JP2002505331A - カルバペネム抗生物質の合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、アリールまたはヘテロアリール、或いは置換Ｃ_１−１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘ^＋は電荷バランス基である）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の直接結晶化方法を開示し、その方法は、式（Ｉ）または（Ｉａ）： 【化２】 （式中、各Ｘ^＋は電荷バランス基であり、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同義である）を有する粗製化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する溶液をＣ_{４− １０}アルコールで抽出し、生じた水性相を回収し、結晶化して、式（Ｉ）を有する結晶性化合物を得ることからなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 従来、式Ｉ及びＩＩを有する化合物の精製及び単離は、幾つかの操作の組合せ
、すなわち残留有機溶媒を除去するための溶媒（例えば、ジクロロメタン）を用
いる抽出、疎水性樹脂を用いるクロマトグラフィー、プロセス流を濃縮するため
のナノ濾過、その後純粋な薬物の結晶化により実施されてきた。これらの操作の
幾つかは高い資本支出を必要とする。加えて、前記方法の時間サイクルは比較的
長く、カルバペネム生成物の品質が低下する。

【０００２】 本発明の目的は、付随的にカルバペネム化合物を濃縮する好適なイオン対試薬
を任意に含有するアルコールを用いて抽出し、その後生成物を直接結晶化するこ
とによる式Ｉ及びＩＩを有する化合物の非常に単純な単離プロトコルを教示する
ことにある。本発明は、より実際的で、効率的で、安全で且つ原価効率の良い方
法である。なぜならば、時間がかかり（資本の支出を伴う）、分解によるカルバ
ペネム化合物の品質を低下する恐れがあるカラム精製工程及びナノ濾過工程が省
かれるからである。

【０００３】 上記目的及び他の目的は、本明細書の記載から明らかであろう。

【０００４】 （発明の要旨） 式Ｉ：

【０００５】

【化７】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、アリールまたはヘテロアリ
ール、或いは置換Ｃ_１−１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｘ^＋は電荷バランス基である） を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の直接結晶化方法を開示し、
その方法は、式ＩまたはＩａ：

【０００６】

【化８】 （式中、各Ｘ^＋は電荷バランス基であり、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同義である） を有する粗製化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する溶液をＣ_{４− １０} アルコールで抽出し、生じた水性相を回収し、結晶化して、式Ｉを有する結
晶性化合物を得ることからなる。

【０００７】 （発明の詳細な説明） カルバペネムは、保護エノールホスフェート（３）に適切な側鎖をカップリン
グすることにより製造され得る。この反応では、塩基と溶媒を使用する。次いで
、生じた粗生成物を脱保護して、所望のカルバペネムを粗な形態で得る。この生
成物を結晶化することにより純粋な形態で単離するためには、副生成物及び溶媒
を除去しなければならず、生成物の濃度を増加させなければならない。従来、こ
の目的を抽出、カラムクロマトグラフィー及びナノ濾過を組合わせて達成してき
た。

【０００８】 今回、抽出を適切なアルコールを用いて実施するとカラムクロマトグラフィー
及びナノ濾過操作を省くことができることが知見された。好ましい抽出は、イオ
ン対試薬の存在下で適当なアルコールを用いて実施する。本明細書に記載の方法
により、前記抽出後カルバペネム化合物を直接結晶化させ得る。本発明の方法は
、カラム精製工程を省き、製造中のカルバペネム化合物を濃縮するナノ濾過工程
を結晶化工程で置換する。

【０００９】 特記しない限り以下のように定義される用語を用いて、本発明を詳細に説明す
る。

【００１０】 用語「アルキル」は、特記しない限り、１〜１５個の炭素原子を含む一価のア
ルカン（炭化水素）誘導基を指す。この基は直鎖でも分枝鎖であってもよく、十
分な大きさ、例えばＣ_３−１５の場合には環状であってもよい。好ましい直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル及びｔ−ブチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル
、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。

【００１１】 アルキルには、シクロアルキルで置換されたアルキル基、例えばシクロプロピ
ルメチルも含まれる。

【００１２】 アルキルには、シクロアルキレン部分を含むかまたは該部分で中断された直鎖
もしくは分枝鎖アルキル基も含まれる。その例には、

【００１３】

【化９】 （式中、ｘ’及びｙ’＝０〜１０、ｗ及びｚ＝０〜９） が含まれる。

【００１４】 アルキレン及びアルキル基の１価アルキル部分は、シクロアルキレン部分への
利用可能な結合ポイントで結合し得る。

【００１５】 置換アルキルが存在する場合、この基は相互に独立して１〜３個の基で置換さ
れた、上に定義する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル基を指す。

【００１６】 ヘテロアルキルは、２〜１５個の炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され
る１〜４個のヘテロ原子で中断されたアルキル基を指す。

【００１７】 用語「アルケニル」は、２〜１５個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭
素二重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を指す。好ましくは、１個
の炭素−炭素二重結合が存在し、最高４個の非芳香族（非共鳴）炭素−炭素二重
結合が存在し得る。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニ
ル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アルケ
ニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は二重結合を含み得、置換アルケニル基の
場合には置換され得る。

【００１８】 用語「アルキニル」は、２〜１５個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭
素三重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を指す。最高３個の炭素−
炭素三重結合が存在し得る。好ましいアルキニル基には、エチニル、プロピニル
及びブチニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アルキニル基の直
鎖、分枝鎖または環状部分は三重結合を含み得、置換アルキニル基の場合には置
換され得る。

【００１９】 アリールは、芳香族環（例えば、フェニル、置換フェニル等）及び融合してい
る環（例えば、ナフチル等）を指す。従って、アリールは、少なくとも６個の原
子を有する環を少なくとも１個含み（前記環は最高２個存在する）、最高１０個
の原子を含み、隣接する炭素原子間に交互（共鳴）二重結合を有する環を指す。
好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルである。アリール基が上記したよ
うに置換されていてもよい。好ましい置換アリールには、ハロ、アルキル及びト
リフルオロメチルのような１〜３個の基で置換されたフェニル及びナフチルが含
まれる。

【００２０】 用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含
む、５または６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基または８〜１０個の
原子を有する二環式芳香族基を指し、前記基において炭素または窒素原子が結合
ポイントであり、１個の別の炭素原子が任意にＯ及びＳから選択されるヘテロ原
子で置換されており、１〜３個の別の炭素原子が任意に窒素ヘテロ原子で置換さ
れている。ヘテロアリール基は、任意に最高３個の基で置換されていてもよい。

【００２１】 ヘテロアリールには、１個以上のヘテロ原子を含む芳香族及び部分芳香族基が
含まれる。この基の例は、チオフェン、プリン、イミダゾピリジン、ピリジン、
オキサゾール、チアゾール、オキサジン、ピラゾール、テトラゾール、イミダゾ
ール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンである。部分芳香族基の
例は、下に定義するテトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、フタリジル
及びサッカリニルである。

【００２２】 置換アルキル、アリール及びヘテロアリール、並びにアルアルキル、アルアル
コキシ、ヘテロアルアルキル、ヘテロアルアルコキシ等の置換部分は、ハロ、ヒ
ドロキシ、シアノ、アシル、アシルアミノ、アルアルコキシ、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミ
ノ、アルキルアミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオ
キシ、アルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキ
シ及びスルホニルアミノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されてい
る。

【００２３】 用語「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、環中の炭素原子の
１個がＯ、Ｓ（Ｏ）_ｙ及びＮから選択されるヘテロ原子で置換されており、最高
３個の別の炭素原子が前記ヘテロ原子で置換されていてもよいシクロアルキル基
（非芳香族）を指す。ヘテロ環中に３個のヘテロ原子が存在する場合、これらは
すべて一緒に結合していない。

【００２４】 ヘテロシクリルの例は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリ
ジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピロリジン−
２−オン、ピペリジン−２−オン等である。

【００２５】 本明細書中、アシルは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−アリー
ルを指す。

【００２６】 アシルアミノは、基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル及び−ＮＨＣ（Ｏ）アリ
ールを指す。

【００２７】 アルアルコキシは、基−ＯＣ_１−６アルキルアリールを指す。

【００２８】 アルカアリールは、Ｃ_１−６アルキル−アリール−を指す。

【００２９】 アルキルスルホニルは、基−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルを指す。

【００３０】 アルキルスルホニルアミノは、基−ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルを指す。

【００３１】 アリールスルホニルアミノは、基−ＮＨＳＯ_２アリールを指す。

【００３２】 アルキルアミノカルボニルは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキルを指す。

【００３３】 アリールオキシは、基−Ｏ−アリールを指す。

【００３４】 スルホニルアミノは、基−ＮＨＳＯ_３Ｈを指す。

【００３５】 ハロは、独立して選択されるＣｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩを意味する。

【００３６】 カルバペネムＩ及びＩＩは、フローシートＡ−１及びＡ−２に下記するように
して得ることができる。

【００３７】

【化１０】

【００３８】 以下のフローシートＡ−２は、１β−メチルカルバペネムに関する好ましい方
法を示す。

【００３９】

【化１１】

【００４０】 化合物３、４及び４’は、１９９１年７月２３日に付与された米国特許第５，
０３４，３８４号明細書、１９９１年２月１９日に付与された米国特許第４，９
９４，５６８号明細書、１９８１年５月２６日に付与された米国特許第４，２６
９，７７２号明細書、１９８２年９月２１日に付与された米国特許第４，３５０
，６３１号明細書、１９８３年５月１７日に付与された米国特許第４，３８３，
９４６号明細書、１９８３年１１月８日に付与された米国特許第４，４１４，１
５５号明細書、１９９７年７月９日に出願された米国特許出願第６０／０５２０
３２号明細書（出願人のケースＮｏ．１９９９５ＰＶ）、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，２
１，２７８３（１９８０）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，６１６１
（１９８０）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，４６７５（１９８６）
、及び１９９５年１２月２６日に付与された米国特許第５，４７８，８２０号明
細書に記載されているような方法に従って得ることができる。上記した文献の教
示内容は、援用により本明細書に含まれるとする。式Ｉ及びＩａを有する化合物
、及びその誘導体、並びにその製造方法は、１９９７年７月３日に出願された米
国特許出願第０８／８８７８４９号明細書（出願人のケースＮｏ．１９７３５）
及び１９９７年６月１６日に出願された米国特許出願第６０／０４９６４０号明
細書（出願人のケースＮｏ．１９７６０ＰＶ）に記載されている。

【００４１】 式５または５’を有する化合物またはその塩は、塩基の存在下でエノールホス
フェート３と側鎖前駆体４または４’とを反応させることにより製造される。こ
の反応は、通常低温で、例えば約−３０℃〜約−７０℃、好ましくは約−４０℃
〜約−６０℃で実施される。上記反応に好適な塩基には、無機塩基及び有機塩基
が含まれる。本発明で使用するのに好ましい塩基は、ジイソプロピルアミン（Ｄ
ＩＰＡ）、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）及び２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン（ＴＭＰ）のような２級及び３級アミン、１，１，３，３−テト
ラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”−テトラエチルシク
ロヘキシルグアニジン（ＴＥＣＨＧ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジシクロヘキシル
ジエチルグアニジン（ＤＣＤＥＧ）のようなグアニジン、１，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）及び１，５−ジアザビシクロ［
４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）のようなアミジンである。最も好ましい
塩基はグアニジン塩基であり、より好ましくはＴＭＧである。

【００４２】 反応は、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−エチルピロリジノン、Ｎ−メチルピロリ
ジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中で実施され得る。好ましい溶媒は
N−エチルピロリジノンである。

【００４３】 カップリング後、カルバペネムは、カルバペネムと二酸化炭素源を組合わせる
ことにより安定化される。これにより、式６または６’（式中、Ｘ^＋は電荷バラ
ンス対イオンであり、Ｐは保護基である）を有する一過性構造が生ずる。二酸化
炭素源の例には、炭酸ガス、重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム及びカリウム
）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム及びカリウム）が含まれる。安定化は、援
用により本明細書に含まれるとする１９９７年６月１６日に出願された米国特許
出願第６０／０４９６４０号明細書（出願人のケースＮｏ．１９７６０ＰＶ）の
教示に従って実施され得る。

【００４４】 安定化は、実質的に中性〜僅かに塩基性の条件（例えば、ｐＨ約７．０〜約８
．５）で実施され得る。

【００４５】 安定化後、カルバペネムを脱保護して、３−カルボキシル保護基を除去する。
ピロリジン窒素は脱保護中カルバメート中に維持され、ＩａまたはＩＩａが生ず
る。

【００４６】 好ましい脱保護反応は、水素ガスまたは水素を形成する化合物を用いて実施す
ることができる水素化分解である。

【００４７】 水素化分解により、β−ラクタム環またはピロリジンアミンの安定化カルバメ
ート形態を実質的に壊すことなく、３−カルボキシレートから保護基が効率的に
除去される。

【００４８】 水素化分解は、通常金属触媒の存在下で実施される。好ましい反応は、Ｈ_２ガ
スとパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）触媒を使用する。所要により、塩基を添加してもよ
い。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムである。

【００４９】 ピロリジンＮ−カルバルートの安定性は、ｐＨに依存する。カルバメートは、
中性〜穏やかな酸性条件下で非置換ピロリジンアミンまたはアンモニウム塩に容
易に変換される。好ましくは、国際特許出願公開第９７／４５３４０号パンフレ
ットの教示に従ってカルバメートの安定化存在を維持するために抽出を中性また
は弱塩基性条件下で実施する。抽出が完了したら、ｐＨを調節してＩまたはＩＩ
を得る。この生成物は、直接結晶化される。

【００５０】 本発明中、二酸化炭素源は、炭酸ガス及び溶解すると二酸化炭素を生成する化
合物を指す。代表例には、炭酸塩及び重炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、重炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム及び重炭酸カリウム）が含まれる。好ましくは、炭
酸塩及び重炭酸塩を使用する。最も好ましい二酸化炭素源は重炭酸ナトリウムで
ある。

【００５１】 或いは、二酸化炭素源を脱保護反応前またはその間に反応媒体に含めてもよい
。

【００５２】 容易に除去可能な他の保護基、すなわち所望により、分子の残りの部分を開裂
または分解しない方法により除去することができる他の保護基を使用することが
できる。前記方法には、化学的加水分解及び酵素加水分解、穏和な条件下での還
元剤または酸化剤による処理、フッ素イオンによる処理、遷移金属触媒と求核試
薬による処理、及び接触水素化分解が含まれる。

【００５３】 適当な３−カルボキシル保護基の例は、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル
、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベン
ジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェ
ナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリ
ジルメチル及びｔ−ブチルである。好ましいカルボキシル保護基はｐ−ニトロベ
ンジルである。

【００５４】 多くの他の好適な保護基は当業界で公知である。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ
ｅ，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）発行（２章及び５
章）を参照されたい。

【００５５】 多数の塩形成イオンが、その教示内容が援用により本明細書に含まれるとする
Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１），１−１６（
１９９７）に記載されている。電荷バランス基(charge balancing group)Ｘは全
電気的中性を維持する。好ましくは、Ｘは医薬的に許容され得る塩形成カチオン
である。

【００５６】 好ましい塩形成カチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシ
ウムからなる群から選択される。

【００５７】 より好ましい塩形成カチオンは、Ｎａ^＋、Ｃａ^２＋及びＫ^＋からなる群から選
択される。

【００５８】 上記した塩形成カチオンにより、電子バランス及び全電気的中性が得られる。
カルバペネム上の帯電部分の数に応じて、０〜３個の正に帯電した対イオンを存
在させ得る。これはｐＨにより大きく異なる。なぜならば、低ｐＨでは負帯電部
分のプロトン化が生じ得るからである。組成物全体に異なる対イオンを含有させ
ることもできる。従って、例えば、全電気的中性を与えるべく医薬組成物中にカ
ルシウム及びナトリウムを一緒に含有させることができる。よって、対イオンは
広範囲で変更可能である。通常、対イオンは医薬的に許容され得るカチオン種で
ある。

【００５９】 本発明で形成される化合物は不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、及び
個々のジアステレオマーとして存在する。光学異性体を含めた前記異性体の合成
方法も本発明に包含される。

【００６０】 本発明の好ましい態様として、式ＩＩ：

【００６１】

【化１２】 （式中、Ｘ^＋は電荷バランス基である） を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはエステルの合成方
法を開示し、その方法は式ＩＩまたはＩＩａ：

【００６２】

【化１３】 （式中、各Ｘ^＋は電荷バランス基である） を有する粗製化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する溶液をアルコ
ールで抽出し、生じた水性相を回収し、結晶化して、式ＩＩを有する結晶性化合
物を得ることからなる。抽出をイオン対試薬の存在下で実施し、水性相のｐＨを
中性〜温和な塩基性ｐＨの間に維持することが好ましい。ＩＩをＩＩａの形態で
安定化して抽出を実施することも好ましい。

【００６３】 本発明で有用なアルコールには、イソアミルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルア
ルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−オクタノール、１−ヘキサノ
ール、１−ヘプタノール、シクロヘキサノール、１−ペンタノール、シクロペン
タノール、２−ペンタノール、２−メチル−１−ペンタノール、２−エチル−１
−ブタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタ
ノールまたは２−メチルシクロヘキサノールが含まれるが、これらに限定されな
い。好ましくは、１−ブタノールまたはイソアミルアルコールである。

【００６４】 本発明で使用するための好ましいイオン対試薬は、親油性カルボン酸、リン酸
、ホスフィン酸、スルホン酸等及びその塩である。最も好ましいイオン対試薬は
、ジフェニルリン酸、ステアリン酸またはドデシルベンゼンスルホン酸のナトリ
ウム塩である。

【００６５】 本明細書に記載の方法を用い、クロマトグラフ工程及びナノ濾過工程を省略す
ると、全時間サイクルが短縮され、分解ロスが最小限となり、生産性が有意に向
上する。更に、クロマトグラフ工程及びナノ濾過工程に関連する高い資本支出が
回避される。

【００６６】 本発明を下記非限定的実施例に関連して説明する。

【００６７】 （実施例） エノールホスフェート３（Ｐ＝４−ニトロベンジル，１７０ｇ）及び塩酸塩１
−ブタノール溶媒和物としての側鎖４’（７８重量％，１０８ｇ）をＮ−メチル
ピロリジノン（ＮＥＰ）（１．５Ｌ）に溶解し、−５５℃に冷却した。ＴＭＧ（
１１０ｇ）を、温度が−５０℃以下に維持されるようにゆっくり添加した。混合
物を−５０℃で更に１時間熟成させて反応を完了し、次いで、重炭酸ナトリウム
（７０ｇ）の水（１．８Ｌ）溶液に添加した。生じた溶液の温度及びｐＨを二酸
化炭素を用いてそれぞれ５℃、８．０に調節した。溶液をＰｄ／Ｃ触媒の存在下
で１〜４時間かけて水素化すると、温度が＋５℃から２０℃に上昇した。反応が
完了したら、触媒を濾過した。

【００６８】 濾液（ｐＨ７．５，４Ｌ）を０〜５℃で、イソアミルアルコール（１９．１Ｌ
）及び水（１．３Ｌ）の混合物中にジフェニルリン酸（３３３ｇ）及び５０％水
酸化ナトリウム（８６ｇ）を溶解して調製した溶液１２Ｌで抽出した。水性層（
ｐＨ７．０）を分離し、イソアミルアルコール（１６Ｌ）で更に抽出した。生じ
た水性層（０．８〜１．０Ｌ，ｐＨ８．０〜８．５）を直接結晶化のために使用
した。

【００６９】 抽出後の上記水溶液を用いて、ｐＨを氷酢酸を用いて８．０〜８．５から５．
５０に調節し、−１０℃でメタノール及び１−プロパノールを添加することによ
り生成物を結晶化し、濾過後、結晶性モノナトリウム塩９０ｇを得た。

【００７０】 特定の好ましい実施態様を本明細書において詳細に記載してきたが、多数の代
替実施態様も本発明の範囲に包含するものとして考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ， ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ブランズ，カレル・エム・イエー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 スカーリ，レナート アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ホートン，ピーター アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 KA04 KB05 KB13 KB16 KC01 4C086 AA04 CC08 MA01 MA04 NA06 NA20 ZB35 【要約の続き】 式（Ｉ）を有する結晶性化合物を得ることからなる。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、アリールまたはヘテロアリ
   ール、或いは置換Ｃ_１−１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
   Ｘ^＋は電荷バランス基である） を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の直接結晶化方法であって、
   式ＩまたはＩａ： 【化２】 （式中、各Ｘ^＋は電荷バランス基であり、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同義である） を有する粗製化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する溶液をＣ_{４− １０} アルコールで抽出し、生じた水性相を回収し、結晶化して、式Ｉを有する結
   晶性化合物を得ることを含むことを特徴とする前記方法。
2. 【請求項２】 抽出をイオン対試薬の存在下でアルコールを用いて実施する
   ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
3. 【請求項３】 アルコールがイソアミルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアル
   コール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−オクタノール、１−ヘキサノー
   ル、１−ヘプタノール、シクロヘキサノール、１−ペンタノール、シクロペンタ
   ノール、２−ペンタノール、２−メチル−１−ペンタノール、２−エチル−１−
   ブタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタノ
   ールまたは２−メチルシクロヘキサノールからなることを特徴とする請求の範囲
   第１項に記載の方法。
4. 【請求項４】 アルコールがイソアミルアルコールまたは１−ブタノールで
   あることを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方法。
5. 【請求項５】 イオン対試薬が親油性カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、
   スルホン酸またはその塩からなることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方
   法。
6. 【請求項６】 イオン対試薬がジフェニルリン酸、ステアリン酸またはドデ
   シルベンゼンスルホン酸のナトリウム塩であることを特徴とする請求の範囲第５
   項に記載の方法。
7. 【請求項７】 抽出を式Ｉａを有する化合物を用いて処理することを特徴と
   する請求の範囲第１項に記載の方法。
8. 【請求項８】 式ＩＩ： 【化３】 （式中、Ｘ^＋は電荷バランス基である） を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の合成方法であって、式ＩＩ
   またはＩＩａ： 【化４】 （式中、各Ｘ^＋は電荷バランス基である） を有する粗製化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する溶液をＣ_{４− １０} アルコールで抽出し、生じた水性相を回収し、結晶化して、式ＩＩを有する
   結晶性化合物を得ることを含むことを特徴とする前記方法。
9. 【請求項９】 抽出をイオン対試薬の存在下でアルコールを用いて実施する
   ことを特徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。
10. 【請求項１０】 アルコールがイソアミルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルア
    ルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−オクタノール、１−ヘキサノ
    ール、１−ヘプタノール、シクロヘキサノール、１−ペンタノール、シクロペン
    タノール、２−ペンタノール、２−メチル−１−ペンタノール、２−エチル−１
    −ブタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタ
    ノールまたは２−メチルシクロヘキサノールからなることを特徴とする請求の範
    囲第８項に記載の方法。
11. 【請求項１１】 アルコールがイソアミルアルコールまたは１−ブタノール
    であることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の方法。
12. 【請求項１２】 イオン対試薬が親油性カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸
    、スルホン酸またはその塩からなることを特徴とする請求の範囲第９項に記載の
    方法。
13. 【請求項１３】 イオン対試薬がジフェニルリン酸、ステアリン酸またはド
    デシルベンゼンスルホン酸のナトリウム塩であることを特徴とする請求の範囲第
    １２項に記載の方法。
14. 【請求項１４】 抽出を式ＩＩａを有する化合物を用いて処理することを特
    徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。
15. 【請求項１５】 式ＩＩ： 【化５】 （式中、Ｘ^＋は電荷バランス基である） を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の合成方法であって、式ＩＩ
    ａ： 【化６】 （式中、各Ｘ^＋は電荷バランス基である） を有する粗製化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する溶液をイオン
    対試薬の存在下でＣ_４−１０アルコールで抽出し、生じた水性相を回収し、結晶
    化して、式ＩＩを有する結晶性化合物を得ることを含むことを特徴とする前記方
    法。
16. 【請求項１６】 アルコールがイソアミルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルア
    ルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−オクタノール、１−ヘキサノ
    ール、１−ヘプタノール、シクロヘキサノール、１−ペンタノール、シクロペン
    タノール、２−ペンタノール、２−メチル−１−ペンタノール、２−エチル−１
    −ブタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタ
    ノールまたは２−メチルシクロヘキサノールからなることを特徴とする請求の範
    囲第１５項に記載の方法。
17. 【請求項１７】 アルコールがイソアミルアルコールまたは１−ブタノール
    であることを特徴とする請求の範囲第１６項に記載の方法。
18. 【請求項１８】 イオン対試薬が親油性カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸
    、スルホン酸またはその塩からなることを特徴とする請求の範囲第１５項に記載
    の方法。
19. 【請求項１９】 イオン対試薬がジフェニルリン酸、ステアリン酸またはド
    デシルベンゼンスルホン酸のナトリウム塩であることを特徴とする請求の範囲第
    １８項に記載の方法。