ES2332664T3 - Procedimiento de preparacion de cefoxitina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar cefoxitina ácida de fórmula en una única etapa, caracterizado porque un compuesto de fórmula o un derivado trimetilsililo del mismo se disuelve en cloruro de metileno y a continuación se hace reaccionar a una temperatura comprendida entre -80ºC y -95ºC, como mínimo, con un dador de cloro positivo seleccionado del grupo que comprende diclorouretano de etilo y N-cloro-succinimida, y con metilato de sodio disuelto en metanol, a efectos de obtener un compuesto de fórmula que, a continuación, se desacetila con una solución acuosa de hidróxido de sodio a efectos de obtener un compuesto de fórmula que finalmente se carbamoíla por reacción con isocianato de clorosulfonilo en tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -45ºC y -50ºC, a efectos de obtener la cefoxitina mencionada anteriormente de fórmula (I), que se aísla en forma ácida.
Description
Procedimiento de preparación de cefoxitina.
La cefoxitina es una
7\alpha-metoxi-cefalosporina de
fórmula (I)
reivindicada, por ejemplo, en el
documento US4297488. La mejor cefalosporina para su transformación
en cefoxitina es la cefalotina de fórmula
(II)
que se obtiene por acilación de
7-ACA con ácido
2-tienil-acético. La molécula de
cefoxitina se caracteriza por el metoxilo en la posición 7\alpha,
por el grupo carbamoíl-oximetilo en la posición 3 y
por el grupo 2-tienilacetamida en la posición
7\beta.
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El documento GB1350772 ya reivindica un
procedimiento para transformar el grupo
3-hidroximetilo de ácido
3-hidroxi-metil-7-(2-tienilacetamida)-3-cefem-4-carboxílico,
concretamente
3-desacetil-cefalotina, de fórmula
(III)
en el correspondiente grupo
3-carbamoiloximetilo, utilizando isocianatos tales
como isocianato de clorosulfonilo. Otro ejemplo se describe en el
documento DOS 2264651 para la carbamoilación de
7\alpha-metoxi-3-desacetil-cefalotina
de fórmula
(V)
De este modo, se pone de manifiesto que el
procedimiento comúnmente utilizado para la carbamoilación de
7\alpha-metoxi-3-desacetil-cefalotina
comprende la utilización de un isocianato, y en particular
isocianato de clorosulfonilo.
Existen numerosos procedimientos distintos para
introducir el metoxilo en la posición 7\alpha.
Por ejemplo, los documentos US3994885 y
US4044000 describen una serie de dadores de halógeno positivo,
incluyendo t-butil-hipoclorito,
N-clorosuccinimida,
N-cloroacetamida, N-haloamidas y
N-haloimidas en general, cloro, halohidantoínas,
tal como dibromohidantoína, y
N-halosulfonamidas.
Estos dadores de halógeno positivo hacen posible
la halogenación del nitrógeno amídico del sustituyente de
tienilacetamida en la posición 7\beta de la cefalosporina que, en
presencia, por ejemplo, de metilato de sodio, a través de un
mecanismo de eliminación bien conocido y ampliamente descrito
(deshidrohalogenación) seguido de adición, conduce a la
introducción estereoselectiva del grupo metoxilo en el carbono de la
posición 7\alpha del núcleo cefalosporánico.
Otros ejemplos de metoxilación en la posición
7\alpha utilizando dadores de halógeno positivo están disponibles
en la bibliografía sobre la química de la cefalosporina, aunque
consideramos que los documentos citados resultan suficientes.
Sin embargo, resulta evidente que la
bibliografía sólo describe procedimientos en los que las diferentes
etapas de los mismos son bastante distintas, requiriendo el
aislamiento de productos intermedios, con pérdidas de rendimiento y
tiempos improductivos más prolongados que los que requeriría el
procedimiento químico en sí.
Como confirmación de lo anteriormente expuesto,
se puede citar el documento EP 0204517A2, que reivindica un
procedimiento para preparar ácidos
7\beta-acilamino-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxílicos
útiles como productos de partida para la preparación de
cefalosporinas con un grupo 3-carbamoiloximetil (por
ejemplo, cefoxitina) mediante un procedimiento bien conocido.
Incluso el reciente documento WO 2004/083217
lleva a cabo el procedimiento a través de diferentes etapas con
todos los aislamientos descritos en la bibliografía anterior,
reivindicando, entre otros, determinados agentes de halogenación ya
mencionados hasta el presente y los mismos isocianatos descritos en
la bibliografía.
En particular, el procedimiento dado a conocer
en el documento WO 2004/083217 se centra en el aislamiento de los
productos intermedios obtenidos tanto en la etapa i como en la etapa
ii del ejemplo I (empezando por la página 5, línea 18, hasta la
página 6, línea 23 de la descripción): dichos productos intermedios
se obtienen como precipitados en forma de sal de ciclohexilamina en
la etapa i y en forma de sal de
N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etandiamina
(es decir, sal de benzatina) en la etapa ii. El aislamiento de
dichos productos intermedios requiere la adición de una amina
adecuada, o una sal de acetato de la misma, a efectos de obtener los
mismos en una forma pura como sales de amina, tanto para el
producto obtenido en la etapa i como para el producto obtenido en la
etapa ii, añadiendo, respectivamente, ciclohexilamina (que es
difícil de manejar en procedimientos industriales, tanto por su
toxicidad como por su mal olor) y diacetato de
N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etandiamina
(benzatina).
Como subsiguiente etapa iii (empezando en la
página 6, línea 24, hasta la página 7, línea 19), el documento WO
2004/083217 da a conocer la transformación del producto intermedio
cefalosporánico, obtenido como sal de benzatina en la etapa ii, a
ácido
7\alpha-metoxi-7-[(2-tienil)acetamido]-3-carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxílico
(es decir, cefoxitina ácida), sin mencionar ningún rendimiento: en
cualquier caso, dicha transformación requiere la adición de
isocianato de clorosulfonilo al substrato cefalosporánico en la
etapa iii, es decir, la sal de benzatina obtenida previamente en la
etapa ii. La cantidad de isocianato de clorosulfonilo, utilizado en
dicho procedimiento como agente de carbamoilación, se eleva a una
cantidad molar muy elevada, ya que el producto de benzatina, como
contracatión orgánico del substrato cefalosporánico suspendido en
tetrahidrofurano, reacciona simultáneamente con dicho reactivo de
carbamoilación, con la consecuencia de que se requiere una gran
cantidad en exceso de dicho reactivo a efectos de dirigir la
transformación exhaustiva (es decir, la carbamoilación) del
reactivo cefalosporánico salificado a cefoxitina ácida.
Tal como se puede observar en los ejemplos y a
partir de la reivindicación 1 del documento WO 2004/083217, las
reacciones de las diversas etapas de procedimiento dadas a conocer
en el mismo se llevan a cabo a temperaturas bastante altas, incluso
a 0ºC o temperaturas mayores, lo que da lugar a una importante
descomposición y a reacciones secundarias, con la consiguiente
disminución de los rendimientos y de la calidad de los productos
finales
deseados.
deseados.
Ahora se ha descubierto, sorprendentemente, que
es posible preparar cefoxitina ácida de fórmula
en una única etapa sin ninguna
separación de productos intermedios y con grandes ventajas en cuanto
a rendimiento y
productividad.
\vskip1.000000\baselineskip
Dicho procedimiento se caracteriza por el hecho
de que un compuesto de fórmula
o un derivado trimetilsililo del
mismo se disuelve en cloruro de metileno y a continuación se hace
reaccionar a una temperatura comprendida entre -80ºC y -95ºC, como
mínimo, con un dador de cloro positivo seleccionado del grupo que
comprende diclorouretano de etilo y
N-cloro-succinimida, y con metilato
de sodio disuelto en metanol, a efectos de obtener un compuesto de
fórmula
que, a continuación, se desacetila
con una solución acuosa de hidróxido de sodio a efectos de obtener
un compuesto de
fórmula
que finalmente se carbamoíla por
reacción con isocianato de clorosulfonilo en tetrahidrofurano a una
temperatura comprendida entre -45ºC y -50ºC, a efectos de obtener
el compuesto mencionado anteriormente de fórmula (I), que se aísla
en forma
ácida.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, la cefoxitina ácida de fórmula
(I) obtenida de este modo se puede transformar en la correspondiente
sal de sodio por tratamiento con la resina catiónica Relite CNS de
Resindion S.R.I., (Mitsubishi Chem. Corp.) en solución metanólica,
dentro del intervalo de temperaturas comprendido entre +10ºC y
+25ºC, a efectos de obtener una solución a partir de la cual, tras
eliminar la resina por filtración, dicha sal de sodio se
cristaliza.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
el procedimiento según la presente solicitud de patente.
Se añaden 200 g de cefalotina sódica a una
mezcla de 1.600 ml de cloruro de metileno y 165 ml de metanol.
Se añaden gota a gota 34 ml de ácido
metansulfónico a la suspensión enfriada a -5ºC, manteniendo la
temperatura a -5ºC.
La mezcla se agita durante 15 minutos a la vez
que se mantiene la temperatura a 0ºC-5ºC, hasta
obtener una solución completa.
Dicha solución se enfría a -85ºC/-90ºC y a
continuación se añaden 60,5 g de
N-clorosuccinimida.
Una solución de metilato de sodio, mantenida a
-10ºC/-15ºC y preparada diluyendo 688,5 g de una solución metanólica
al 30% en peso de metilato de sodio en 300 ml de metanol, se añade
gota a gota a lo largo de tres horas a la vez que se mantiene la
temperatura de reacción a -85ºC/-87ºC. El embudo de adición para la
solución de metilato de sodio se lava con 13 ml de metanol.
Se añaden 30,2 g de
N-clorosuccinimida a -80ºC y la mezcla se agita a
-80ºC durante una hora. Se añaden otros 31,15 g de
N-clorosuccinimida a -80ºC, se mantiene la agitación
durante dos horas a -80ºC, y a continuación se añaden 41,2 g de
metabisulfito de sodio. La agitación se mantiene durante cinco
minutos a la vez que se mantiene la temperatura a -78ºC/-80ºC, y a
continuación se añaden 302,7 g de ácido acético al 80%.
Se añade una solución de 284 g de NaCl en 2.360
ml de agua y se ajusta el pH a 2 con aproximadamente 1.000 ml de
HCl 1:1. La mezcla se agita durante 10 minutos, la fase de metileno
se separa y la fase acuosa se lava con 240 ml de cloruro de
metileno. Las fases de metileno se agrupan y se lavan con una
solución de 106 g de NaCl en 1.060 ml de agua. La mezcla se extrae
a pH 7 con una solución de bicarbonato de sodio en 320 ml de agua.
La fase acuosa se separa, mientras que la fase de metileno se lava
con 200 ml de agua a pH 7. Se añaden 680 ml de metanol a las fases
acuosas agrupadas y las mismas se enfrían a -35ºC/-37ºC.
\newpage
Se añade una solución acuosa al 30% en peso de
88,4 g de hidróxido de sodio en 160 ml de agua en 90 minutos a la
vez que se mantiene la temperatura a -35ºC/-37ºC. La mezcla se deja
reaccionar durante aproximadamente 1 hora, hasta que el substrato
ha reaccionado completamente.
Tras la compleción de la reacción, se añaden 48
ml de ácido acético al 80% y se eleva la temperatura a +10ºC.
El pH se corrige a 6,5 con ácido acético al 80%
y el metanol se elimina por destilación a presión reducida, a una
temperatura inferior a +30ºC. Se añade cloruro de sodio a la
solución acuosa residual hasta saturación. Se añade una solución de
138,2 g de bromuro de tetrabutilamonio en 540 ml de cloruro de
metileno a la solución saturada de cloruro de sodio, y a
continuación se agita dicha solución durante 60 minutos a
temperatura ambiente. Las fases se separan y la fase acuosa se
reextrae dos veces con una solución de 8,7 g de bromuro de
tetrabutilamonio en 150 ml de cloruro de metileno. La fase acuosa
resultante se extrae otras tres veces con cloruro de metileno,
hasta alcanzar una extracción completa del producto de la fase
acuosa.
Las fases de metileno se agrupan y el disolvente
se elimina por destilación a presión reducida, a 30ºC
aproximadamente, hasta obtener un residuo aceitoso. Dicho residuo
se disuelve en tres porciones de 300 ml de acetonitrilo anhidro y
se destila nuevamente a presión reducida, hasta obtener cada vez un
residuo aceitoso. Dicho residuo se disuelve en 500 ml de
tetrahidrofurano anhidro, se destila a presión reducida hasta
obtener un residuo aceitoso, que se disuelve en 500 ml de
tetrahidrofurano, se diluye hasta 1.200 ml con tetrahidrofurano, se
enfría a -50ºC y se vierten 80 g de isocianato de clorosulfonilo,
manteniendo la temperatura a -45ºC/-50ºC. La mezcla de reacción se
transfiere a un reactor que contiene 270 ml de agua preenfriada a
+5ºC y la temperatura se mantiene a no más de +10ºC. La mezcla se
agita durante 2 horas a una temperatura comprendida entre 0ºC y
+5ºC. Se añaden 750 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se
separa y se lava tres veces con una solución de 190 g de NaCl en
1.900 ml de agua. La fase orgánica rica se extrae con una solución
de 97,3 g de NaCl en 1.300 ml de agua, y se corrige el pH a 7 con
bicarbonato de sodio. La mezcla se agita durante 10 minutos y las
fases se separan. La fase orgánica se extrae con 90 ml de una
solución de NaCl al 10%.
La fase acuosa se añade a la fase precedente y
se lava dos veces con 386 ml de acetato de etilo. El pH de la fase
acuosa rica se corrige a 5,5 con ácido acético al 80%, y a
continuación se añaden 1,8 g de hidrosulfito de sodio y 18,9 g de
carbón decolorante. La mezcla se agita durante 30 minutos, se filtra
y el filtro se lava con 380 ml de agua. La fase acuosa rica se
acidifica con HCl 1:1 a pH 2 y a continuación se enfría a +5ºC. El
precipitado se filtra, se lava con una mezcla de 200 ml de agua y
11,2 ml de acetato de etilo.
El sólido húmedo se disuelve en 500 ml de agua y
se añade bicarbonato de sodio hasta pH 6,5-7,0, la
solución se decolora con carbón e hidrosulfito de sodio, y el
filtro se lava con 100 ml de agua. Se añade un 10% de acetato de
etilo a la solución decolorada y el pH se corrige a 2 con HCl
1:1.
La solución se deja cristalizar a 5ºC/10ºC, se
filtra, el producto se lava con 150 ml de agua mezclada con 10 ml
de acetato de etilo, y a continuación se seca a presión reducida a
40ºC/45ºC.
Se obtienen 98 g de cefoxitina ácida con un
contenido del 94,4% "como tal" (es decir, del 98,6% en base
anhidra).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 200 g de cefalotina sódica en 3.330
ml de cloruro de metileno, se añaden 82,7 g de trimetilclorosilano
y la mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente. Dicha
mezcla se enfría a -90ºC y se añaden gota a gota en 75 minutos
1.216 g de una solución al 30% de metilato de sodio en metanol,
diluida con 2.320 ml de metanol y enfriada a -15ºC/-20ºC. La mezcla
se agita a -90ºC durante 60 minutos, se enfría a -95ºC y se añaden
64 ml de diclorouretano de etilo, manteniéndose a continuación la
agitación durante 90 minutos a -90ºC. Tras la compleción de la
reacción, se añaden 45,3 g de metabisulfito de sodio y la mezcla se
deja reaccionar durante 5 minutos. Se añaden 500 g de ácido acético
al 80%, seguido de una solución de 284 g de NaCl en 2.360 ml de
agua, corrigiendo el pH a 2 con aproximadamente 1 litro de HCl 1:1.
La mezcla se agita durante 10 minutos, la fase de metileno rica se
separa y la fase acuosa se extrae con 240 ml de cloruro de metileno.
Las bases orgánicas se agrupan, se lavan tres veces con una
solución de 106 g de NaCl en 1.060 ml de agua, y a continuación se
extraen a pH 7 con 320 ml de una solución acuosa de bicarbonato de
sodio. La fase acuosa rica se separa, la fase de metileno se extrae
con 200 ml de agua a pH 7, las fases se separan y las dos fases
ricas se agrupan. La fase acuosa resultante se lava con 200 ml de
cloruro de metileno, añadiendo 680 ml de metanol a la fase acuosa
tras la separación. La mezcla se enfría a -35ºC/-37ºC y se añaden
88,4 g de una solución de hidróxido de sodio al 30% diluida con 160
ml de agua en aproximadamente 90 minutos. Tras la compleción de la
reacción, se añaden 48 ml de ácido acético al 80%, la temperatura
se eleva a 10ºC y el pH se corrige a 6,5 con ácido acético al 80%.
La mezcla se destila a presión reducida a una temperatura menor de
30ºC, hasta que desaparece el metanol. Se añade NaCl a la solución
acuosa resultante hasta saturación, a continuación se añade una
solución de 138,2 g de bromuro de tetrabutilamonio en 540 ml de
cloruro de metileno y la mezcla se mantiene en agitación durante 60
minutos a temperatura ambiente. Las fases se separan, la fase acuosa
se extrae dos veces con 150 ml de cloruro de metileno que contiene
8,7 g de bromuro de tetrabutilamonio. La fase orgánica rica se
separa.
La fase acuosa separada se extrae completamente
con cloruro de metileno 2-3 veces y los lavados con
metileno se añaden a la fase de metileno rica. La fase orgánica se
destila a una temperatura de aproximadamente 30ºC a presión
reducida, hasta obtener un residuo aceitoso. Dicho residuo se diluye
tres veces con 300 ml de acetonitrilo anhidro, destilando cada vez
a presión reducida hasta obtener un residuo aceitoso, que finalmente
se diluye con 500 ml de tetrahidrofurano. Dicha solución se destila
a presión reducida y el residuo se diluye en 500 ml de
tetrahidrofurano. Dicho volumen se aumenta a 1.200 ml con
tetrahidrofurano, se enfría a -50ºC y se añaden 80 g de isocianato
de clorosulfonilo, manteniendo la temperatura entre -45ºC y -50ºC.
La mezcla de reacción se transfiere a un reactor que contiene 270
ml de agua preenfriada a 5ºC, manteniéndose la temperatura a un
valor inferior a +10ºC. Tras la compleción de la reacción, se añaden
750 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lava tres veces
con una solución de 190 g de NaCl en 1.900 ml de agua. A la fase
orgánica rica se añade una solución de 97,3 g de NaCl en 1.300 ml
de agua, y se corrige el pH a 7 con bicarbonato de sodio. La mezcla
se agita, las fases se separan, y la fase orgánica se extrae
nuevamente con 190 ml de una solución acuosa de NaCl al 10%. Tras
la separación, las fases acuosas a pH 7 se agrupan, la fase acuosa
se lava dos veces con 385 ml de acetato de etilo, el pH de la fase
acuosa se corrige a 5,5 con ácido acético al 80%, y a continuación
se añaden 1,8 g de hidrosulfito de sodio y 18,9 g de carbón
decolorante. La mezcla se agita durante 30 minutos, se filtra y el
filtro se lava con 380 ml de agua. Se añaden 245 ml de acetato de
etilo a la fase acuosa rica y el pH se corrige a 2 con HCl 1:1. La
mezcla se enfría a +5ºC, se deja cristalizar durante 60 minutos, se
filtra y el producto se lava con una mezcla de 200 ml de agua y 11,2
ml de acetato de etilo.
El producto húmedo se suspende en 500 ml de agua
y a continuación se disuelve añadiendo bicarbonato de sodio hasta
un pH de 6,5-7,0. La solución se decolora con carbón
e hidrosulfito de sodio, y el filtro se lava con 100 ml de agua, se
añade acetato de etilo al 90%, y el pH se corrige a 5ºC/10ºC a 2 con
HCl 1:1. El producto se filtra, se lava con 150 ml de agua mezclada
con 10 ml de acetato de etilo, a continuación se seca a presión
reducida a 40ºC/45ºC. Rendimiento: 96 g con un contenido del 94,1%
(es decir, 98,3% en base anhidra).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 70 g de cefoxitina ácida en metanol
anhidro a 18ºC/22ºC, se enfrían a 14ºC/16ºC y se añaden 150 g de
Relite CNS (sal sódica) a 14ºC/16ºC.
La mezcla se agita durante 90 minutos a
14ºC/16ºC, a continuación se añade agua hasta que aparece una
solución sobrenadante nítida mientras que la resina se deposita
como capa inferior en el reactor. El líquido se elimina por
filtración, se lava en primer lugar con una mezcla de 50 ml de
metanol + 30 ml de acetona, y a continuación con una mezcla de 75
ml de metanol + 50 ml de acetona.
El mismo se decolora con 2,8 g de carbón durante
20 minutos a 14ºC/16ºC, se filtra, el filtro se lava con una mezcla
de 25 ml de metanol + 25 ml de acetona y nuevamente con la misma
mezcla. Se añaden 350 ml de acetona durante 15 minutos mientras se
mantiene la temperatura a 14ºC/16ºC. Se añade una semilla de
cefoxitina sódica estéril (75-100 mg) a la vez que
se mantiene la agitación a 14ºC/16ºC, a continuación se añaden 1.800
ml de acetona durante 3 horas. Se aplica nuevamente agitación
durante 30 minutos a 14ºC/16ºC, y a continuación el sólido
cristalino se filtra. El filtro se lava dos veces con una mezcla de
120 ml de acetona + 30 ml de metanol, a continuación con 75 ml de
acetona y finalmente con 125 ml de acetona.
El producto se seca en un horno a 60ºC a presión
reducida.
Rendimiento: 60 g de producto cristalino blanco,
libre de residuos aniónicos del tipo hexanoato de
2-etilo, acetato y similares.
Contenido: 98,8% como sal de sodio anhidra,
libre de disolventes.
Claims (3)
1. Procedimiento para preparar cefoxitina ácida
de fórmula
en una única etapa,
caracterizado porque un compuesto de
fórmula
o un derivado trimetilsililo del
mismo se disuelve en cloruro de metileno y a continuación se hace
reaccionar a una temperatura comprendida entre -80ºC y -95ºC, como
mínimo, con un dador de cloro positivo seleccionado del grupo que
comprende diclorouretano de etilo y
N-cloro-succinimida, y con metilato
de sodio disuelto en metanol, a efectos de obtener un compuesto de
fórmula
que, a continuación, se desacetila
con una solución acuosa de hidróxido de sodio a efectos de obtener
un compuesto de
fórmula
que finalmente se carbamoíla por
reacción con isocianato de clorosulfonilo en tetrahidrofurano a una
temperatura comprendida entre -45ºC y -50ºC, a efectos de obtener
la cefoxitina mencionada anteriormente de fórmula (I), que se aísla
en forma
ácida.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en
el que el agente dador de cloro positivo es diclorouretano de etilo
y el agente de carbamoilación es isocianato de clorosulfonilo.
3. Procedimiento, según la reivindicación 1, en
el que el agente dador de cloro positivo es
N-clorosuccinimida y el agente de carbamoilación es
isocianato de clorosulfonilo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI05A1451 | 2005-07-27 | ||
| IT001451A ITMI20051451A1 (it) | 2005-07-27 | 2005-07-27 | Procedimento per la preparazione di cefoxitin sodico |
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|---|---|
| ES2332664T3 true ES2332664T3 (es) | 2010-02-10 |
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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