JP3953274B2 - カルバペネム抗生物質の合成方法 - Google Patents
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Description
(発明の背景)
従来、式I及びIIを有する化合物の精製及び単離は、幾つかの操作の組合せ、すなわち残留有機溶媒を除去するための溶媒(例えば、ジクロロメタン)を用いる抽出、疎水性樹脂を用いるクロマトグラフィー、プロセス流を濃縮するためのナノ濾過、その後純粋な薬物の結晶化により実施されてきた。これらの操作の幾つかは高い資本支出を必要とする。加えて、前記方法の時間サイクルは比較的長く、カルバペネム生成物の品質が低下する。
【0002】
本発明の目的は、付随的にカルバペネム化合物を濃縮する好適なイオン対試薬を任意に含有するアルコールを用いて抽出し、その後生成物を直接結晶化することによる式I及びIIを有する化合物の非常に単純な単離プロトコルを教示することにある。本発明は、より実際的で、効率的で、安全で且つ原価効率の良い方法である。なぜならば、時間がかかり(資本の支出を伴う)、分解によるカルバペネム化合物の品質を低下する恐れがあるカラム精製工程及びナノ濾過工程が省かれるからである。
【0003】
上記目的及び他の目的は、本明細書の記載から明らかであろう。
【0004】
(発明の要旨)
式I:
【0005】
【化7】
(式中、R1及びR2は、H、C1−10アルキル、アリールまたはヘテロアリール、或いは置換C1−10アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、X+は電荷バランス基である)
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の直接結晶化方法を開示し、その方法は、式IまたはIa:
【0006】
【化8】
(式中、各X+は電荷バランス基であり、R1及びR2は前記と同義である)
を有する粗製化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する溶液をC4−10アルコールで抽出し、生じた水性相を回収し、結晶化して、式Iを有する結晶性化合物を得ることからなる。
【0007】
(発明の詳細な説明)
カルバペネムは、保護エノールホスフェート(3)に適切な側鎖をカップリングすることにより製造され得る。この反応では、塩基と溶媒を使用する。次いで、生じた粗生成物を脱保護して、所望のカルバペネムを粗な形態で得る。この生成物を結晶化することにより純粋な形態で単離するためには、副生成物及び溶媒を除去しなければならず、生成物の濃度を増加させなければならない。従来、この目的を抽出、カラムクロマトグラフィー及びナノ濾過を組合わせて達成してきた。
【0008】
今回、抽出を適切なアルコールを用いて実施するとカラムクロマトグラフィー及びナノ濾過操作を省くことができることが知見された。好ましい抽出は、イオン対試薬の存在下で適当なアルコールを用いて実施する。本明細書に記載の方法により、前記抽出後カルバペネム化合物を直接結晶化させ得る。本発明の方法は、カラム精製工程を省き、製造中のカルバペネム化合物を濃縮するナノ濾過工程を結晶化工程で置換する。
【0009】
特記しない限り以下のように定義される用語を用いて、本発明を詳細に説明する。
【0010】
用語「アルキル」は、特記しない限り、1〜15個の炭素原子を含む一価のアルカン(炭化水素)誘導基を指す。この基は直鎖でも分枝鎖であってもよく、十分な大きさ、例えばC3−15の場合には環状であってもよい。好ましい直鎖もしくは分枝鎖アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びt−ブチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【0011】
アルキルには、シクロアルキルで置換されたアルキル基、例えばシクロプロピルメチルも含まれる。
【0012】
アルキルには、シクロアルキレン部分を含むかまたは該部分で中断された直鎖もしくは分枝鎖アルキル基も含まれる。その例には、
【0013】
【化9】
(式中、x’及びy’=0〜10、w及びz=0〜9)
が含まれる。
【0014】
アルキレン及びアルキル基の1価アルキル部分は、シクロアルキレン部分への利用可能な結合ポイントで結合し得る。
【0015】
置換アルキルが存在する場合、この基は相互に独立して1〜3個の基で置換された、上に定義する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル基を指す。
【0016】
ヘテロアルキルは、2〜15個の炭素原子を含み、O、S及びNから選択される1〜4個のヘテロ原子で中断されたアルキル基を指す。
【0017】
用語「アルケニル」は、2〜15個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を指す。好ましくは、1個の炭素−炭素二重結合が存在し、最高4個の非芳香族(非共鳴)炭素−炭素二重結合が存在し得る。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アルケニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は二重結合を含み得、置換アルケニル基の場合には置換され得る。
【0018】
用語「アルキニル」は、2〜15個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を指す。最高3個の炭素−炭素三重結合が存在し得る。好ましいアルキニル基には、エチニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アルキニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は三重結合を含み得、置換アルキニル基の場合には置換され得る。
【0019】
アリールは、芳香族環(例えば、フェニル、置換フェニル等)及び融合している環(例えば、ナフチル等)を指す。従って、アリールは、少なくとも6個の原子を有する環を少なくとも1個含み(前記環は最高2個存在する)、最高10個の原子を含み、隣接する炭素原子間に交互(共鳴)二重結合を有する環を指す。好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルである。アリール基が上記したように置換されていてもよい。好ましい置換アリールには、ハロ、アルキル及びトリフルオロメチルのような1〜3個の基で置換されたフェニル及びナフチルが含まれる。
【0020】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個のヘテロ原子O、SまたはNを含む、5または6個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基または8〜10個の原子を有する二環式芳香族基を指し、前記基において炭素または窒素原子が結合ポイントであり、1個の別の炭素原子が任意にO及びSから選択されるヘテロ原子で置換されており、1〜3個の別の炭素原子が任意に窒素ヘテロ原子で置換されている。ヘテロアリール基は、任意に最高3個の基で置換されていてもよい。
【0021】
ヘテロアリールには、1個以上のヘテロ原子を含む芳香族及び部分芳香族基が含まれる。この基の例は、チオフェン、プリン、イミダゾピリジン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジン、ピラゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンである。部分芳香族基の例は、下に定義するテトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン、フタリジル及びサッカリニルである。
【0022】
置換アルキル、アリール及びヘテロアリール、並びにアルアルキル、アルアルコキシ、ヘテロアルアルキル、ヘテロアルアルコキシ等の置換部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アシル、アシルアミノ、アルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ及びスルホニルアミノからなる群から選択される1〜3個の基で置換されている。
【0023】
用語「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、環中の炭素原子の1個がO、S(O)y及びNから選択されるヘテロ原子で置換されており、最高3個の別の炭素原子が前記ヘテロ原子で置換されていてもよいシクロアルキル基(非芳香族)を指す。ヘテロ環中に3個のヘテロ原子が存在する場合、これらはすべて一緒に結合していない。
【0024】
ヘテロシクリルの例は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピロリジン−2−オン、ピペリジン−2−オン等である。
【0025】
本明細書中、アシルは、−C(O)C1−6アルキル及び−C(O)−アリールを指す。
【0026】
アシルアミノは、基−NHC(O)C1−6アルキル及び−NHC(O)アリールを指す。
【0027】
アルアルコキシは、基−OC1−6アルキルアリールを指す。
【0028】
アルカアリールは、C1−6アルキル−アリール−を指す。
【0029】
アルキルスルホニルは、基−SO2C1−6アルキルを指す。
【0030】
アルキルスルホニルアミノは、基−NHSO2C1−6アルキルを指す。
【0031】
アリールスルホニルアミノは、基−NHSO2アリールを指す。
【0032】
アルキルアミノカルボニルは、基−C(O)NHC1−6アルキルを指す。
【0033】
アリールオキシは、基−O−アリールを指す。
【0034】
スルホニルアミノは、基−NHSO3Hを指す。
【0035】
ハロは、独立して選択されるCl、F、Br及びIを意味する。
【0036】
カルバペネムI及びIIは、フローシートA−1及びA−2に下記するようにして得ることができる。
【0037】
【化10】
【0038】
以下のフローシートA−2は、1β−メチルカルバペネムに関する好ましい方法を示す。
【0039】
【化11】
【0040】
化合物3、4及び4’は、1991年7月23日に付与された米国特許第5,034,384号明細書、1991年2月19日に付与された米国特許第4,994,568号明細書、1981年5月26日に付与された米国特許第4,269,772号明細書、1982年9月21日に付与された米国特許第4,350,631号明細書、1983年5月17日に付与された米国特許第4,383,946号明細書、1983年11月8日に付与された米国特許第4,414,155号明細書、1997年7月9日に出願された米国特許出願第60/052032号明細書(出願人のケースNo.19995PV)、Tet.Let.,21,2783(1980)、J.Am.Chem.Soc.,108,6161(1980)、J.Am.Chem.Soc.,108,4675(1986)、及び1995年12月26日に付与された米国特許第5,478,820号明細書に記載されているような方法に従って得ることができる。上記した文献の教示内容は、援用により本明細書に含まれるとする。式I及びIaを有する化合物、及びその誘導体、並びにその製造方法は、1997年7月3日に出願された米国特許出願第08/887849号明細書(出願人のケースNo.19735)及び1997年6月16日に出願された米国特許出願第60/049640号明細書(出願人のケースNo.19760PV)に記載されている。
【0041】
式5または5’を有する化合物またはその塩は、塩基の存在下でエノールホスフェート3と側鎖前駆体4または4’とを反応させることにより製造される。この反応は、通常低温で、例えば約−30℃〜約−70℃、好ましくは約−40℃〜約−60℃で実施される。上記反応に好適な塩基には、無機塩基及び有機塩基が含まれる。本発明で使用するのに好ましい塩基は、ジイソプロピルアミン(DIPA)、ジシクロヘキシルアミン(DCHA)及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(TMP)のような2級及び3級アミン、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)、N,N,N’,N’,N”−テトラエチルシクロヘキシルグアニジン(TECHG)、N,N,N’,N’−ジシクロヘキシルジエチルグアニジン(DCDEG)のようなグアニジン、1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ウンデカ−7−エン(DBU)及び1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)のようなアミジンである。最も好ましい塩基はグアニジン塩基であり、より好ましくはTMGである。
【0042】
反応は、極性有機溶媒(例えば、N−エチルピロリジノン、N−メチルピロリジノン、N,N−ジメチルホルムアミド等)中で実施され得る。好ましい溶媒はN−エチルピロリジノンである。
【0043】
カップリング後、カルバペネムは、カルバペネムと二酸化炭素源を組合わせることにより安定化される。これにより、式6または6’(式中、X+は電荷バランス対イオンであり、Pは保護基である)を有する一過性構造が生ずる。二酸化炭素源の例には、炭酸ガス、重炭酸塩(例えば、重炭酸ナトリウム及びカリウム)、炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム及びカリウム)が含まれる。安定化は、援用により本明細書に含まれるとする1997年6月16日に出願された米国特許出願第60/049640号明細書(出願人のケースNo.19760PV)の教示に従って実施され得る。
【0044】
安定化は、実質的に中性〜僅かに塩基性の条件(例えば、pH約7.0〜約8.5)で実施され得る。
【0045】
安定化後、カルバペネムを脱保護して、3−カルボキシル保護基を除去する。ピロリジン窒素は脱保護中カルバメート中に維持され、IaまたはIIaが生ずる。
【0046】
好ましい脱保護反応は、水素ガスまたは水素を形成する化合物を用いて実施することができる水素化分解である。
【0047】
水素化分解により、β−ラクタム環またはピロリジンアミンの安定化カルバメート形態を実質的に壊すことなく、3−カルボキシレートから保護基が効率的に除去される。
【0048】
水素化分解は、通常金属触媒の存在下で実施される。好ましい反応は、H2ガスとパラジウム(Pd/C)触媒を使用する。所要により、塩基を添加してもよい。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムである。
【0049】
ピロリジンN−カルバルートの安定性は、pHに依存する。カルバメートは、中性〜穏やかな酸性条件下で非置換ピロリジンアミンまたはアンモニウム塩に容易に変換される。好ましくは、国際特許出願公開第97/45340号パンフレットの教示に従ってカルバメートの安定化存在を維持するために抽出を中性または弱塩基性条件下で実施する。抽出が完了したら、pHを調節してIまたはIIを得る。この生成物は、直接結晶化される。
【0050】
本発明中、二酸化炭素源は、炭酸ガス及び溶解すると二酸化炭素を生成する化合物を指す。代表例には、炭酸塩及び重炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び重炭酸カリウム)が含まれる。好ましくは、炭酸塩及び重炭酸塩を使用する。最も好ましい二酸化炭素源は重炭酸ナトリウムである。
【0051】
或いは、二酸化炭素源を脱保護反応前またはその間に反応媒体に含めてもよい。
【0052】
容易に除去可能な他の保護基、すなわち所望により、分子の残りの部分を開裂または分解しない方法により除去することができる他の保護基を使用することができる。前記方法には、化学的加水分解及び酵素加水分解、穏和な条件下での還元剤または酸化剤による処理、フッ素イオンによる処理、遷移金属触媒と求核試薬による処理、及び接触水素化分解が含まれる。
【0053】
適当な3−カルボキシル保護基の例は、ベンズヒドリル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、2−ナフチルメチル、アリル、2−クロロアリル、ベンジル、2,2,2−トリクロロエチル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、2−(トリメチルシリル)エチル、フェナシル、p−メトキシベンジル、アセトニル、p−メトキシフェニル、4−ピリジルメチル及びt−ブチルである。好ましいカルボキシル保護基はp−ニトロベンジルである。
【0054】
多くの他の好適な保護基は当業界で公知である。例えば、T.W.Greene,「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」,John Wiley & Sons,Inc.(1981)発行(2章及び5章)を参照されたい。
【0055】
多数の塩形成イオンが、その教示内容が援用により本明細書に含まれるとするBerge,S.M.ら,J.Pharm.Sci.,66(1),1−16(1997)に記載されている。電荷バランス基(charge balancing group)Xは全電気的中性を維持する。好ましくは、Xは医薬的に許容され得る塩形成カチオンである。
【0056】
好ましい塩形成カチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムからなる群から選択される。
【0057】
より好ましい塩形成カチオンは、Na+、Ca2+及びK+からなる群から選択される。
【0058】
上記した塩形成カチオンにより、電子バランス及び全電気的中性が得られる。カルバペネム上の帯電部分の数に応じて、0〜3個の正に帯電した対イオンを存在させ得る。これはpHにより大きく異なる。なぜならば、低pHでは負帯電部分のプロトン化が生じ得るからである。組成物全体に異なる対イオンを含有させることもできる。従って、例えば、全電気的中性を与えるべく医薬組成物中にカルシウム及びナトリウムを一緒に含有させることができる。よって、対イオンは広範囲で変更可能である。通常、対イオンは医薬的に許容され得るカチオン種である。
【0059】
本発明で形成される化合物は不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在する。光学異性体を含めた前記異性体の合成方法も本発明に包含される。
【0060】
本発明の好ましい態様として、式II:
【0061】
【化12】
(式中、X+は電荷バランス基である)
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはエステルの合成方法を開示し、その方法は式IIまたはIIa:
【0062】
【化13】
(式中、各X+は電荷バランス基である)
を有する粗製化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する溶液をアルコールで抽出し、生じた水性相を回収し、結晶化して、式IIを有する結晶性化合物を得ることからなる。抽出をイオン対試薬の存在下で実施し、水性相のpHを中性〜温和な塩基性pHの間に維持することが好ましい。IIをIIaの形態で安定化して抽出を実施することも好ましい。
【0063】
本発明で有用なアルコールには、イソアミルアルコール、tert−アミルアルコール、1−ブタノール、2−ブタノール、1−オクタノール、1−ヘキサノール、1−ヘプタノール、シクロヘキサノール、1−ペンタノール、シクロペンタノール、2−ペンタノール、2−メチル−1−ペンタノール、2−エチル−1−ブタノール、4−メチル−2−ペンタノール、2,6−ジメチル−4−ヘプタノールまたは2−メチルシクロヘキサノールが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、1−ブタノールまたはイソアミルアルコールである。
【0064】
本発明で使用するための好ましいイオン対試薬は、親油性カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸等及びその塩である。最も好ましいイオン対試薬は、ジフェニルリン酸、ステアリン酸またはドデシルベンゼンスルホン酸のナトリウム塩である。
【0065】
本明細書に記載の方法を用い、クロマトグラフ工程及びナノ濾過工程を省略すると、全時間サイクルが短縮され、分解ロスが最小限となり、生産性が有意に向上する。更に、クロマトグラフ工程及びナノ濾過工程に関連する高い資本支出が回避される。
【0066】
本発明を下記非限定的実施例に関連して説明する。
【0067】
(実施例)
エノールホスフェート3(P=4−ニトロベンジル,170g)及び塩酸塩1−ブタノール溶媒和物としての側鎖4’(78重量%,108g)をN−メチルピロリジノン(NEP)(1.5L)に溶解し、−55℃に冷却した。TMG(110g)を、温度が−50℃以下に維持されるようにゆっくり添加した。混合物を−50℃で更に1時間熟成させて反応を完了し、次いで、重炭酸ナトリウム(70g)の水(1.8L)溶液に添加した。生じた溶液の温度及びpHを二酸化炭素を用いてそれぞれ5℃、8.0に調節した。溶液をPd/C触媒の存在下で1〜4時間かけて水素化すると、温度が+5℃から20℃に上昇した。反応が完了したら、触媒を濾過した。
【0068】
濾液(pH7.5,4L)を0〜5℃で、イソアミルアルコール(19.1L)及び水(1.3L)の混合物中にジフェニルリン酸(333g)及び50%水酸化ナトリウム(86g)を溶解して調製した溶液12Lで抽出した。水性層(pH7.0)を分離し、イソアミルアルコール(16L)で更に抽出した。生じた水性層(0.8〜1.0L,pH8.0〜8.5)を直接結晶化のために使用した。
【0069】
抽出後の上記水溶液を用いて、pHを氷酢酸を用いて8.0〜8.5から5.50に調節し、−10℃でメタノール及び1−プロパノールを添加することにより生成物を結晶化し、濾過後、結晶性モノナトリウム塩90gを得た。
【0070】
特定の好ましい実施態様を本明細書において詳細に記載してきたが、多数の代替実施態様も本発明の範囲に包含するものとして考えられる。
Claims (4)
- アルコールがイソアミルアルコール、tert−アミルアルコール、1−ブタノール、2−ブタノール、1−オクタノール、1−ヘキサノール、1−ヘプタノール、シクロヘキサノール、1−ペンタノール、シクロペンタノール、2−ペンタノール、2−メチル−1−ペンタノール、2−エチル−1−ブタノール、4−メチル−2−ペンタノール、2,6−ジメチル−4−ヘプタノールまたは2−メチルシクロヘキサノールからなることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- アルコールがイソアミルアルコールまたは1−ブタノールであることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- イオン対試薬がジフェニルリン酸、ステアリン酸またはドデシルベンゼンスルホン酸のナトリウム塩であることを特徴とする請求項3に記載の方法。
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