TW513430B - Process for synthesizing carbapenem antibiotics - Google Patents

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8ft 7. 第86109393號專利申請案 中文說明書修正頁(89年7月) 五、發明説明（ 發明背景 本發明係關於卡巴盤能抗生素的合成。已發現將一種第 二胺加入在此敘述的偶合反應中，可明顯且驚人地增加反 應速率’使在此型反應中，較使用三級胺類能在較低溫度 下有較短反應時間和較完全的轉化。 已有報告指出三乙基胺和二異丙基乙基胺在這些反應中 疋有用的，但其反應時間和條件卻無法在商業觀點上被接 受。例如，1993年8月5日公告的W0 93/15078，係關於類 似反應中有三級胺存在，二異丙基乙基胺，或無機鹼像鹼 至屬故鹽，如碳酸J甲。該反應係在介於攝氏負2 $度和室 溫間的溫度進行。 本發明的目的之一，是促成卡巴盤能基本分子與第二位 支鏈間的反應。該支鏈足以快速和有效減低副反應產物， 及避兄不適當的南溫和低溫’以及其它反應條件。 本發明的另一個目的，是避免使用觸媒及其它會微量存 在於最終產物中而需要各別分離步驟的反應成份。 在此講授中，這些目的和其它目的將會是顯而易見的。 發明摘述 本發明揭示一種合成式I化合物： --------•衣------II------0· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 513430 第86109393號專利申請案 發 j£^----.Q . _ 補充） 中文說明書修正頁(90年1〇月） ——---- 五 發明説明（2 或其醫藥上可接受之鹽或酯之方 甘您、士 〜曰i万法，其中每個P獨立表示 氫或保護基，且R1和R2獨立表示氫、Cii。垸基、芳基或雜 芳基，或取代的CW職、芳基或雜芳基，其包括： 由下式化合物：

HS

NR1R2 /ΝΛί Ρ Ο 或其醫藥上可接受之鹽或酯，與 ΟΡ

或其醫藥上可受之鹽或酯，其中X表示〇p(〇)(〇R)2或 〇S〇2R，其中R表示Cm烷基、Cl6烷芳基、芳基或全氟Ci. 6烷基，在選自： 二異丙基胺（DIPA)、二環己基胺（Dcha)、2,2,6,6_四甲基 六氫吡啶（TMP)、1，1，3,3-四甲基胍（tmG)、1，8-重氮二環 [5·4·0] Η 碳 -晞（DBU)和 1，5-重氮二環[4.3·0]壬-5-婦 (DBN)中的胺類存在下反應，產生化學式I化合物。 發明詳細說明 頃發現在此所述的胺類有助於化學式Π化合物與化學式 111化合物之間的反應。關於化學式π化合物和化學式n j -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 五、發明説明（3 ) Α7 Β7

化合物，可依照諸如已揭示於1991年7月23日授予之美國專利案第5,034,384號和1991年2月19日授予之美國專利案第4,994,568號製造，併於本文供參考。 如化合物Ila和IIU的化合物，可同樣依照1995年12月 26日授予之美國專利案第5 478,82〇號來製造，併於本文供參考。 在此所述的反應係在一種極性非質子性溶劑中較佳地進 行。極性非質子性溶劑的較佳實例，包括二甲基甲醯胺、 N -乙基p比洛淀酮和乙腈。 在本發明較佳的方面，一種合成在此所述的化學式〗a化 合物： P〇2C . — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

OP

〇 la 訂 b 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其醫藥上可接受之鹽或酯之方法，其中每個卩獨立表示 氫或保護基，其包括： 由下式化合物：

HS

C〇2H P 〇 lla -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513430 A7 B7 第86109393號專利申請案 中文說明書修正頁(90年10月） 五、發明説明（

或其醫藥上可接受之鹽或醋，與

0P(0)(0Ph)2 IHa C02P 或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中Pli表示苯基，在選自： 二異丙基胺（DIPA)、二環己基胺（DCHA)、2,2,6,6-四甲基 六氫吡啶（TMP)、1，1，3,3-四甲基胍（TMG)、1，8-重氮二環 [5.4.0]十一碳-7-婦（DBU)和 1，5·重氮二環[4.3.0]壬-5_ 少希 (DBN)中的胺類存在下反應/產生式I a化合物。 除非另有說明，本發明在此用下列定義的名詞敘述。 除非另有定義，名詞π烷基”係指單價烷（碳氫類）衍生 基，含有1到15個碳原子。烷基可為直鏈或支鏈，及當有 足夠大小時，如C%μ，為環狀。較佳的直鏈或支鏈烷基包 括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和t - 丁基。較佳的環 燒基包括環丙基、環戊基和環己基。 燒基亦包括以環燒基取代的燒基，如環丙基甲基。 烷基亦包括直鏈或支鏈烷基，其含有環烷基部份或嵌有 環坑基部份。 實例含有下列：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 513430 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第86109393號專利申請案 中文說明書修正頁(89年6月） 五、發明説明（5 ) 其中X1和y’ =由0到10，而且W和2=由〇到9。 烷基的環烷和單價烷基部份，可在任何可貼附點，貼附 環烷部份。 當取代的垸基存在時，該烷基係指如上定義的直鏈、支 鏈或環烷基，其被1到3個不同的取代基所取代。 雜:fe基意指基含有2到1 5個碳原子，及嵌有1到4個選 自氧、硫和氮的雜原子。 名詞π晞基’'係指直鏈、支鏈或環狀碳氫基，含有2到i 5 個碳原子’且至少有一個碳-碳雙鍵。一個碳-碳雙鍵的存 在是較佳地，而最多可有4個非芳香族（非共振）碳-碳雙鍵 存在。較佳的烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和環己缔 基。如上所述的烷基，烯基的直鏈、支鏈或環狀部份可含 有雙鏈’且有取代的晞基存在時，可被取代之。 名詞"炔基π係指一種直鏈、支鏈或環狀碳氫基，含有2 到1 5個故原子，且至少有一個碳-碳畚鍵。最多可有3個 碳-碳叁鍵存在。較佳的炔基包括乙炔基、丙炔基和丁炔 基。如上所述的燒基，決基的直鏈、支鏈或環狀部份可含 有叁鍵，且有取代的炔基存在時，可被取代之。 芳基係指芳香系環，如苯基、取代的苯基，及類似基和 環融合者’如莕基及其類似基。因此芳基至少含有一個至 少6個原子的環，最多有2個如此的環存在且最多有丨〇個 原子在其中’同時在鄰近碳原子間有交替（共振）雙鍵存 在。較佳的取代的芳基是苯基和萘基。芳基可如下定義般 地被取代。較佳的取代的芳基包括苯基和莕基，被取代以 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -8-

513430 A7 B7 五、發明説明（6 ) 1到3個如選自_基、燒基和三氟甲基的取代基。 名列’’雜芳基”係指單環芳香碳氫基，具有5或6個環原 子’或雙環芳基具有8到10原子且含有至少1個雜原予 氧、硫或氮。其中一個碳或氮原子是貼附點，且其中—個 額外的碳原子視情況以選自氧或硫的雜原子置換，且其中 1到3個額外的碳原子視情況以氮雜原子置換。雜芳基视 情況最多以3個取代基取代。 雜芳基包括芳香基和含有一個或多個雜原子的部份芳香 基。該類型的實例爲嘧吩、嘌呤、咪唑吡啶、吡啶、$ 唑、唑嘧、嘮畊、吡唑、四唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪 和一氮井0卩伤方香基實例爲四氯味峻[4，5 - c ] ρ比咬、酉太 基和鄰磺苯醯亞胺基，如下之定義。 取代的烷基、芳基和雜芳基，及芳烷基、芳烷氧基、雜 芳烷基、雜芳烷氧基和類似基團的取代部份，以選自下列 基團1到3個取代：卣基、氫氧基、氰基、醯基、醯胺基、 芳烷氧基、烷磺醯基、芳磺醯基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺 基、烷胺羰基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧 基、胺基、烷胺基、雙烷胺基、羧基和磺醯胺基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 — .1 ·II -----f ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 名阔’’雜環烷基”和”雜環基”係指一種環烷基（非芳香 族），其環内的一個碳原子被選自氧、硫（氧）y或氮的一個 雜原子所置換，且其中最多可有3個額外的碳原子可被上 逑雜原子置換。當有3個雜原子存在於雜環中時，這些雜 原子不會全連在一起。 雜環基實例爲六氫吡啶基、14-氧氮六圜基、一氮四圜

513430 第86109393號專利申請案 中文說明書修正頁(89年6月） B7 五、發明説明（7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基、说p各淀基、四氫吱喃基、咪峻淀基、六氫p比p井基、p比 咯啶-2 -酮、六氫吡啶-2 ·酮及類似物。 此處所用醯基係指-C(0)CN6烷基和-C(O)-芳基。 醯胺基係指-NHC(0)CN6烷基和-NHC(O)-芳基。 芳烷氧基係指-OCu烷芳基。 烷芳基係指Cw烷-芳基-。 烷磺醯基係指-S02CN6烷基。 烷磺醯胺基係指-NHSC^Cu烷基。 芳磺醯胺基係指-NHS02芳基。 烷胺羰基係指-CCCONHC^烷基。 芳氧基係指-0-芳基。 磺醯胺基係指-NHS03H基。 鹵基係指獨立選自的氯、氟、溴和琪。 本發明化合物可用不同型式的醫藥上可接受之鹽。名詞 醫藥上可接文之鹽"係指該鹽類是藥化學家明顯瞭解的型 式，亦即，茲鹽類有相當的無毒性且提供所需的藥動力學 性負、口感、吸收力、分佈、代謝或排泄性。其它更實 際，亦《要的選擇因素有原料成本、易於結曰日::產率： 及量產藥的穩定性、吸澄性和流動性。適合的藥組成可由 活性成份和醫藥上可接受之載體來製備。 化學式I化合物的醫藥上可接受之鹽包括傳統的無毒鹽 和化學式I化合物形成的四級銨鹽，％帶無機或有: 子基，，該鹽類含有電性平衡陽離子與化合物配人、 平衡全部的電中性。帶電物質可典型地作為醫藥上可二 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j

、1T 4 -10- 罘86109393號專利申請案 一中文說明書修正^^ 五、發明説明（ 鎂及其類似物。當共輛離子含 其會有適當對應卡巴盤能部{分 因此，會有一半莫耳價數的舞 所有類似的具體實施例均包含 之鹽組成離子，如鈉、鉀 有一價陽離子如鈣離子時 的量以提供整體的電中性 離子來維持整體之電中性 於本發明中。 許多形成鹽的離子列舉在J.Pharm.Sci.66⑴：1-16(197, :Berge，S. M.等人的文章内。其内所述併於本文供參 ,鹽形成陽離子之較佳基固係選自納、鈣、鉀及鎂組成泛 群〇 一 更佳之陽離子由選自Na+、Ca2+&K+組成之群之基團所^ 表。 ^發明的醫藥上可接受之鹽可用傳統化學法合成。一拖 而言丄該鹽類係在適合的溶劑或混合溶劑中，以反應定^ 或過里所需的鹽成無機或有機酸的自由態鹼或酸來製備。 A用万;本發明中的較佳胺類包括二異丙基胺和二環己差 \由偶合反應混合物中結晶出來的胺類，以二苯基磷_ :形成結晶鹽，如此可提供去除反應之磷酸副產物的搞 會。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用上述胺類會不可預期地增加反應速率。 >本發明形成的化合物具有不對稱中心，並因此而有外沒 狹物、外消旋混合物和各別的非對映異構物。本發明包， 所有合成異構物，包括光學異構物的方法。 當卡巴盤能的第三位置竣基和第八位置經基及咐 -11 - 513430 第86109393號專利申請案 中文說明書修正頁(89年6月） A7 B7 五、發明説明（ 以1修至

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 原子存在時’間-幾基苯基部 、 不丞邵伤T牝會維持阻絕情形，直 α備土取終產物。該阻絕基是可移除的 =可=會造成切除或破壞該分子其餘部份的程序= ρ,、技序包括化學和酵素水解、溫和 :氧化劑處理、以氣離子處理、以過渡金屬觸媒和：：: 處理，以及觸媒氫化。 一通^的羥基保護基實例：第三丁基甲氧基苯矽烷基、 三丁氧基二苯基秒燒基、三曱基錢基、三乙基石夕燒基 硝基苯氧羰基、對·硝基苯氧羰基、苯氧羧基、 叛基、2,2,2-三氯乙基氧羰基和晞丙基氧羰基。較佳的 基保護基為三甲基矽烷基和三乙基矽烷基。 1合的羧基保護基實例：二苯甲基、鄰硝基苯基、對 基冬基、2 -莕基甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、苯甲基 2,2,2-三氯乙基、三甲基矽烷基、卜丁基二甲基矽烷^ t-丁基二苯基矽烷基、2_(三甲基矽烷基）乙基、苯甲醯 基、對-甲氧基苯甲基、丙酮基、對-曱氧基苯基、4_吡 基曱基和t_丁基。較佳的羧基保護基為對-硝基甲苯。 在此技蟄中所熟知的其它許多適合的經基和叛基保 基，可見T.W· Greene所著的，，有機化學合成中的保護基,， 第一和第五早，John Wiley & Sons公司於1 9 8 1年出版。 本發明以下列非限制實例說明。 製備實例1 (2S ’ 4S)-l-(對-硝基苯曱基氧羰基）_2-(3-羧基苯胺甲 基）-吡咯啶_ 4 基硫醇：側鏈硫醇（B ) 第 氧 硝 曱 啶 護 的 醯 ---------------丁------ Γ請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -12- 本，.‘氏張尺度適用中國國家標準（CNS〉八4規格（21〇χ 297公釐） 513430 第86109393號專利申請案 __^文說明書修正頁(89年6月）五、發明説明（m )

Af7 B7

HO 1. 二異丙基乙基胺 2. 二苯基次續酸氣 3. 吡啶 4. 氯化甲磺醯 co2h c〇2pnb PNZ教基脯胺酸 分子量131.13 5.破化铂/水

C02H

B 分子量445.45 間-氨基苯甲酸 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 PNZ羥基脯胺酸（15克）在225毫升四氫呋喃和75毫升甲 苯混合液中攪拌，且混合液冷卻至攝氏負1 〇度。加入 13.4克二異丙基乙基胺，接著加入在15毫升曱苯中含有 1 2 . 1克二苯基次磷酸氯的溶液。混合液在攝氏負1 〇度下 熟化2小時，加入4 · 1克溶於4毫升甲苯中的吡啶，再加入 6.2 9克溶於4毫升甲苯中的氯化甲磺醯。4小時後，加入 有7 . 0克三水硫化鈉溶於7 5毫升水中的溶液，將混合液加 溫至攝氏2 0度並熟化1 4小時。完成分層，並將有機層以 鹽酸（150毫升，ι·〇當量莫耳濃度）、碳酸氫鈉（28〇毫 升，5 %，攝氏4 0到5 0度）和氯化鈉水溶液（丨5 〇毫升，飽 和，攝氏2 0到2 5度）萃取。 在1公升的燒瓶中置入5 4 0毫升該淬取液、6.6克間-氨 基苯甲酸和1 · 0毫升三丁基磷。將該混合液去氣，並以大 氣瘵餾法;辰縮至2 0 〇耄升。加入甲苯並持續蒸館至蒸餾溫 度達攝氏110度。加入醋酸（2〇〇毫升）和丙醇（2〇〇毫 升）’並將所得之混合液冷卻至攝氏丨5到2 〇度，且熟化 13-

--------會------1T------0 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 513430 A7 B7 第86109393號專利申請案 中文說明書修正頁(90年10月） 五、發明説明（11 ) ‘修.正I補充 1 8小時。產物以丙醇流洗過濾分離，並在攝氏8 0度真空 乾燥，可得1 5.4克側鏈硫醇。 實例1

,c〇2h

PNB=對-硝基苯甲基 將化合物A (594毫克，1.0毫莫耳）和化合物B (454毫克， 1.02毫莫耳）結合，加入二甲基甲醯胺（2 · 0毫升）。將混合 物去氣。所得溶液冷卻至攝氏負5 0度至負3 0度。加入二 異丙基胺（204毫克，0.28毫升）。在2到3小時内，反應完 成至大於9 8 %的轉換。 比較實例 依循實例1的程序，除了二異丙基胺以等莫耳濃度量的 二異丙基乙基胺置換。1 8小時後反應結束（_9 8 %轉換）。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 513430 A7 B7 0 ^ _充 | 第86109393號專利申請案 中文說明書修正頁(90年10月） 五、發明説明（12 )

OH

實例2

OH

二甲基甲醢胺 攝氏負20度 使用實例1程序，而以驗二異丙暴乙基胺（DIPEA)置換一 異丙基胺。 使用二異丙基胺及其他所述之胺，其A和B1製造C’的反 應速率明顯地較使用二異丙基乙基胶的反應的速率高。

表I 至98%轉換率的時間 測試產率(％) 區域％純度 1，8-二氮二環[5.4.0] 十一礙-7-晞 <0.25小時 - 二異丙基胺 0.5小時 98 97.3 1，1，3,3-四甲基胍 2小時 98 ____—--------- 98.0 2,2,6,6-四曱基六氫 p比淀 2小時 - —異丙基乙基胺 >4小時a 92b 丨 一 一— - 使用等莫耳量A和B，0.1莫耳濃度及丨·1等量的驗，在攝氏 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公釐) 513430 ， A 7 B7 五、發明説明（13 ) 使用等莫耳量A和0.1莫耳濃度及1.1等量的鹼，在攝氏 負20度下進行反應。 3在4小時時約有9 0 %轉換。1)在4小時時的產率。 當某些較佳的具體實施例已在此詳述時，許多另外的具 體實施例亦在附加的專利申請範圍中被仔細考慮。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 513430 第86109393號專利申請案 A8 中文申請專利範圍修正本(9〇年10月） 漂 圍 本Y年丨0月 丨修正 I補充

   或其醫藥上可接受之鹽或酯之方法，其中每個ρ獨立表 不Η、Η +或對-硝基苯甲基胺基甲酸酯（ρνζ),且Ri和 R2獨立表示氫、Cl 3烷基或苯基，其包括： 由下式化合物· HS NR1R2 NT "Ύ Ρ ο 或其醫藥上可接受之鹽或酯，與

   III 或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中χ表示〇P(〇)(〇R)2， 其中R表示苯基，在選自： "丙基胺（DIPA)、2,2,6,6-四甲基六氫p比咬（TMp)、 U，3,3-四甲基胍（TMG)、U8-重氮二環[54〇]十一碳 513430 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 7-晞（DBU)和1，5-重氮二環[4·3·0]壬-5-晞（DBN)中的胺 類存在下，在溫度低於_30。(；於極性非質子傳遞溶劑中 反應，產生式I化合物。 2· —種合成式I a化合物：

   或其醫藥上可接受之鹽或酯之方法，其中.每個P獨立表 不Η、H+或對一硝基苯甲基胺基甲酸酯（PNZ)，其包 括： 由下式化合物：

   C02H P 〇 HS Ν^\/ΐΝ~Λ\ // Ha 或其醫藥上可接受之鹽或酯，與

   Ilia -2-

   Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中ph表示苯基，在選 直： 二異丙基胺（DIPA)、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（丁mp)、 1，1，3,3-四甲基胍（TMG)、1，8-重氮二環[5.4.0]十一碳 _ 7_埽（DBU)和1，5 -重氮二環[4.3.0]壬-5 -烯（DBN)中的 胺類存在下，在溫度低於_ 3 〇 t於極性非質子傳遞溶劑 中反應，產生式I a化合物。 3·根據申請專利範圍第1項的方法，其中的第二胺係選自· 二異丙基胺（DIP A)和1，1，3,3 -四甲基胍（TMG)。 4·根據申請專利範圍第3項的方法，其中該合成法是在極 性非質子性溶劑中進行。 5·根據申請專利範圍第4項的方法，其中該極性非質子性 溶劑係選自：二甲基甲醯胺、N -乙基吡咯啶酮和乙腈。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)