SK283298B6 - Spôsob syntézy karbapenémových antibiotík - Google Patents

Spôsob syntézy karbapenémových antibiotík Download PDF

Info

Publication number
SK283298B6
SK283298B6 SK32-99A SK3299A SK283298B6 SK 283298 B6 SK283298 B6 SK 283298B6 SK 3299 A SK3299 A SK 3299A SK 283298 B6 SK283298 B6 SK 283298B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
formula
group
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Application number
SK32-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3299A3 (en
Inventor
John M. Williams
Ronald B. Jobson
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9617417.2A external-priority patent/GB9617417D0/en
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK3299A3 publication Critical patent/SK3299A3/sk
Publication of SK283298B6 publication Critical patent/SK283298B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Je opísaný spôsob syntézy karbapenémových antibiotík vzorca (I) alebo ich farmaceuticky prijateľných solí alebo esterov, kde každé P nezávisle znamená H alebo ochrannú skupinu vybranú z hydroxylových skupín ako terc-butylmetoxyfenylsilyl, terc-butoxydifenylsilyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, o-nitrobenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, terc-butyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretyloxykarbonyl a alyloxykarbonyl, alebo karboxylových skupín ako benzhydryl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmetyl, alyl, 2-chlóralyl, benzyl, 2,2,2-trichlóretyl, trimetylsilyl, terc-butyldimetylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, fenacyl, p-metoxybenzyl, acetonyl, p-metoxyfenyl, 4-pyridylmetyl a terc-butyl; a R1 a R2 nezávisle znamená H, C1-C10alkyl, C6-C10aryl alebo C5-C10heteroaryl, alebo C1-C10alkyl, C6-C10aryl alebo C5-C10heteroaryl substituované jednou až troma skupinami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje halogén, hydroxy, kyano, acyl, acylamino, aralkoxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonyl, alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, aralkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, karboxy a sulfonylamino; a zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (II) alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli alebo esteru, so zlúčeninou vzorca (III) alebo jej farmaceuticky prijateľnou soľou alebo esterom, kde X znamená OP(O)(OR)2, alebo OSO2R, kde R je C1-C6alkyl, C1-C6alkaryl, C6-C10aryl alebo perfluór C1-C6alkyl, v prítomnosti amínu, ktorý sa volí zo skupiny pozostávajúcej z diizopropylamínu (DIPA), dicyklohexylamínu (DCHA), 2,2,6,6-tetrametylpiperidínu (TMP), 1,1,3,3-tetrametylguanidínu (TMG), 1,8-dia

Description

Súčasný vynález sa týka syntézy karbapenémových antibiotík.
Doterajší stav techniky
Zistilo sa, že pridanie sekundárneho aminu do kopulačných reakcii opisovaných v tomto vynáleze výrazne a prekvapujúco zvyšuje rýchlosť reakcie, Čo umožňuje kratší reakčný čas a pomerne úplnú konverziu pri nižších teplotách v porovnaní s prípadom, keď sa v tomto type reakcie použijú terciáme amíny.
Zistilo sa, že trietyl- a diizopropyletylamíny sú v týchto reakciách užitočné, ale reakčný čas a podmienky reakcie boli z komerčného hľadiska neprijateľné. Napríklad patent WO 93/15078 uverejnený 5. augusta 1993 sa týka podobných reakcií v prítomnosti terciámeho aminu, ako je napríklad diizopropyletylamín, alebo anorganickej zásady, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan draselný. Také reakcie prebiehajú pri teplote medzi -25 °C a okolitou teplotou.
Jedným z cieľov súčasného vynálezu je uskutočniť reakciu medzi základnou molekulou karbapenému a bočným reťazcom v polohe 2, ktorá je dostatočne rýchla a účinná na to, aby minimalizovala tvorbu produktov vedľajších reakcií, a aby sa dalo vyhnúť požiadavke na neprimerane vysoké a nízke teploty a iné reakčné podmienky.
Ďalším cieľom súčasného vynálezu je obísť používanie katalyzátorov a iných reakčných zložiek, ktoré by vyžadovalo osobitný krok na ich odstránenie, ak by v stopových množstvách boli vo finálnom produkte prítomné.
Tieto a iné ciele budú zrejmé z ďalšieho výkladu.
Podstata vynálezu
alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou alebo esterom, kde X znamená OP(O)(OR)2, alebo OSO2R, kde R je CrC6 alkyl, C|-C6 alkaryl, C6-C]0 aryl alebo perfluór CrC6 alkyl, v prítomnosti aminu, ktorý sa volí zo skupiny pozostávajúcej z diizo-propylamínu (D1PA), dicyklohexylamínu (DCHA), 2,2,6,6-tetrametylpiperidínu (TMP), 1,1,3,3-tetrametylguanidínu (TMG), l,8-diazabicyklo[4.3.0]undek-7-énu (DBU) a l,5-diazabicyklo[4.3.0]nón-5-énu (DBN), za vzniku zlúčeniny vzorca (1).
Zistilo sa, že amíny opisované v tomto vynáleze uľahčujú reakciu medzi zlúčeninami vzorca (II) a (III). Čo sa týka zlúčenín vzorca (II) a (III), tieto zlúčeniny možno pripraviť v súlade so spôsobmi, ktoré sú opísané v US patente č. 5 034 384 udelenom 23. júla 1991 a č. 4 994 568 udelenom 19. februára 1991, ktoré sa tu referenčne uvádzajú.
Zlúčeniny, ako sú napríklad zlúčenina Ila a Hla, možno pripraviť podobne, v súlade s US patentom č. 5,478,820 udelenom 26. decembra 1995, ktorý sa tu referenčne uvádza.
Reakcie opisované v tejto prihláške sa výhodne uskutočňujú v polárnom aprotickom rozpúšťadle. Výhodným príkladom polárnych aprotických rozpúšťadiel je dimetylformamid, N-etylpyrolidinón a acetonitril.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa opisuje spôsob syntézy karbapenémového antibiotika vzorca (la)
Podstatou vynálezu je spôsob syntézy karbapenémových antibiotík vzorca (I) h3c
(i),
alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo esterov, kde každé P nezávisle znamená H alebo ochrannú skupinu vybranú z hydroxylových skupín ako ŕerc-butylmetoxyfenylsilyl, ŕerc-butoxydifenylsilyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, o-nitrobenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, /erc-butyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretyloxykarbonyl a alyloxykarbonyl, alebo karboxylových skupín ako benzhydryl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmetyl, alyl, 2-chlóralyl, benzyl, 2,2,2-trichlóretyl, trimetylsilyl, ŕerc-butyldimetylsilyl, ŕerc-butyldifenylsilyl, 2-(trimetylsilyljetyl, fenacyl, p-metoxybenzyl, acetonyl, p-metoxyfenyl, 4-pyridylmetyl a ŕerc-butyl;
a R1 a R2 nezávisle znamená H, CrC10 alkyl, C6-C10 aryl alebo C5-C]o heteroaryl, alebo CrC1(, alkyl, CĎ-C10 aryl alebo C5-Clo heteroaryl substituované jednou až troma skupinami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje halogén, hydroxy, kyano, acyl, acylamino, aralkoxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonyl, alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, aralkoxyamino, alkylamino, dialkylamino, karboxy a sulfonylamino, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu vzorca (II) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru, kde P je už definované, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (Ila)
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru, so zlúčeninou vzorca (IHa)
(Hla), alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou alebo esterom, kde Ph je fenyl, v prítomnosti aminu, ktorý sa volí zo skupiny pozostávajúcej z: diizopropylamínu (DIPA), dicyklohexylamínu (DCHA), 2,2,6,6-tetrametylpiperidínu (TMP),
1,1,3,3-tetrametyl-guanidínu (TMG), l,8-diazabicyklo[4.3.0]undek-7-énu (DBU) a l,5-diaza-bicyklo[4.3.0]nón-5-énu (DBN), za vzniku zlúčeniny vzorca (la).
Vynález sa ďalej podrobne opisuje s použitím termínov definovaných ďalej, pokiaľ to nie je špecifikované inak. Termín „alkyl“ sa týka radikálu odvodeného z monovalentného alkánu (uhľovodíka) obsahujúceho 1 až 15 atómov uhlíka, pokiaľ to nie je špecifikované inak. Môže byť priamy alebo rozvetvený, a ak je dostatočne dlhý, napríklad ak má C3 až Ci5, môže byť aj cyklický. Výhodnými priamymi alebo rozvetvenými alkylskupinami sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl a terc-butyl. Výhodnými cykloalkylskupinami sú cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkyl tiež zahŕňa alkylskupinu substituovanú cykloalkylskupinou, ako je napríklad cyklopropylmetyl.
Alkyl tiež zahŕňa priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu, ktorá obsahuje alebo je prerušená cykloalkylénovou časťou. Príklady zahŕňajú nasledovné vzorce:
a
kde x’ a y’ = 0 až 10; a w a z = 0 až 9.
Alkylénovú a monovalentnú alkylčasť (časti) alkylskupiny možno pripojiť k cykloalkylénovej časti v ktoromkoľvek dostupnom bode pripojenia. Ak je prítomný substituovaný alkyl, týka sa priamej, rozvetvenej alebo cyklickej alkylskupiny už definovanej, substituovanej 1 až 3 definovanými skupinami vzhľadom na všetky premenné.
Heteroalkyl znamená alkylskupinu obsahujúcu 2 až 15 atómov uhlíka, prerušenú 1 až 4 heteroatómami, ktoré môžu byť O, S a N. Termín „alkenyl“ sa týka priameho, rozvetveného alebo cyklického uhľovodíkového radikálu obsahujúceho 2 až 15 atómov uhlíka a aspoň jednu dvojitú väzbu medzi dvoma uhlíkmi. Výhodne je prítomná jedna dvojitá väzba medzi dvoma uhlíkmi, a môžu byť prítomné až štyri nearomatické (nerezonujúce) dvojité väzby medzi dvoma uhlíkmi. Výhodnými alkenylskupinami sú etenyl, propenyl, butenyl a cyklohexenyl. Ako sa uvádza skôr ohľadne alkylu, priama, rozvetvená alebo cyklická časť alkenylskupiny môže obsahovať dvojité väzby a môže byť substituovaná, ak je substituovaná alkenylskupina k dispozícii.
Termín „alkinyl“ sa týka priameho, rozvetveného alebo cyklického uhľovodíkového radikálu obsahujúceho 2 až 15 atómov uhlíka a aspoň jednu trojitú väzbu medzi dvoma uhlíkmi. Môžu byť prítomné až tri trojité väzby medzi dvoma uhlíkmi. Výhodnými alkinylskupinami sú etinyl, propinyl a butinyl. Ako sa uvádza skôr ohľadne alkylu, priama, rozvetvená alebo cyklická časť alkinylskupiny môže obsahovať trojité väzby a môže byť substituovaná, ak je substituovaná alkinylskupina k dispozícii.
Aryl sa týka aromatických jadier, ako je napríklad fenyl, substituovaný fenyl a podobné skupiny, ako aj fúzovaných jadier, ako je napríklad naftyl a podobné skupiny. Aryl teda obsahuje aspoň jedno jadro aspoň so 6 atómami, pričom sú prítomné až dve také jadrá obsahujúce až 10 atómov so striedajúcimi sa (rezonujúcimi) dvojitými väzbami medzi priľahlými uhlíkovými atómami. Výhodnými arylskupinami sú fenyl a naftyl. Arylskupiny môžu byť podobne substituované, ako sa definuje ďalej. Výhodnými substituovanými arylskupinami sú fenyl a naftyl, substituované jednou až tromi skupinami, ktoré môžu byť halogén, alkyl a trifluórmetyl.
Termín „heteroaryl“ sa týka monocyklickej aromatickej uhľovodíkovej skupiny s 5 alebo 6 atómami v jadre, alebo bicyklickej aromatickej skupiny s 8 až 10 atómami obsahujúcej aspoň jeden heteroatóm, O, S, alebo N, v ktorej atóm uhlíka alebo dusíka je miestom pripojenia, a v ktorej ďalší atóm uhlíka je voliteľne nahradený heteroatómom, ktorý môže byť 0 alebo S, a v ktorej 1 až 3 ďalšie atómy uhlíka sú voliteľne nahradené heteroatómami dusíka. Heteroarylskupina je voliteľne substituovaná až tromi skupinami.
Heteroaryl zahŕňa aromatické a čiastočne aromatické skupiny, ktoré obsahujú jeden alebo viacero heteroatómov. Príkladmi tohto typu sú tiofén, purín, imidazopyridin, pyridín, oxazol, tiazol, oxazín, pyrazol, tetrazol, imidazol, pyridín, pyrimidín, pyrazín a tiazin. Príkladmi čiastočne aromatických skupín sú tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridín, ílalidyl a sacharíny 1, ako sú definované ďalej.
Substituovaný alkyl, aryl a heteroaryl, a substituované časti aralkylu, aralkoxy, heteroaralkylu, heteroaralkoxy a podobných skupín sú substituované 1 až 3 skupinami, ktoré sa volia zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, hydroxy, kyano, acyl, acylamino, aralkoxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonyl, alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, aralkoxyamino, alkylamino, dialkylamino, karboxy a sulfonylamino.
Termíny „heterocykloalkyl“ a „heterocyklyl“ sa týkajú cykloalkylskupiny (nearomatickej), v ktorej jeden z atómov uhlíka v kruhu je nahradený heteroatómom, ktorý môže byť O, S(O)y alebo N, a v ktorej až tri ďalšie atómy uhlíka môžu byť nahradené uvedenými heteroatómami. Ak sú v heterocykle prítomné tri heteroatómy, nie sú všetky pospájané.
Príkladmi heterocyklylov sú piperidinyl, morfolinyl, azetidinyl, pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolinyl, piperazinyl, pyrolidín-2-ón, piperidín-2-ón a podobne.
Acyl použitý v tejto prihláške sa týka -C(O)C| až C6 alkylu a -C(O)arylu.
Acylamino sa týka skupiny -NHC(O)C! až C6 alkyl a -NHC(O) aryl.
Aralkoxy sa týka skupiny -OC, až Cf. alkylaryl.
Alkaryl sa týka Ct až C6 alkyl-arylu.
Alkylsulfonyl sa týka skupiny -SO2C1 až C6 alkyl.
Alkylsulfonylamino sa týka skupiny -NHSO2C] až C6 alkyl.
Arylsulfonylamino sa týka skupiny -NHSO2 aryl.
Alkylaminokarbonyl sa týka skupiny -C(O)NHC| až C6 alkyl.
Aryloxy sa týka skupiny -O-aryl.
Sulfonylamino sa týka skupiny -NHSO3H.
Halogén znamená Cl, F, Br a I, ktoré sa volia nezávisle od seba
Zlúčeniny súčasného vynálezu sú užitočné vo forme rôznych farmaceutický prijateľných soli. Termín „farmaceutický prijateľná soľ“ sa týka tých foriem solí, ktoré by boli pre farmaceutického chemika zrejmé, čiže ktoré sú v podstate netoxické a ktoré majú požadované farmakokinetické vlastnosti, chuťové kvality, absorpciu, distribúciu, metabolizmus alebo vylučovanie. Iné faktory, povahou praktickejšie, ktoré sú pri výbere tiež dôležité, sú cena surovín, schopnosť ľahko kryštalizovať, výťažok, stabilita, hygroskopickosť a tekutosť výsledného surového liečiva. Farmaceutické prostriedky možno vo vhodnom prípade pripraviť z účinných zložiek v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) zahŕňajú konvenčné netoxické soli a kvartéme amónne soli zlúčenín vzorca (I) vytvorených napríklad s anorganickými alebo organickými katiónovými skupinami. Napríklad tieto soli zahŕňajú katióny vyrovnávajúce náboj, ktoré sú prítomné v spojení so zlúčeninou ako nevyhnutná zložka na udržanie celkovej neutrality elektrického náboja. Typicky, nabitý druh býva farmaceutický prijateľný ión vytvárajúci soli, ako je napríklad sodík, draslík, horčík a podobne. Ak protiión obsahuje bis katiónový druh, napríklad Ca2+, pri merané množstvo je typicky prítomné v pomere ku karbapenémovej časti a zabezpečuje celkovú nábojovú neutralitu. Takže polmolárny ekvivalent Ca 2+ možno pridať na udržanie celkovej nábojovej neutrality. Všetky takéto uskutočnenia sú v súčasnom vynáleze zahrnuté.
Mnohé ióny vytvárajúce soli sa uvádzajú v publikácii autorov Berge, S. M. a spol. v J. Pharm. Sci 66(1): 1 až 16 (1977), ktorá je tu referenčne zahrnutá.
Výhodná skupina katiónov vytvárajúcich soli sa volí zo skupiny pozostávajúcej zo sodíka, draslíka, vápnika a horčíka.
Výhodnejšie sa katión volí zo skupiny pozostávajúcej z Na+, Ca2+ a K+.
Farmaceutický prijateľné soli súčasného vynálezu možno syntetizovať konvenčnými chemickými spôsobmi. Všeobecne, soli sa pripravia reakciou voľnej zásady alebo kyseliny so stoichiometrickými množstvami alebo s nadbytkom požadovanej anorganickej alebo organickej kyseliny alebo zásady tvoriacej soľ vo vhodnom rozpúšťadle alebo v kombinácii rozpúšťadiel.
Výhodná skupina aminov na použitie v súčasnom vynáleze zahŕňa diizopropylamín a dicyklohexylamín. Tieto amíny vytvárajú s kyselinou difenylfosforečnou kryštalické soli, ktoré kryštalizujú z kopulačnej reakčnej zmesi, čo poskytuje možnosť odstrániť kyselinu fosforečnú ako vedľajší produkt reakcie.
S použitím uvedených amínov rýchlosť reakcie nečakane stúpa.
Zlúčeniny pripravené v súčasnom vynáleze majú asymetrické centrá a vyskytujú sa ako racemáty, racemické zmesi a individuálne diastereoméry. Spôsoby syntézy všetkých tých izomérov včítane optických izomérov sú v súčasnom vynáleze zahrnuté.
Karboxylskupina v polohe 3 a hydroxylskupina v polohe 8 karbapenému, dusík pyrolidinilu a, ak je prítomná, m-karboxyfenylová časť môžu ostať zablokované až kým finálny produkt nie je hotový. Tieto blokujúce skupiny sa dajú ľahko odstrániť, čiže môžu sa v prípade potreby odstrániť spôsobmi, ktoré nespôsobujú štiepenie alebo iný rozklad zostávajúcich častí molekuly. Také spôsoby zahŕňajú chemickú a enzymatickú hydrolýzu, vystavenie účinkom chemických redukčných a oxidačných činidiel za miernych podmienok, účinkom iónov fluoridu, účinkom prechodného kovového katalyzátora a nukleofilu, a katalytickú hydrogenáciu.
Príkladmi vhodných hydroxylových ochranných skupín sú: /erc-butylmetoxyfenylsilyl, íerc-butoxydifenylsilyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, o-nitrobenzyloxykarbonyl,p-nitrobenzyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, /erc-butyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretyloxykarbonyl a alyloxykarbonyl. Výhodnými hydroxylovými ochrannými skupinami sú trimetylsilyl a trietylsilyl.
Príkladmi vhodných karboxylových ochranných skupín sú: benzhydryl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmetyl, alyl, 2-chlóralyl, benzyl, 2,2,2-trichlóretyl, trimetylsilyl, ŕerc-butyldimetylsilyl, Zerc-butyldifenylsilyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, fenacyl, p-metoxybenzyl, acetonyl, p-metoxyfenyl, 4-pyridylmetyl a /erc-butyl. Výhodnou karboxylovou ochrannou skupinou je p-nitrobenzyl.
V tejto problematike sú známe aj mnohé iné vhodné karboxylové ochranné skupiny. Pozri napríklad T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, Inc., 1981 (kapitoly 2 a 5).
Vynález je ilustrovaný v súvislosti s nasledovnými neobmedzujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Prípravný príklad 1 (2S,4S)-l-(p-Nitrobenzyloxykarbonyl)-pyrolidin-4-yltiol: tiol s bočným reťazcom (B)
1. DtPEA >iq
CO2PN3
B .molekulová hmotnosť 445,45
co2pnb PNZ hydroxyprolín molekulová hmotnosť 131,13
2. CIPOPh,
3. pyridín
MsCI
5. Na2S/H2O
kyselina m-aminoben20ová
PNZ hydroxyprolín (15 g) sa miešal v zmesi l'HF (225 ml) a toluénu (75 ml) a zmes sa ochladila na -10 °C. Pridal sa diizopropyletylamín (13,4 g), potom sa pridal roztok 12,1 g difenylfosfinchloridu v 15 ml toluénu. Zmes sa nechala stáť 2 h pri -10 °C a pridalo sa 4,1 g pyridínu v 4 ml toluénu, potom sa pridalo 6,29 g metánsulfonylchloridu v 4 ml toluénu. Po 4 h sa pridal trihydrát sírnika sodného (7,0 g) v 75 ml vody, a zmes sa ohrievala na 20 °C a nechala sa stáť 14 h. Vrstvy sa odseparovali a organická vrstva sa vyextrahovala pomocou HCI (150 ml, 1,0 N), hydrouhličitanu sodného (280 ml, 5 %, 40 až 45 °C) a vodného roztoku NaCl (150 ml, nasýtený, 20 až 25 °C).
Do jednolitrovej nádoby sa pridalo 540 ml extraktu, 6,6 g kyseliny m-aminobenzoovej a 1,0 ml tributylfosfinu. Zo zmesi sa odsal plyn a skoncentrovala sa atmosférickou destiláciou na 200 ml. S pokračujúcou destiláciou sa pridal toluén, až kým teplota destilátu nedosiahla 110 °C. Pridala sa kyselina octová (200 ml) a 1-propanol (200 ml) a výsledná zmes sa ochladila na 15 až 20 °C a nechala sa stáť 18 h. Produkt sa vyizoloval filtračným premývaním 1propanolom a usušil sa vo vákuu pri 80 °C, čím sa získalo 15,4 g tiolu s bočným reťazcom.
Príklad 1
PNZ
PNZ = p-nitrobenzylkarbamát
PNB = p-nltrabenzyl
Zlúčenina A (594 mg, 1,0 mmol) a zlúčenina B (454 mg, 1,02 mmol) sa zlúčili a pridal sa DMF (2,0 ml). Zo zmesi sa odsal plyn. Výsledná zmes sa ochladila na -50 až -30 °C. Pridal sa diizopropylamín (204 mg, 0,28 ml). Reakcia dosiahla viac ako 98 % konverziu za 2 až 3 hodiny.
Porovnávací príklad
Postupovalo sa podľa spôsobu uvedeného v príklade 1, s tým rozdielom, že diizopropylamín bol nahradený ekvimolámym množstvom diizopropyletylamínu. Reakcia bola ukončená (98 % konverzia) po 18 h.
Príklad 2
OH
PNZ báza
DMF -20°C
B'
S použitím spôsobu uvedeného v príklade 1, zásada diizopropylamínu bola nahradená diizopropyletylamínom (DIPEA).
Rýchlosť reakcie medzi A a B’ s výslednou zlúčeninou C’ je výrazne vyššia v prípade DIPA a ostatných uvedených amínov ako v prípade DIPEA.
Tabuľka 1
čas na dosiahnutie 98 % konverzie výťažnosť ' (%) čistota (plošné %)
DBU < 0,25 h -
DIPA 0,5 h 98 97,3
TMG 2h 98 98,0
TMP 2h - -
DIPEA >4ha 9? -
Reakcie sa uskutočnili s ekvimolámymi množstvami A a B’ pri 0,1 M s 1,1 ekvivalentom zásady pri -20 °C. a približne 90 % konverzia po 4 h b výťažok po 4 h
V prihláške boli detailne opísané určité výhodné uskutočnenia vynálezu, no dá sa uvažovať aj o mnohých alternatívnych uskutočneniach, ktoré patria do oblasti priložených patentových nárokov.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob syntézy karbapenémových antibiotík vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo esterov, kde každé P nezávisle znamená H alebo ochrannú skupinu vybranú z hydroxylových skupín ako íerc-butylmetoxyfenylsilyl, to-c-butoxydifenylsilyl, trimetylsilyl, trietylsílyl, o-nitrobenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, /erc-butyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretyloxykarbonyl a alyloxykarbonyl, alebo karboxylových skupín ako benzhydryl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmetyl, alyl, 2-chlóralyl, benzyl, 2,2,2-trichlóretyl, trimetylsilyl, /erc-butyldimetylsilyl, terobutyldifenylsilyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, fenacyl, /?-metoxybenzyl, acetonyl, p-metoxyfenyl, 4-pyridylmetyl a íerc-butyl;
    a R1 a R2 nezávisle znamená H, CrC10 alkyl, C6-C10 aryl alebo C5-C|0 heteroaryl, alebo Ci-C10 alkyl, C6-C10 aryl alebo C5-C|0 heteroaryl substituované jednou až troma skupinami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje halogén, hydroxy, kyano, acyl, acylamino, aralkoxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylaminokarbonyl, alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, aralkoxyamino, alkylamino, dialkylamino, karboxy a sulfonylamino, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu vzorca (II)
    HS
    P o alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester, sa pôsobí zlúčeninou vzorca (III) alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou alebo esterom, kde X znamená OP(O)(OR)2, alebo OSO2R, kde R je CrC6 alkyl, CrC6 alkaryl, C6-C10 aryl alebo perfluór CrC6 alkyl, v prítomnosti amínu, ktorý sa volí zo skupiny pozostávajúcej z diizo-propylamínu (DIPA), dicyklohexylamínu (DCHA), 2,2,6,6-tetrametylpiperidínu (TMP), 1,1,3,3-tctrametylguanidínu (TMG), l,8-diazabicyklo[4.3.0]undek-7-énu (DBU) a 1,5-diaabicyklo[4.3.0]nón-5-énu (DBN), za vzniku zlúčeniny vzorca (I).
  2. 2. Spôsob syntézy karbapenémového antibiotika vzorca (la) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru, kde každé P nezávisle znamená H alebo ochrannú skupinu, ako je definovaná v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu vzorca (Ha) r
    alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester, sa pôsobí zlúčeninou vzorca (Hla) alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou alebo esterom, kde Ph je fenyl, v prítomnosti amínu, ktorý sa volí zo skupiny pozostávajúcej z: diizopropylamínu (DIPA), dicyklohexylamínu (DCHA), 2,2,6,6-tetramctylpiperidínu (TMP), 1,1,3,3-tetrametyl-guanidínu (TMG), l,8-diazabicyklo[4.3.0]undek-7-énu (DBU) a l,5-diazabicyklo[4.3.0]nón-5-énu (DBN), za vzniku zlúčeniny vzorca (la).
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sekundárny amín sa volí zo skupiny pozostávajúcej z diizopropylamínu (DIPA) a dicyklohexylamínu (DCHA).
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že syntéza prebieha v polárnom aprotickom rozpúšťadle.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že poláme aprotické rozpúšťadlo sa volí zo skupiny pozostávajúcej z dimetylformamidu, N-etylpyrolidinónu a acetonitrilu.
SK32-99A 1996-07-12 1997-07-08 Spôsob syntézy karbapenémových antibiotík SK283298B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2164996P 1996-07-12 1996-07-12
GBGB9617417.2A GB9617417D0 (en) 1996-08-20 1996-08-20 Process for synthesizing carbapenem antibodies
PCT/US1997/011844 WO1998002439A1 (en) 1996-07-12 1997-07-08 Process for synthesizing carbapenem antibiotics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3299A3 SK3299A3 (en) 1999-07-12
SK283298B6 true SK283298B6 (sk) 2003-05-02

Family

ID=26309896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK32-99A SK283298B6 (sk) 1996-07-12 1997-07-08 Spôsob syntézy karbapenémových antibiotík

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0912576B1 (sk)
CN (1) CN1085210C (sk)
AR (1) AR008255A1 (sk)
AT (1) ATE210664T1 (sk)
AU (1) AU3720997A (sk)
BR (1) BR9710360A (sk)
CY (1) CY2310B1 (sk)
CZ (1) CZ9199A3 (sk)
DE (1) DE69709113T2 (sk)
DK (1) DK0912576T3 (sk)
EA (1) EA001152B1 (sk)
ES (1) ES2167762T3 (sk)
HK (1) HK1017356A1 (sk)
PT (1) PT912576E (sk)
SK (1) SK283298B6 (sk)
TW (1) TW513430B (sk)
UA (1) UA54444C2 (sk)
WO (1) WO1998002439A1 (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7538212B2 (en) * 2002-11-13 2009-05-26 Kaneka Corporation Intermediate for carbapenem compound for oral administration and process for producing the same
PL1926732T3 (pl) 2005-09-05 2014-01-31 Ranbaxy Laboratories Ltd Sposób wytwarzania związków karbapenemu
CN101357920B (zh) * 2007-06-22 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 含有巯基吡咯烷甲酰胺基三嗪的培南化合物
CN101367807B (zh) * 2007-06-28 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 被巯基吡咯烷甲酰胺基吡啶取代的培南衍生物
CN101367806B (zh) * 2007-06-28 2010-11-17 山东轩竹医药科技有限公司 甲酰苯胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯类化合物
CN101343272B (zh) * 2007-07-13 2011-02-09 山东轩竹医药科技有限公司 含有环己烷的碳青霉烯化合物
CN101362757A (zh) * 2007-08-09 2009-02-11 山东轩竹医药科技有限公司 磺酰基取代的碳青霉烯类化合物
CN101362763B (zh) * 2007-08-12 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 含有巯基吡咯烷的碳青霉烯衍生物
CN101412719B (zh) * 2007-08-30 2010-11-17 山东轩竹医药科技有限公司 碳代青霉烯类衍生物
US8097719B2 (en) * 2008-07-15 2012-01-17 Genesen Labs Meropenem intermediate in novel crystalline form and a method of manufacture of meropenem
EP2426131B1 (en) 2009-04-30 2016-08-17 CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Intermediates of carbapenem, compositions containing them and preparation methods thereof
CN102260264A (zh) * 2010-05-25 2011-11-30 浙江海翔药业股份有限公司 一种非钯体系制备厄他培南的方法
AU2013328585A1 (en) 2012-10-12 2015-04-09 Sandoz Ag Preparation of ertapenem intermediates
CN106565579A (zh) * 2016-06-26 2017-04-19 宁夏海诚电化信息科技有限公司 一种尔它培南侧链生产工艺

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2167762T3 (es) 2002-05-16
AR008255A1 (es) 1999-12-29
EP0912576A1 (en) 1999-05-06
SK3299A3 (en) 1999-07-12
DE69709113D1 (de) 2002-01-24
EP0912576B1 (en) 2001-12-12
CY2310B1 (en) 2003-11-14
AU3720997A (en) 1998-02-09
TW513430B (en) 2002-12-11
EA199900099A1 (ru) 1999-06-24
BR9710360A (pt) 1999-08-17
PT912576E (pt) 2002-05-31
ATE210664T1 (de) 2001-12-15
CN1085210C (zh) 2002-05-22
DK0912576T3 (da) 2002-03-25
HK1017356A1 (en) 1999-11-19
CZ9199A3 (cs) 1999-06-16
EA001152B1 (ru) 2000-10-30
DE69709113T2 (de) 2002-07-11
WO1998002439A1 (en) 1998-01-22
UA54444C2 (uk) 2003-03-17
CN1225636A (zh) 1999-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5872250A (en) Process for synthesizing carbapenem antibiotics
EP0256377B1 (en) Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use
SK283298B6 (sk) Spôsob syntézy karbapenémových antibiotík
EP0551993B1 (en) Pyrrolidine derivatives and process for preparing the same
AU711135B2 (en) 1-methylcarbapenem derivatives
KR100364339B1 (ko) 안정화된 카바페넴 중간체 및 합성적 용도
EP1060180B1 (en) Process for synthesizing carbapenem antibiotics
FI103046B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyrrolidinyylitiokarbapeneemij ohdannaisten valmistamiseksi
EP0679652B1 (en) Process for preparing carbapenem compounds
US6504027B1 (en) Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics
DE60130916T2 (de) Neue beta-lactamverbindungen und verfahren zu deren herstellung
IE58892B1 (en) Carbapenem derivatives
US6265396B1 (en) β-lactam compounds and process for preparing the same
EP0641795B9 (en) Carbapenem derivative
JPH0463076B2 (sk)
EP0406863B1 (en) Cyclic amidinylthiocarbapenem derivatives
US6599895B1 (en) β-lactam compounds and process for producing the same
EP0582291A1 (en) Process for preparing carbapenem derivatives
KR960022527A (ko) 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법
WO2009093638A1 (ja) β－ラクタム化合物の製造方法
KR970070007A (ko) 신규한 피롤리디닐 티오 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
CA2577924A1 (en) Novel carbapenem compound