje vodíku, jak jsou zde použity, se týkají plynného vodíku stejně jako sloučenin, které produkují při rozpouštění oxid uhličitý. Representativní vzorky zahrnují uhličitany a hydrogenuhličitany, jako jsou uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan draselný. S výhodou se používají uhličitany a hydrogenuhličitany a nej upřednostňovanéjším zdrojem oxidu uhličitého je hydrogenuhličitan sodný.

• · ·

Zdroj oxidu uhličitého může být alternativně zahrnut do reakčního média před reakcí odstraňující chránící skupinu, nebo během této reakce. Takové blokující skupiny jsou snadno odstranitelné; je-li to žádoucí, mohou být odstraněny postupy, které nevyvolávají štěpení nebo jiné narušení zbývajících částí molekuly. Takové postupy zahrnují chemickou a enzymatickou hydrolýzu, působení redoxních chemických činidel za mírných podmínek, působení fluoridového iontu, působení katalyzátoru na bázi přechodového kovu a nukleofilů a kytalytickou hydrogenolýzu.

Příklady chránících skupin, vhodných k ochraně karboxylu, jsou: benzhydryl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmethyl, allyl, 2-chloroallyl, benzyl, 2,2,2-trichlorethyl, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldifenylsilyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, fenacyl, p-methoxybenzyl, acetonyl, p-methoxyfenyl, 4-pyridylmethyl a t-butyl. Upřednostňovanou skupinou k ochraně karboxylu je p-nitrobenzyl.

V oboru je známo mnoho dalších vhodných chránících skupin. Viz například T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, lne., 1981 (kapitoly 2 a 5) .

Mnohé ionty, vytvářející sole, jsou uváděny v práci S. M. Bergeho se spol., J. Pharm. Sci 66(1), 1-16, 1977, jejíž poznatky jsou zde začleněny jako reference. Skupina X, vyrovnávající náboj, udržuje celkově neutrální náboj. X s výhodou představuje farmaceuticky přijatelný kation, vytvářející sole.

• · ·

- 7 Upřednostňované kationty vytvářející sole jsou zvoleny ze skupiny, sestávající ze sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku.

Ještě výhodněji je kation vytvářející sole členem, zvoleným ze skupiny, sestávající z Na⁺, Ca²⁺ a K⁺.

Výše zmíněné kationty tvořící sole poskytují rovnováhu elektronů a neutralitu celkového náboje. Přítomno může být od žádného až po 3 kladně nabité protionty v závislosti na počtu nabitých částic na karbapenemu. Jedná se převážně o funkci pH, neboť při nízké hodnotě pH může nastat protonace záporně nabitých částic. V celkovém prostředku mohou být také začleněny odlišné protiionty. Proto mohou být k zajištění neutrality celkového náboje do farmaceutického prostředku společně začleněny například vápník a sodík. Protionty mohou být tedy odlišné v určitých širokých mezích. Obecně jsou protiontem nebo protionty farmaceuticky přijatelné druhy kationtů.

Sloučeniny vytvářené v tomto vynálezu mají asymetrická centra a vyskytují se jako racemáty, racemické směsi a jako jednotlivé diastereomery. V předkládaném vynálezu jsou zahrnuty způsoby syntetizování všech těchto isomerů, včetně optických isomerů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

6c

Enolfosfát 3a (150 g) byl rozpuštěn v 575 ml W-ethylpyrrolidinonu a výsledný roztok byl ochlazen na -40 až -45°C. Sůl hydrogenchloridu 4a (1,01 ekviv.) byla odděleně rozpuštěna ve směsi W-ethylpyrrolidinonu (330 ml) a vody (40 • « • · ···· ·· · ···« • ···· ······ • · · · · · ···· ······ ·· · · · · · ·

- 9 ml) při teplotě přibližně 20°C za odvádění plynu pomocí vakua. K roztoku vedlejšího řetězce byl přidán roztok 8N hydroxidu sodného (3,0 ekviv.), přičemž byla teplota udržována pod 30°C. Tento roztok byl přidán k roztoku enolfosfátu 3a při teplotě -35 až -45°C. Po dvou hodinách při teplotě -40°C byla směs, obsahující sloučeninu 6a, naředěna 600 ml dichlormethanu a převedena do směsi 1,0 1 vody, obsahující 55 mg hydrogenuhličitanu sodného, 32,5 g 5% palladia na uhlíkovém katalyzátoru, a 600 ml dichlormethanu, k vytvoření sloučeniny 6b. Hodnota pH byla pomocí oxidu uhličitého upravena do rozmezí 7 až 8.

Směs byla míchána pod tlakem 50 psi (29 Pa) plynného vodíku po dobu 2 hodin při teplotě 5 až 10°C přičemž bylo pH upravováno 1 N hydroxidem sodným na hodnotu asi 7,2. Po 3 hodinách bylo pH směsi upraveno 10% HC1 (500 ml) na 5,5 a směs byla filtrována přes křemelinu promýváním vodou. Vrstvy byly odděleny a pH vodné vrstvy bylo upraveno na 5,5 až 6,4 pomocí 1 N hydrogenuhličitanu sodného (320 ml) . Po extrakci dichlormethanem byl vodný roztok, obsahující produkt ve stabilizované formě, čištěn za použití hydrofobní pryskyřice a eluce 0,05 M hydrogenuhličitanem sodným při asi 5°C k vytvoření sloučeniny 6c.

Roztok byl při asi 5°C zahuštěn nanofiltrací za použití membrány Millipore Nanomax-50 Helicon RO60 k poskytnutí roztoku produktu 6c ve stabilizované formě a v koncentraci asi 120 g/1.

Příklad 2

Za použití materiálu z Příkladu 1 bylo pH z hodnoty 7,5 upraveno ledovou kyselinou octovou na hodnotu 5,50 a produkt • · • · · ·

- 10 byl přidáním methanolu a 1-propanolu krystalizován, čímž po filtraci poskytl 70 g sodné soli.

Zatímco zde byla podrobně popsána určitá upřednostňovaná ztělesnění vynálezu, jsou předpokládána mnohá další možná ztělesnění, spadající do rozsahu připojených nároků. Tento vynález tedy nemá být uvedenými příklady omezován.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Stabilizované váné vzorcem 1:

   karbapenemové meziprodukty představo- nebo jejich soli, kde P představuje chránící skupinu karboxylu a X představuje skupinu vyrovnávající náboj.
2. 2. Stabilizované karbapenemové meziprodukty podle nároku 1, vyznačující se tím, žePje zvoleno ze skupiny, sestávající z: benzhydrylu, o-nitrobenzylu, p-nitrobenzylu, 2-naftylmethylu, allylu, 2-chlorallylu, benzylu, 2,2,2-trichlorethylu, trimethylsilylu, t-butyldimethylsilylu, t-butyldifenylsilylu, 2-(trimethylsilyl)ethylu, fenacylu, p-methoxybenzylu, acetonylu, p-methoxyfenylu, 4-pyridylmethylu a t-butylu.
3. 3. Stabilizované karbapenemové meziprodukty podle nároku 2, vyznačující se tím, žePje zvoleno z allylu a p-nitrobenzylu.
4. 4. Stabilizované karbapenemové meziprodukty podle nároku 1, vyznačující se tím, že X⁺ představuje » · 9 9 • · 9 9 9 9

   9 9

   - 12 člen, zvolený ze skupiny, sestávající ze sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku.
5. 5. Způsob vzorcem 2:

   syntetizování sloučeniny, představované nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo jejího esteru, kde X je skupina vyrovnávající náboj, vyznačující se tím, že zahrnuje odstranění chránící skupiny ze sloučeniny o vzorci 1 :

   k vytvoření sloučeniny o vzorci 2.
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že odstranění chránící skupiny se provádí za použití plynného vodíku.

   ·· ·*·«

   - 13
7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že dále zahrnuje vyčištění sloučeniny za použití hydrofobní pryskyřice.
8. 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že dále zahrnuje zahuštění sloučeniny v roztoku za použití nanofiltrační membrány.
9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krystalizací produktu.