ES2260900T3 - Procedimiento para sintetizar antibioticos de carbapenem. - Google Patents
Procedimiento para sintetizar antibioticos de carbapenem.Info
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Abstract
Un procedimiento para la cristalización directa de un compuesto de la fórmula I: o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1 y R2 representan H, alquilo C1-10, arilo o heteroarilo, o alquilo C1-10, arilo o heteroarilo sustituido, comprendiendo extraer una solución que contiene un compuesto bruto de fórmula I o Ia: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que cada X+ es un grupo de neutralización de carga, y R1 y R2 son tal y como se describen anteriormente con un alcohol C4- 10, recuperando y cristalizando la fase acuosa resultante para producir un compuesto cristalino de fórmula I; cuando ¿arilo¿ se refiere a fenilo o naftilo, el término ¿heteroarilo¿ se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos formando un anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene 8 ó 10 átomos, conteniendo al menos un heteroátomo, O, S o N, en el que un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión, y en el que un átomo de carbono adicionalestá sustituido opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O o S, y en el que de 1 a 3 átomos de carbono adicionales están sustituidos opcionalmente por heteroátomos de nitrógeno, y alquilo, arilo y heteroarilo sustituidos están sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo constituido por: halo, hidroxi, ciano, acilo, acilamino, aralcoxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilamino, ailsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi y sulfonilamino.
Description
Procedimiento para sintetizar antibióticos de
carbapenem.
En el pasado, la purificación y aislamiento del
compuesto de fórmulas I y II se lograban por medio de una
combinación de varias operaciones: extracciones usando disolventes
como por ejemplo diclorometano para eliminar disolventes orgánicos
residuales, cromatografía usando resinas hidrófobas, nanofiltración
para concentración de la corriente del procedimiento seguido de
cristalización del fármaco puro. Varias de estas operaciones
requieren un elevado desembolso de capital. Además, el tiempo por
ciclo de tal procedimiento es relativamente largo, comprometiendo
la calidad del producto de tipo carbapenem.
El objeto de la presente invención es enseñar un
protocolo simplificado de aislamiento del compuesto de fórmulas I y
II por medio de extracciones con un alcohol con o sin contener un
reactivo formador de pares fónicos apropiado que concentra de forma
concomitante los compuestos de tipo carbapenem seguido de una
cristalización directa del producto. La presente invención es un
procedimiento más práctico, eficiente, más seguro y rentable
económicamente porque elimina el consumo de tiempo (y gasto
económico) de las etapas de purificación en columna y
nanofiltración, las cuales pueden comprometer la calidad del
compuesto de tipo carbapenem debido a la degradación.
Estos y otros objetos quedarán claros a partir
de las enseñanzas contenidas en la presente memoria
descriptiva.
1. Un procedimiento para la cristalización
directa de un compuesto de fórmula I:
o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que R^{1} y R^{2}
representan H, alquilo C_{1-10}, arilo o
heteroarilo, o alquilo C_{1-10}, arilo o
heteroarilo sustituido,
comprendiendo
extraer una solución que contiene un compuesto
bruto de fórmula I o Ia:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en las que cada X^{+} es un grupo
de neutralización de carga, y R^{1} y R^{2} son tal y como se
describen anteriormente con un alcohol C_{4-10},
recuperando y cristalizando la fase acuosa resultante para producir
un compuesto cristalino de fórmula I; cuando "arilo" se
refiere a fenilo o naftilo, el término "heteroarilo" se refiere
a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene 5 ó 6
átomos formando un anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene
8 ó 10 átomos, conteniendo al menos un heteroátomo, O, S o N, en el
que un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión, y en el
que un átomo de carbono adicional está sustituido opcionalmente por
un heteroátomo seleccionado de O o S, y en el que de 1 a 3 átomos
de carbono adicionales están sustituidos opcionalmente por
heteroátomos de nitrógeno, y alquilo, arilo y heteroarilo
sustituidos están sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados del
grupo constituido por: halo, hidroxi, ciano, acilo, acilamino,
aralcoxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilamino,
ailsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilo, alcoxi, arilo,
ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi y
sulfonilamino.
Los carbapenem se pueden preparar por
acoplamiento de la cadena lateral apropiada a un enolfosfato
protegido (3). En esta reacción se usan una base y un disolvente.
El producto bruto resultante puede desprotegerse entonces para dar
el carbapenem deseado en su forma bruta. Con el fin de aislar este
producto en forma pura por medio de cristalización, se necesitan
eliminar productos secundarios y disolventes y aumentar la
concentración del producto. En el pasado, esto se ha logrado
típicamente por medio de una combinación de extracción,
cromatografía en columna y nanofiltración.
Se ha descubierto ahora que las operaciones de
cromatografía en columna y nanofiltración pueden eliminarse cuando
la extracción se lleva a cabo con un alcohol apropiado. Una
extracción preferida se lleva a cabo con el alcohol apropiado en
presencia de un reactivo formador de pares iónicos. El
procedimiento descrito en la presente memoria descriptiva permite
una cristalización directa de los compuestos de tipo carbapenem
después de este tipo de extracción. El procedimiento elimina la
etapa de purificación en columna y reemplaza la etapa de
nanofiltración para la concentración del compuesto de tipo
carbapenem en preparación por la etapa de cristalización.
La invención se describe en detalle en la
presente memoria descriptiva usando los términos definidos a
continuación, a menos que se especifique de otra manera.
El término "alquilo" se refiere a un
radical derivado de un alcano (hidrocarburo) monovalente que
contiene de 1 a 15 átomos de carbono, a menos que se defina de otra
manera. Puede ser lineal o ramificado, y cuando tiene un tamaño
suficiente, por ejemplo C_{3-15}, puede ser
cíclico. Grupos alquilo lineales o ramificados preferidos incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo. Los
grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
Alquilo incluye también un grupo alquilo
sustituido con un grupo cicloalquilo, como por ejemplo
ciclopropilmetilo.
Alquilo incluye también un grupo alquilo lineal
o ramificado que contiene o está interrumpido por una parte
cicloalquileno. Ejemplos incluyen los siguientes:
en los que: x' e y' = de 0 a 10; y
w y z = de 0 a
9.
El alquileno y la(s) parte(s)
alquilo monovalente del grupo alquilo pueden estar unidos a
cualquier punto de unión disponible a la parte cicloalquileno.
Cuando el alquilo sustituido está presente, éste
se refiere a un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico tal y
como se refiere anteriormente, sustituido con 1 a 3 grupos tal y
como se define con respecto a cada variable.
Arilo se refiere a anillos aromáticos, por
ejemplo fenilo, fenilo sustituido y grupos similares, así como a
anillos que están condensados, por ejemplo naftilo y similares. De
este modo, arilo contiene al menos un anillo que tiene al menos 6
átomos, habiendo presentes hasta dos anillos de ese tipo,
conteniendo hasta 10 átomos en los mismos, con dobles enlaces
alternos (resonantes) entre átomos de carbono adyacentes. Los
grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo. Los grupos arilo
pueden estar sustituidos asimismo tal y como se define a
continuación. Arilos sustituidos preferidos incluyen fenilo y
naftilo sustituidos con uno a tres grupos, como por ejemplos los
seleccionados de halo, alquilo y trifluorometilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene 5 a 6 átomos por
anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene 8 ó 10 átomos,
conteniendo al menos un heteroátomo, O, S o N, en el que un átomo
de carbono o nitrógeno es el punto de unión, y en el que un átomo
de carbono adicional está sustituido opcionalmente por un
heteroátomo seleccionado de O o S, y en el que de 1 a 3 átomos de
carbono adicionales están sustituidos opcionalmente por
heteroátomos de nitrógeno. El grupo heteroarilo sustituido está
sustituido opcionalmente con hasta 3 grupos.
Heteroarilo incluye grupos aromáticos y
parcialmente aromáticos que contienen uno o más heteroátomos.
Ejemplos de este tipo son tiofeno, purina, imidazopiridina,
piridina, oxazol, tiazol, oxazina, pirazol, tetrazol, imidazol,
piridina, pirimidina, pirazina y triazina. Ejemplos de grupos
pacialmente aromáticos son
tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina,
ftalidilo y sacarinilo, tal y como se define a continuación.
\newpage
Alquilo, arilo y heteroarilo sustituidos están
sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo constituido
por: halo, hidroxi, ciano, acilo, acilamino, aralcoxi,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilamino,
ailsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilo, alcoxi, arilo,
ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi y
sulfonilamino.
Acilo tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva se refiere a
-C(O)alquilo(C_{1-6}) y a
-(CO)-arilo.
Acilamino se refiere al grupo
-NHC(O)alquilo(C_{1-6}) y a
-NHC(O)arilo.
Aralcoxi se refiere al grupo -O-
alquilarilo(C_{1-6}).
Alcarilo se refiere a
alquilo(C_{1-6})-arilo-.
Alquilsulfonilo se refiere al grupo
-SO_{2}-alquilo(C_{1-6}).
Alquilsulfonilamino se refiere al grupo
-NHSO_{2}-alquilo(C_{1-6}).
Arilsulfonilamino se refiere al grupo
-NHSO_{2}-arilo.
Alquilaminocarbonilo se refiere al grupo
-C(O)NH-alquilo(C_{1-6}).
Ariloxi se refiere al grupo
-O-arilo.
Sulfonilamino se refiere al grupo
-NHSO_{3}H.
Halo quiere decir Cl, F, Br y I seleccionados de
forma independiente. Los carbapenem I y II pueden obtenerse tal y
como se muestra a continuación en las hojas de flujos
A-1 y A-2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Hoja de flujo
A-1
La hoja de flujo A-2 a
continuación proporciona un procedimiento preferido ya que se
refiere a 1\beta-metil carbapenems.
\newpage
Hoja de flujo
A-2
Los compuestos 3, 4 y 4' pueden obtenerse según
técnicas como por ejemplo aquellas descritas en las patentes de los
EE.UU. n^{os} 5.034.384, concedida el 23 de julio de 1991;
4.994.568, concedida el 19 de febrero de 1991; 4.269.772, concedida
el 26 de mayo de 1981; 4.350.631, concedida el 21 de septiembre de
1982; 4.383.946, concedida el 17 de mayo de 1983; 4.414.155,
concedida el 8 de noviembre de 1983; documento USSN 60/052032
(nuestro expediente 19995PV), presentado el 9 de julio de 1997; Tet.
Let. 21, 2783 (1980); J. Am. Chem. Soc. 108, 6161
(1980); J. Am. Chem. Soc. 108, 4675 (1986) y 5.478.820,
concedida el 26 de diciembre de 1995. Las enseñanzas de estas
referencias se incorporan como referencia en la presente memoria
descriptiva. Los compuestos de fórmula I y la y los derivados de los
mismos y los procedimientos de los mismos se describen en los
documentos USSN 08/887849 (nuestro expediente 19735), presentado el
3 de julio de 1997 y USSN 60/049640 (nuestro expediente 19760PV),
presentado el 16 de junio de 1997.
Los compuestos de fórmula 5 ó 5', o sales de los
mismos, se producen haciendo reaccionar el enol fosfato 3 y la
cadena lateral del precursor 4 ó 4' en presencia de una base. Esta
reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura reducida, por
ejemplo aproximadamente -30ºC a aproximadamente -70ºC,
preferiblemente aproximadamente -40ºC a aproximadamente -60ºC. Las
bases que son adecuadas para la reacción anterior incluyen bases
orgánicas como también inorgánicas. Bases preferidas para usar en
la presente memoria descriptiva son aminas .secundarias y
terciarias como diisopropilamina (DIPA), dicilohexilamina (DCHA),
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TMP), guanidinas como
por ejemplo 1,1,3,3-tetrametilguanidina (TMG),
N,N,N',N',N''-tetraetilciclohexilguanidina (TECHG),
N,N,N',N'-diciclohexildietilguanidina (DCDEG) y amidinas como
por ejemplo
1,8-diazabiciclo[4.3.0]uncec-7-eno
(DBU) y
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN). Las bases que son las más preferibles son las bases de tipo
guanidina, e incluso es más preferida la TMG.
La reacción puede llevarse a cabo en un
disolvente orgánico polar, por ejemplo N-etilpirrolidinona,
N-etilpirrolidi-
nona, N,N-dimetilformamida y similares. El disolvente preferido es N-etilpirrolidinona.
nona, N,N-dimetilformamida y similares. El disolvente preferido es N-etilpirrolidinona.
Después del acoplamiento, el carbapenem se
estabiliza haciendo combinar el carbapenem con una fuente de
dióxido de carbono. Esto proporciona una estructura transitoria de
fórmula 6 ó 6' en la que X^{+} representa un contraión de
neutralización de carga y P un grupo protector. Ejemplos de fuentes
de dióxido de carbono incluyen gas dióxido de carbono, bicarbonatos,
como por ejemplo bicarbonato sódico y potásico. La estabilización
se puede llevar a cabo según las enseñanzas en el documento USSN
60/049640 (nuestro expediente 19760PV), presentado el 16 de junio de
1997, incorporado por referencia en la presente memoria
descriptiva.
La estabilización puede llevarse a cabo en
condiciones sustancialmente neutras o ligeramente básicas, por
ejemplo, aproximadamente pH 7,0 a aproximadamente 8,5.
Después de la estabilización, se somete al
carbapenem a desprotección, retirando de esta forma el grupo
protector de 3-carboxilo. El nitrógeno de la
pirrolidina se mantiene en la forma carbamato durante la
desprotección proporcionando Ia o IIa.
Una reacción de desprotección preferida es la
hidrogenolisis, la cual puede llevarse a cabo usando gas hidrógeno
o un compuesto que forme hidrógeno.
La hidrogenolisis retira de forma eficaz el
grupo protector de 3-carboxilato sin romper
sustancialmente el anillo \beta-lactama o la forma
carbonato estabilizada de la amina pirrolidina.
La hidrogenolisis se lleva a cabo típicamente en
presencia de un catalizador metálico. La reacción preferida
requiere de gas H_{2} con un catalizador de paladio (Pd/C). Si
fuese necesario, se puede añadir una base. Una base preferida es el
hidróxido de sodio o el bicarbonato sódico.
La estabilidad del N-carbamato de
pirrolidina es dependiente del pH. El carbamato se convierte
fácilmente en la amina pirrolidina no sustituida o en la sal de
amonio en condiciones neutras en condiciones moderadamente ácidas.
Las extracciones se llevan a cabo preferiblemente en condiciones
neutras o ligeramente básicas con el fin de mantener la presencia
estabilizadora del carbamato según las enseñanzas del documento WO
9745430. Después de que las extracciones se han completado, se
ajusta el pH para producir I o II, los cuales se hacen cristalizar
directamente.
Las fuentes de dióxido de carbono, tal y como se
usan en la presente memoria descriptiva, se refieren a gas dióxido
de carbono así como a compuestos que producen dióxido de carbono
tras disolución. Ejemplos representativos incluyen carbonatos y
bicarbonatos, como por ejemplo carbonato sódico, bicarbonato
sódico, carbonato potásico y bicarbonato potásico. Preferiblemente
se usan los carbonatos y bicarbonatos. De la forma más preferible,
la fuente de dióxido de carbono es bicarbonato sódico.
La fuente de dióxido de carbono puede incluirse
de forma alternativa en el medio de reacción antes de o durante la
reacción de desprotección.
Pueden usarse otros grupos protectores que sean
fácilmente eliminables, es decir, que se puedan retirar, si se
desea, por procedimientos que no provocarán la ruptura u otra
alteración de las partes que quedan de la molécula. Tales
procedimientos incluyen hidrólisis química y enzimática,
tratamiento con agentes reductores u oxidantes químicos en
condiciones suaves, tratamiento con ión fluoruro, tratamiento con
un metal de transición como catalizador y un nucleófilo e
hidrogenolisis catalítica.
Ejemplos de grupos protectores adecuados de
3-carboxilo son: bencidrilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, 2-naftilmetilo, alilo,
2-cloroalilo, bencilo,
2,2,2-tricloroetilo, trimetilsililo,
t-butildimetilsílilo, t-butildifenilsililo,
2-(trimetil-
silil)etilo, fenacilo, p-metoxibencilo, acetonilo, p-metoxifenilo, 4-piridilmetilo y t-butilo. Un grupo protector peferido de carboxilo es p-nitrobencilo.
silil)etilo, fenacilo, p-metoxibencilo, acetonilo, p-metoxifenilo, 4-piridilmetilo y t-butilo. Un grupo protector peferido de carboxilo es p-nitrobencilo.
En la técnica se conocen muchos otros grupos
protectores adecuados. Véase por ejemplo, T. W. Greene,
Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley &
Sons, Inc., 1981 (Capítulos 2 y 5). En Berge, S. M., et al J.
Pharm. Sci. 66 (1): 1-16 (1977) se citan
numerosos iones formadores de sales, cuyas enseñanzas se incorporan
como referencia en la presente memoria descriptiva. El grupo X que
neutraliza la carga mantiene neutralidad de carga final. X
representa preferiblemente un catión que forma sales
farmacéuticamente aceptables.
Los cationes formadores de sales preferidos se
seleccionan del grupo constituido por: sodio, potasio, calcio y
magnesio.
\newpage
Más preferiblemente el catión formador de sales
es un miembro seleccionado del grupo constituido por: Na^{+},
Ca^{2+} y K^{+}.
Los cationes formadores de sales mencionados
anteriormente proporcionan equilibrio electrónico y neutralidad de
carga final. Puede haber presentes de cero a tres contraiones
cargados positivamente, dependiendo del número de restos cargados
en el carbapenem. Esto es en gran medida una función de pH, ya que
a pH bajo puede darse la protonación de los restos cargados
negativamente. Pueden incluirse también diferentes contrapones e la
composición final. De ahí, por ejemplo, pueden incluirse juntos
calcio y sodio en la composición farmacéutica para proporcionar
neutralidad de carga final. Los contrapones pueden variarse de esta
forma dentro de amplios límites. Generalmente el contraión o
contrapones son especies catiónicas farmacéuticamete aceptables.
Los compuestos formados en la presente invención
tienen centros asimétricos y se dan como racematos, mezclas
racémicas y como diastereómeros individuales. Los procedimientos de
sintetizar todos los isómeros referidos, incluyendo isómeros
ópticos, se incluyen en la presente invención.
En un aspecto preferido de la invención se
describe un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula
II
o una de sus sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables, en los que cada X^{+} representa un
grupo de neutralización de carga,
comprendiendo
extraer una solución que contiene un compuesto
bruto de fórmula II o IIa
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en los que cada X^{+} representa un
grupo de neutralización de carga, con un alcohol, recuperando y
cristalizando la fase acuosa resultante para producir un compuesto
cristalino de fórmula II. Es preferible que la extracción se lleve
a cabo en presencia de un reactivo formador de pares iónicos y que
el pH de la fase acuosa se mantenga entre pH neutro y ligeramente
básico. También es preferible que la extracción se lleve a cabo
mientras se estabiliza II en la forma de
IIa.
El alcohol útil para la presente invención
incluye, pero no se limita a, alcohol iso-amílico,
alcohol terc-amílico, 1-butanol,
2-butanol, 1-octanol,
1-hexanol, 1-heptanol, ciclohexanol,
1-pentanol, ciclopentanol,
2-pentanol,
2-metil-1-pentanol,
2-etil-1-butanol,
4-metil-2-pentanol,
2,6-dimetil-4-heptanol,
2-metilciclohexanol, preferiblemente
1-butanol o alcohol iso-amílico.
Reactivos formadores de pares fónicos preferidos
para usar en la presente invención son ácidos carboxílicos, ácidos
fosfóricos, ácidos sulfónicos lipófilos y similares y sus sales.
Los reactivos formadores de pares iónicos que son más preferidos
son las sales sódicas del ácido difenilfosfórico, ácido estático o
ácido dodecilbencenosulfónico.
Usando el procedimiento descrito en la presente
memoria descriptiva, la eliminación de las etapas cromatográfica y
de nanofiltración da lugar a ganancias significativas en la
productividad reduciendo el ciclo de tiempo final y minimizando las
pérdidas por degradación. Además, se evitan elevados gastos
económicos asociados a las etapas cromatográficas y de
nanofiltración.
La invención queda ilustrada con respecto al
siguiente ejemplo no limitante.
Se disolvieron el enolfosfato 3 (P =
4-nitrobencilo; 170 g) y la cadena lateral 4' como
su solvato clorhidrato de 1-butanol (785 en peso;
108 g) en N-metilpirrolidinona (NEP) [1,5 l] y se
enfrió a -55ºC. Se añadió lentamente TMG (110 g) de forma que la
temperatura se mantuviera por debajo de -50ºC. La mezcla se
envejeció a -50ºC durante otra hora para completar la reacción y
después se añadió a una solución de bicarbonato sódico (70 g) en
agua (1,8 l). La temperatura y el pH de la solución resultante se
ajustaron a 5ºC y 8,0 respectivamente, usando dióxido de carbono.
La solución se hidrogenó en presencia de un catalizador de Pd/C
durante un período de 1 a 4 horas dejando que la temperatura se
elevara de +5ºC a 20ºC. Tras la finalización de la reacción, el
catalizador se filtró.
El filtrado (4 l a pH 7,5) se extrajo a
0-5ºC con 12 l de una solución preparada
disolviendo ácido difenilfosfórico (333 g) e hidróxido sódico al 50%
(86 g) en una mezcla de alcohol iso-amílico (19,1
l) y agua (1,3 l). La capa acuosa (pH 7,0) se separó y se extrajo
adicionalmente con alcohol iso-amílico (16 l). La
capa acuosa resultante (0,8-1,0 l; pH
8,0-8,5) se usó directamente para la
cristalización.
Usando la solución acuosa anterior después de
las extracciones, el pH se ajustó desde 8,0-8,5 a
5,50 usando ácido acético glacial y el producto se cristalizó
añadiendo metanol y 1-propanol -10ºC, dando 90 g de
la sal monosódica cristalina después de la filtración.
Aunque en la presente memoria descriptiva se han
descrito en detalle ciertas realizaciones preferidas, se contemplan
numerosas realizaciones alternativas como que caen dentro del
alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la cristalización
directa de un compuesto de la fórmula I:
o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que R^{1} y R^{2}
representan H, alquilo C_{1-10}, arilo o
heteroarilo, o alquilo C_{1-10}, arilo o
heteroarilo sustituido,
comprendiendo
extraer una solución que contiene un compuesto
bruto de fórmula I o Ia:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en las que cada X^{+} es un grupo de
neutralización de carga, y R^{1} y R^{2} son tal y como se
describen anteriormente con un alcohol C_{4-10},
recuperando y cristalizando la fase acuosa resultante para producir
un compuesto cristalino de fórmula I; cuando "arilo" se refiere
a fenilo o naftilo, el término "heteroarilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos
formando un anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene 8 ó 10
átomos, conteniendo al menos un heteroátomo, O, S o N, en el que un
átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión, y en el que un
átomo de carbono adicional está sustituido opcionalmente por un
heteroátomo seleccionado de O o S, y en el que de 1 a 3 átomos de
carbono adicionales están sustituidos opcionalmente por heteroátomos
de nitrógeno, y alquilo, arilo y heteroarilo sustituidos `están
sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo constituido
por: halo, hidroxi, ciano, acilo, acilamino, aralcoxi,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilamino,
ailsulfonilamino, alquilaminocarbonílo, alquilo, alcoxi, arilo,
ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi y
sulfonilamino.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la extracción se lleva a cabo usando un compuesto de
fórmula Ia.
3. Un procedimiento para sintetizar un compuesto
de la fórmula II
o una de sus sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables, en la que cada X^{+} representa un
grupo de neutralización de carga,
comprendiendo
extraer una solución que contiene un compuesto
bruto de fórmula II o IIa
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en las que cada X^{+} representa un
grupo de neutralización de carga, con un alcohol
C_{4-10}, recuperando y cristalizando la fase
acuosa resultante para producir un compuesto cristalino de fórmula
II.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, 2
ó 3, en el que la extracción se lleva a cabo con dicho alcohol en
presencia de un reactivo formador de pares iónicos.
5. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que la extracción se lleva a cabo usando un compuesto de
fórmula IIa.
6. Un procedimiento para sintetizar un compuesto
de la fórmula II
o una de sus sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables, en la que cada X^{+} representa un
grupo de neutralización de carga,
comprendiendo
extraer una solución que contiene un compuesto
bruto de fórmula IIa
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que cada X^{+} representa un
grupo de neutralización de carga, con un alcohol
C_{4-10} en presencia de un reactivo formador de
pares iónicos, recuperando y cristalizando la fase acuosa resultante
para producir un compuesto cristalino de fórmula
II.
7. Un procedimiento según cualquier
reivindicación precedente, en el que el alcohol comprende alcohol
iso-amílico, alcohol terc-amílico,
1-butanol, 2-butanol,
1-octanol, 1-hexanol,
1-heptanol, ciclohexanol,
1-pentanol, ciclopentanol,
2-pentanol,
2-metil-1-pentanol,
2-etil-1-butanol,
4-metil-2-pentanol,
2,6-dimetil-4-heptanol
o 2-metilciclohexanol.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7,
en el que el alcohol es alcohol iso-amílico o
1-butanol.
9. Un procedimiento según la reivindicación 4 o
la reivindicación 6, en el que el reactivo formador de pares iónicos
es una sal sódica del ácido difenilfosfórico, ácido estático o ácido
dodecilbencenosulfónico.
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