FI71743C - Nytt foerfarande foer framstaellning av 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarboxiamido)- (4-hydroxifenyl)-acetamido/-3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- / 3-cefem-4-karboxylsyra. - Google Patents

Description

ran ,,, KUULUTUSjULKAISU ΠΛΠΛΎ ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 71743 C (45) P^or.'.ti n-y.: Γ>·λ * ^ y- ^ - } .- -μ '"Ή r' Ί ,Λ.^^ ' ν ^ (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 D 501/36 SUOMI_FINLAND (^) P«enttih»kemus — Patentansökning 782912 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 25 09 78 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 25.09 78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 28 03 79

Patentti* ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuut.julkaisun pvm.—

Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31.10.86 (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 27.09.77 27.09.77 Japan i-Japan(JP) 115126/77, 115127/77 (71) Toyama Chemical Co., Ltd., 2-5, 3-chome, Nishishinjuku , Shinjuku-ku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Isamu Saikawa, Toyama-shi, Shuntaro Takano, Toyama-shi,

Kaishu Momonoi, Shinminato-shi, Isamu Takakura, Toyama-shi,

Chiaki Kutani, Funabashi-shi, Kiyoshi Tanaka, Imizu-gun,

Kenshin Hayashi, Tonami-shi, Japani-Japan(JP) (74) Oy Koister Ab (54) Uusi menetelmä 7-/D (-)-0(- (4-etyy 1 i-2,3“d iokso-1-p i perä ts i inikarboksiamido)--0(- (4-hydroks i fenyy 1 i) asetami do/-3"/5" (1 -metyy 1 i “1 ,2,3 ,4-tetratsol yy 1 i) -t iometyyl i/-^-kefem-^-karboksyy 1 i hapon valmistamiseksi - Nytt förfarande för framstälining av 7-/D(-)-0(-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarboxiamido)--0(- (4-hydrox i feny 1) a c e tami do/~3-/5“ (1 -mety 1 -1 ,2,3,4-tetrazolyl)ti ome ty 1 /--/\?-cefem-4-karboxy 1 syra

Keksinnön kohteena on menetelmä 7-/0( ~)~( 4-etyyli- 2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)- \ -(4-hydroksifenyyli)- asetamido/-3-/.5-( 1-metyyli-1,2 ,3 ,4 -tetrat solyyli) tiometyyli.7 -3 t -kefem-4-karboksyylihapon valmistamiseksi, joka on kaavan (li.) mukainen 0 'K.. ^

C2H5~\^__^-CONH-CH-CONH N --N

λ l-N /X ϋ % (ID

fr·.' O5' ΎCH„S N N" K J » 2 ! COOH 1 I CH- OH 3 2 71743

Kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat nyt terapeuttisena aineena kehitystyön alaisena, koska, kuten japanilaisessa patenttijulkaisussa 10,075/78 on kuvattu, yhdisteen ja suolan bakteereja tuhoava vaikutus on erinomainen ei ainoastaan gram-positiivisia vaan myös gram-negatiivisia bakteereita vastaan, ja niiden myrkyllisyys on vähäinen, ja niiden bakteereja tuhoava spektri on laaja.

Japanilaisen patenttijulkaisun 10,075/78 mukaisesti kaavan (II) mukaista yhdistettä saadaan kondensoimalla D(-)-a-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperat siinikarboksiamido)-o(-(4-hydrcks ife-nyyli)etikkahappoa tai sen reaktiokykyistä johdannaista, kuten esimerkiksi happokloridia tai happoanhydridiä, 7-amino-3-Z23-(l-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/- -kefern-4-karboksyy- linapcn kanssa neutraalin liuottimen kuten metyleenikloridin tai sitä vastaavan liuottimen läsnäollessa. Tällainen reaktio tunnetaan yleisesti nimellä 7-aminokefalosporiinien asylointi ja sitä käytetään usein.

Japanilaisen patenttijulkaisun 10,075/78 mukaisesti asylointi suoritetaan yhden tai useamman reaktion suhteen neutraalin liuottimen, kuten esimerkiksi veden, asetonin, tetrahydrofuraanin, dioksaanin, asetonitriilin, dimetyyliformamidin, metanolin, etanolin, metoksietanolin, dietyylieetterin, di-isopropyylieetterin, bentseenin, tolueenin, metyleenikloridin, kloroformin, etyyliasetaatin ja metyyli-isobutyyliketonin läsnäollessa. Sellaisessa menetelmässä halutun tuotteen eristäminen reaktioseoksesta edellyttää kuitenkin uuttamista liuottimena, mikä mutkistaa menetelmää, ja tuotetta sivutuotteista erotettaessa on odotettavissa vaikeuksia. Tästä johtuen mikään kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan edullinen teknillinen valmistustapa ei ole ollut todennäköinen.

N,N-dimetyyliformamidin ja N,N-dimetyyliasetamidin käyttäminen asyloinnissa liuottimina on kuvattu US-patentissa 3 502 665 ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidin käyttö on kuvattu japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (julkistettu) 48,688/76. Tämän keksinnön keksijän kokeessa, vaikkakin tämän keksinnön reaktiossa on käytetty N,N-öimetyyliformamidia, ei ole havaittu kaavan (I) mukaisen yhdisteen saostumista reaktioseoksesta eikä erittäin puhtaan kaavan 3 71 743 (II) mukaisen kefalosporiinin muodostumista käsiteltäessä valmistettua reaktioseosta sellaisenaan pelkällä liuottimena.

Tämän keksinnön keksijät ovat sen vuoksi tehneet laajoja tutkimuksia yksinkertaisen menetelmän löytämiseksi kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi hyvin puhtaana ja suurin saannoin. Tämän seurauksena on yllättäen havaittu, että suoritettaessa asylointi N,N-dimetyyliasetamidin läsnäollessa, reaktio tapahtuu tasaisesti ja kaavan (I) mukainen yhdiste kiteytyy erilleen hyvin puhtaana ja suurin saannoin ja että käsiteltäessä saatua kaavan (I) mukaista yhdistettä liuottimena, N,N-dimetyyliasetamidi lohkeaa helposti pois, jolloin saadaan kaavan (II) mukaista yhdistettä hyvin puhtaana ja suurin saannoin valmistuksen ollessa riittävän helppoa teknillistä tuotantoa silmällä pitäen. Jatkotutkimuksissa on todettu, että käsiteltäessä tavallisella menetelmällä saatua kaavan (II) mukaista, sivutuotteita sisältävää yhdistettä N,N-dimetyyli-asetamidin kanssa, kaavan (I) mukaista yhdistettä muodostuu erittäin puhtaiden kiteiden muodossa ja että kaavan (II) mukaista yhdistettä muodostuu puhtaana tuotteena suoritettaessa edellä mainittu käsittely myöhemmin.

Tämän keksinnön mukaisesti kaavan (II) mukaista yhdistettä valmistetaan joko (A) antamalla 7-amino-3-A5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)-tiometyyli?- A -kefem-4-karboksyylihappo-hydrokloridin, jolla on kaava (III)

HCl'H2N-rr/S'j «-N

/"•A AJ aii)

U ; CH^S N

COOH CH3 reagoida D(-)-o(-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-^ -(4-hydroksifenyyli)etikkahapon, jolla on kaava (IV)

M

C0Hc -N /N-CONH-CH-COOH 2 5 \_/ | (IV)

A

OH

4 71743 reaktiokykyisen johdannaisen kanssa N,N-dimetyyliasetamidin ollessa läsnä liuottimena ja saatua kaavan (I) mukaista yhdistettä 0 /0 C'Hc-N N-CONH-CH-CONH—-^ S', N- N 0 W A, · <CH3)2N-i-CH3 y'* C00H ch3 (i)

OH

käsitellään liuottimena N,N-dimetyyliasetamidin poistamiseksi, tai (B) kaavan I mukaista 7-(-)-;*'-( 4-etyyli-2 , 3-diokso-l-piperat- siinikarboksiamido) - ,p<-( 4-hydroksif enyyli) asetamidö?-3 -/_5-(1-me- 3 tyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/- A -kefem-4-karboksyyli-hapon N,N-dimetyyliasetamidi-adduktia käsitellään liuottimella N,N-dimetyyliasetamidin poistamiseksi.

Tämän keksinnön menetelmässä (A) asylointlaineena käytettävää kaavan (IV) mukaisen D(-)-o(-(4-etyyli-2, 3-diokso-l-piperat-siinikarboksiamido) — CX —(4-hydroksifenyyli)-etikkahapon reaktioky-kyistä johdannaista voidaan valmistaa etukäteen vastaavasta haposta N,N-dimetyyliasetamidin ollessa liuottimena ja näin valmistettua reaktioseosta voidaan sen jälkeen käyttää asylointireaktiossa tai reaktiokykyistä johdannaista voidaan valmistaa etukäteen muussa liuottimessa kuin N,N-dimetyyliasetamidissa ja käyttää sitten sellaisenaan, tai se voidaan ennen käyttöä eristää ja puhdistaa. Reaktiokykyistä johdannaista valmistettaesssa N,N-dimetyyliaset-amidin lisäksi voidaan käyttää myös sopivaa apuliuotintä, kuten esimerkiksi asetonitriiliä, asetonia, metyleenikloridia tai kloroformia. Reaktioseokseen jäljelle jäänyt apuliuotin ei häiritse tämän keksinnön asylointia.

Kaavan (IV) mukaisen ϋ(-)-·:χ-(4-etyyli-2,3-diokso-l-pipe-ratsiinikarboksiamido)- o(-(4-hydroksifenyyli)-etikkahapon reaktio-kykyisiin johdannaisiin sisältyvät kaavan (IV) mukaisen yhdisteen happohalogenidit ja reaktiotuotteet Vilsmeier'in reagenssien kanssa. Näitä reaktiokykyisiä johdannaisia valmistetaan tavanomaisin menetelmin. Mainitun happohalogenidin tai Vilsmeier'in reagenssin valmistuksessa käytettyjä halogenointlaineita ovat esimerkiksi fos-geeni, tionyylikloridi, fosforitrikloridi, fosforitribromidi, fos-forioksikloridi, fosforioksibromidi, fosforipentakloridi, trikloori- 5 71743 metyyliklooriformiaatti ja oksalyylikloridi. Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ensisijainen reaktiokykyinen johdannainen on kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiotuote Vilsmeier'in reagenssin kanssa.

Kaavan (III) mukaisen 7-amino-3-/5-(1-metyyli-1,2,3,4-tet- • 3 ratsolyyli) tiometyyli/- /-» -kefem-U-karboksyylihappo-hydrokloridm asylointi suoritetaan käyttämällä edellä mainittua kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiokykyistä johdannaista. Joskin riittää, että kaavan (IV) mukaista yhdistettä ja kaavan (III) mukaista yhdistettä käytetään asylointireaktiossa ekvimolaarisissa määrissä, käytännön kannalta on edullista, että kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiokykyistä johdannaista käytetään hieman ylimäärin, jotta vaikeasti saatavissa oleva kaavan (III) mukainen yhdiste saadaan reagoimaan tehokkaasti.

Asylointi suoritetaan lämpötilan ollessa tavallisesti välillä noin 40° - noin 30°C, edullisesti välillä noin -30° - noin 0° ja reaktio on päättynyt noin 15 minuutin - noin 2 tunnin kuluttua. Koska reaktiosysteemin pitäminen kuivana on suotavaa, reagenssit ja liuottimet kuivataan ennen käyttöä perusteellisesti ja reaktio suoritetaan typpiatmosfäärin suojaamana. Reaktiosysteemissä mahdollisesti läsnä oleva kosteus voidaan poistaa lisäämällä dehydratoi-vaa ainetta kuten trimetyylikloorisliaania.

Edellä esitetyn asyloinnin jälkeen reaktioseokseen lisätään emästä kuten natriumvetykarbonaattia tai vastaavaa ja vettä, ja seosta sekoitetaan, jolloin kaavan (I) mukainen N,Ν-dimetyyliaset-amidi-addukt i saostuu kiteinä pääasiallisesti vapaana sivutuotteista. Nämä kiteet kootaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan helpolla tavalla tämän keksinnön kaavan (I) mukaista N,Ν-dimetyyliaset-amidi-addukt ia. Asyloinnin päättyessä lisätyn veden määrä on 0,25 - 2,5 kertaa, edullisesti 1,0 - 1,5 kertaa suurempi kuin reaktiossa käytetyn Ν,Ν-dimetyyliasetamidin määrä. Koska on edullista, että reaktioseoksen pH on tällöin välillä 1-3, pH säädetään sopivaksi lisäämällä emästä kuten natriumvetykarbonaattia tai vastaavaa ainetta .

Keksinnön mukaista menetelmää voidaan myös soveltaa kaavan (II) mukaisen yhdisteen puhdistukseen seuraavalla tavalla: sivutuotteita sisältävä kaavan (II) mukainen yhdiste, jota saadaan tunnetuin menetelmin, kuten tavalla, joka on kuvattu japanilaisessa 71743 patenttijulkaisussa 10,075/78, lisätään N,N-dimetyyliasetamidin joukkoon kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, joka sekoitetaan sitten veden kanssa ja käsitellään edellä menetelmän (A) yhteydessä selostetulla tavalla, jolloin saadaan erittäin puhtaana kaavan (II) mukaista yhdistettä.

Tämän keksinnön yhteydessä kaavan (II) mukainen yhdiste voi olla hydraattina riippumatta siitä, onko se lähtöaineena tai lopputuotteena.

Kaavan (II) mukaista puhdasta yhdistettä saadaan sekoittamalla suspensiota, jossa on kaavan (I) mukaista 7 — ZX»(-)-X-( 4-etyyli- 2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-ος-(4-hydroksifenyyli)-asetamid_o/-3- / 5- (1-metyyli-l ,2,3 , H-tetratsolyyli) t iometyyli/ - A -kefem-4-karboksyylihapon N,N-dimetyyliasetamidi-adduktia, jota on saatu edellä mainitulla menetelmällä (A), vedessä, hydrofiilisessä orgaanisessa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, asetonit-riilissä tai näiden kaltaisessa liuottimessa tai hydrofobisessa orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissa, bentseenissä tai näiden kaltaisessa liuottimessa, tai hydrofiilisen tai hydrofobisen orgaanisen liuottimen ja veden seosliuottimessa; tai, vaihtoehtoisesti, liuottamalla addukti ensin veteen, mainittuun hydro-fiiliseeen tai hydrofobiseen orgaaniseen liuottimeen tai mainittuun seosliuottimeen emäksen läsnäollessa tai ilman sitä ja saos-tamalla kiteet liuoksesta, esimerkiksi, neutraloimalla tai laimentamalla vedellä. Ensisijaisena menetelmänä on edellä mainittu käsittely vedellä tai veden ja hydrofiilisen liuottimen seoksella.

Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan muuttaa tavallisella tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Sellaisia suoloja ovat suolat alkalimetallien kuten natriumin, kaliumin tai näiden kaltaisten metallien, ja maa-alkalimetallien kuten kalsiumin, magnesiumin ja näiden kaltaisten metallien kanssa, ammoniakin kanssa, ja farmaseuttisesti hyväksyttävien typpipitoisten orgaanisten emästen kanssa. Tyypillisiä esimerkkejä tällaisista emäksistä ovat prokaiini, dibentsyyliamiini, N-bentsyyli-A-fenetyyliamiini, 1-efenamiini ja N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini.

Seuraavat kokeet suoritettiin esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän yllättävän edullisuuden osoittamiseksi.

Koe 1 71743 Tässä kokeessa käytettiin N,N-dimetyyliasetamidia reaktio-liuottimena, muodostunut kaavan (II) mukaisen yhdisteen N,N-dime-tyyliasetamidi-addukti eristettiin, ja sen jälkeen N,N-dimetyyli-asetamidi poistettiin, jolloin saatiin kaavan (II) mukainen yhdiste.

N,N-dimetyyliasetamidi-addukti valmistettiin ja eristettiin (kiteisenä) esimerkissä 1 kohdassa (1) kuvatulla menetelmällä, ja N,N-dimetyyliasetamidi poistettiin adduktista esimerkissä 1 kohdassa (2) kuvatulla menetelmällä.

Koe 2 Tässä kokeessa kokeen 1 mukainen menetelmä toistettiin, paitsi että N,N-dimetyyliasetamidin tilalla käytettiin N,N-dime-tyyliformamidia. Vaiheessa (1) ei havaittu N,Ν-dimetyyliformamidi-adduktin kiteytymistä. Tämän johdosta kaavan (II) mukaisen yhdisteen saanto reaktioseoksessa määritettiin käyttäen korkean suorituskyvyn nestekromatografiaa (HPLC). Vastaava saanto määritettiin myös kokeen (I) vaiheen (1) reaktioseoksesta. Tulokset on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen saanto (HPLC-menetelmä)_ N,N-dimetyyliaset- N,N-dimetyyliform-_amidi liuottimena amidi liuottimena

Ensimmäinen koe 6,73 g (95,1 %) 3,97 g (56,1 %)

Toinen koe 6,66 g (94,1 %) 3,79 g (53,5 %)

Kuten edellä kuvatuista kokeista ilmenee, käytettäessä N,N-dimetyyliformamidia liuottimena, kokeen 1 vaihetta (2) (liuottimen poisto adduktista) ei voitu suorittaa, ja vaikka reaktio-seosta käsiteltiin useilla eri tavoilla, oli mahdotonta saada kaavan (II) mukaista lopputuotetta korkealla saannolla erittäin puhtaassa muodossa, kuten N,N-dimetyyliasetamidin tapauksessa.

71743

Koe 3 (kaavan (II) mukaisen yhdisteen puhdistus) Tässä kokeessa kaavan (II) mukaisen yhdisteen dihydraa-tin raakoja kiteitä käsiteltiin N,N-dimetyyliasetamidilla tai N,N-dimetyyliformamidilla kaavan (II) mukaisen yhdisteen N,N-dimetyyli-asetamidi- tai N,N-dimetyyliformamidiadduktin saamiseksi.

Koemenetelmä: 16 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia tai N,N-dimetyyliform-amidia liuotettiin 4 g kaavan (II) mukaisen yhdisteen dihydraatin raakoja kiteitä, ja 24 ml vettä (30°C) lisättiin pisaroittain liuokseen yli 30 minuutin aikana, minkä jälkeen muodostunutta seosta sekoitettiin 3 tuntia. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin 4 ml :11a 20-% N,N-dimetyyliasetamidia tai Ν,Ν-dime-tyyliformamidia ja kuivattiin 40°C:ssa 24 tunnin ajan, jolloin saatiin yhdiste, jossa yksi molekyyli N,N-dimetyyliasetamidia tai N,N-dimetyyliformamidia oli liittynyt kaavan (II) mukaiseen yhdisteeseen. Näin saadut tulokset on esitetty taulukossa 2.

Taulukko_2

. < j I

j Addukti N,N-dimetyyli- N,N-dimetyyli- |

I formamidi ! asetarp.idi I

i--1-- j Saanto 3,49 g ; 4,11 g

Vesipitoisuus * 2,40 % 2,68 % } Adduktin saanto 78,8% ! 90,8% | I__I__! * Kumpaankin adduktiin oli taipumus liittyä vettä.

Koe 4 Tässä kokeessa asylointireaktio suoritettiin käyttäen N,N-dimetyyliasetamidia samalla tavalla kuin kokeen 1 kohdassa (1), jolloin saatiin seuraava yhdiste, jolla on samantyyppinen kemiallinen rakenne kuin kaavan (II) mukaisella yhdisteellä: QW0 c2vö~comiT“wl l/s I Γ1

V·' COOH

ÖH

Kokeen 1 kohdan (1) mukainen menetelmä toistettiin, paitsi että 4,0 g:n tilalla 7-amino-3-Z-5-( 1-metyyli-l, 2 , 3 , 4-tet- — 3 9 71743 ratsolyyli)tiometyyli/- Δ -kefeemi-4-karboksyylihappohydroklori- dia käytettiin 4,2 g 7-amino-3-/_2-( 5-metyyli-l, 3,4-t iadiatso-- > 3 lyyli)tiometyyli/-^ -kefeemi-4-karboksyylihappohydrokloridia. Tällöin ei havaittu tutkitun yhdisteen N,N-dimetyyliasetamidi-adduktin kiteiden saostumista.

Keksintöä valaistaan alla yksityiskohtaisesti esimerkkeihin viitaten, mutta keksintö ei rajoitu niihin.

Esimerkki 1 (1) 16 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia liuotettiin 4,0 g D(-)-r\-( 4-e tyyli-2 ,3-diokso-l-piperatsiinikarboks iamido (4-hydroksifenyyli)etikkahappoa. -20° - -22°C:seen jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 2,02 g fosforioksikloridia 10 minuutin kuluessa ja seoksen annettiin reagoida tässä lämpötilassa tunnin ajan. Edellä mainittuun reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla 7 minuutin aikana, pitämällä lämpötila välillä -20° - -22°C, seos, jossa oli 4,0 g 7-amino-3-ZJ>-(1-metyyli-l, 2,3,4-tetrat solyyli) tiometyy-3 li7- Δ -karboksyylihappo-hydrokloridia, 12 ml N,N-dimetyyliaset-amidia ja 0,60 g trimetyylikloorisilaania. Saadun seoksen annettiin reagoida 90 minuuttia samassa lämpötilassa. Sitten reaktio-seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin 3,5 g natriumvetykarbonaattia ja 28,8 ml vettä ja seosta sekoitettiin 2 tuntia kiteiden saostamiseksi. Seokseen lisättiin 1,4 ml vettä seoksen laimentamiseksi ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja tunnin ajan jäissä jäähdyttäen. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 8 ml :11a vesipitoista N,N-dimetyyliasetamidia (jossa oli 80 tilavuus-% vettä), ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,85 g 7-/D(-)-.><,-(4-etyyli-2,3-diokso- 1-piperat siinikarboks iamido) -·Χ-( 4-hydroksifenyyli)asetamidd7-3- — — 3 Z_5-( 1-metyyli-l ,2,3,4 -tetrat solyyli) tiometyy li/ - Δ -kef em-4-karb- oksyylihapon N,N-dimetyyliasetamidi-adduktia, sp. 161-163°C (haj.), saanto 85,3 %.

71 743 10 IR(KBr) cm'1: = 0 1773, 1702, 1670 NMR (D20-NaHC03) ppm-arvot: 1,20 (3H, t, -C^CH.^), /CH3 2,11 (3H, s, -C-CHq), 2,94 (3H, s, ), " " 0 0 d CH0 / 3 _ 3,07 (3H, s, -ON ), 3,20 - 4,20 (8H, m, j^CH„ x 4), " ^-ch9

0 J

3,97 (3K, S,>N-CK3), 4,94 (1H, d, Cg-H), 5,46 (1H, s, Col-H), 5,66 (1H, d, C7-H), 7,09 (4H, AB , E^CcH„ ); ' q b 4 (2) Seokseen, jossa oli 12,5 ml asetonitriiliä ja 6,2 ml vettä, lisättiin 5,5 g 7-^D(-)-o£-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinik<arbok- siamido)-o4- (4-hydroksifenyyli)asetamidq7-3-^5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyylit - A1-kefem-4-karboksyylihapon N,N-dimetyyli-asetamidiaduktia. Seokseen lisättiin adduktin liuottamiseksi 0,50 g natriumvetykarbonaattia. Saatu liuos lämmitettiin 35°C:seen ja lisättiin 1,0 ml 6n suolahappoa, minkä jälkeen liuosta sekoitettiin tunnin ajan samassa lämpötilassa, jolloin saostui valkeita kiteitä. 35°C:ssa pidettyyn seokseen lisättiin 14,8 ml vettä. Saatu seos jäähdytettiin vähitellen huoneen lämpötilaan. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,6 g 7-£b (- )-<=*£ (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperat siinikarboksiamido ) (4- nydroksifenyyli)asetamidQ.?-3-^5 - (1-metyyli-l ,2,3,4-tetratsolyyli )-tiometyyliT- Δ^-kefem-4-karboksyylihappo-hydraattia.

Edellä esitetyllä menetelmällä saatu lopputuote.ei sisältänyt mitään sivutuotteita kuten 7-^D(-)-°C(4-etyyli-2,3-di-okso-l-piperats iinikarboksiamido )-oCr (4-hydroksif enyyl i )asetamido.7- 3-^5- (1-metyyli-l ,2,3 ,4-tetratsolyyli ) t iometyyli-7- A^-kefem-4-karboksyylihappoa ja kaavan (II) mukaisen yhdisteen /"-laktonoitu-nutta tuotetta ja voitiin eristää helposti puhtaiden valkeiden kiteiden muodossa. Esimerkiksi lopputuotteen absorbanssi kohdalla 400 nm, joka oli mitattu käyttämällä kontrollina vettä, oli hyvin pieni.

Esimerkki 2 (1) Seokseen, jossa oli 8 ml N,N-dimetyyliasetamicia ja 1 ml asetonitriiliä liuotettiin 2,0 g D(-)-<^r(4-etyyli-2,3-di-okso-I-piperatsiinikarboksiamido 4-hydroksifenyyli)etikkahappoa.

11 7174 3

Saatuun liuokseen lisättiin tiputtamalla 15 minuutin aikana -20°C:ssa seos, jossa oli 0,65 g trikloorimetyyli-klooriformiaattia ja 1 ml asetonitriiliä. Tiputtamalla tapahtuneen lisäyksen jälkeen seoksen annettiin reagoida -20°C:ssa tunnin ajan- Reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla 10 minuutin kuluessa -20°C:ssa seos, jossa oli 2,0 g 7-amino-3-^5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyy-li?- ^-kefem-4-karboksyylihappo-hydrokloridia , 6 ml N ,N-dimetyyii-asetamidia ja 0,3 g trimetyylikloorisilaania. Saadun seoksen annettiin reagoida -20°C:ssa 90 minuuttia. AsetonitriiIin poistamiseksi reaktioseosta konsentroitiin vakuumissa 30 minuuttia (hauteen lämpötila 30°C; 15 mmHg). Jäännökseen lisättiin 1,2 g natriumvety-karbonaattia ja 14 ml vettä ja saatua liuosta sekoitettiin kiteiden saostamiseksi 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin jälleen 7 mlrlla vettä ja sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten tunnin ajan jäissä jäähdyttäen. Saostuneen kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 4 ml :11a vesipitoista N,N-dimetyyliasetamidia (jossa oli 80 tilavuus-% vettä), ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,50 g 7-^D(-)-o(-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-o£- (4-hydroksifenyyli )asetami dg}-3- (5-(l-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)-tiometyyli^- -ke fem-4-karbck- syylihapon N,N-dimetyyliasetamidi-adduktia; saanto 87,1 %.

Sulamispiste ja IR- ja NMR-arvot olivat sopusoinnussa esimerkissä 1-(1)-saatujen arvojen kanssa.

(2) Esimerkin l-(2) reaktio toistettiin käyttämällä edellä saatua adduktia, jolloin saatiin 7-(b(-)-at (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperat-siinikarboksiamido )-cir (4-hydroksifenyyli )asetamidQ?-3-^~5- (1-metyy-li-1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli^-A^-kefem-4-karboksyylihappo-hydraattia.

Esimerkki 3 (1) Suspensioon, jossa oli 2,0 g D(-)-o£r (4-etyyl i-2 , 3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido )-·*£-(4-hydroksifenyyli )-etikkahap-poa 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 1,52 ml trimetyylikloo-risilaania. Seokseen lisättiin tiputtamalla ja jäähdyttäen 10-15°C:ssa 3 minuutin aikana 1,58 ml trietyyliamiinia, ja reaktion annettiin jatkua samassa lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin -25°C:seen ja lisäLtiin 0,46 ml N,N-dimetyyliformamidia ja 1,66 g oksalyylikloridia tässä järjestyksessä, minkä jälkeen 71 743 12 reaktion annettiin jatkua tunnin ajan -20 - 25°C:ssa. Liuotin poistettiin reaktioseoksesta tislaamalla vakuumissa. Jäännös liuotettiin 8 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia ja saatu liuos lisättiin tiputtamalla 4 minuutin kuluessa -20 - -22°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 2,0 g 7-amino-3-^5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratso-lyyii Hiometyyli?-Δ^-kefem-4-karboksyylihappo-hydrokloridia δ ml:ssa N,N-dimetyyliasetamidia. Reaktion annettiin jatkua -20 --22°C:ssa 90 minuuttia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja laimennettiin 14 ml :11a vettä, minkä jälkeen laimennetun.seoksen pH säädettiin natriumvetykarbonaatilla arvoon 2. Seosta sekoitettiin kiteiden saostamiseksi 2 tuntia. Seokseen lisättiin jälleen 7 ml vettä, ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten tunnin ajan jäissä jäähdyttäen. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 4 ml :11a vesipitoista N,N-dimetyyliasetamidia (jossa oli 80 tilavuus-% vettä) ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,25 g 7-^S(-)-c£-(4-etyyli- 2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-c/r(4-hydroksifenyyli)asetami-do7-3-<^5- (1-metyyli-l, 2,3,4-tetratsolyyli Hiometyyliv'-A'^-kef em- 4-karboksyylihapon N,N-dimetyyliasetamidi-adduktia; saanto 80,8 %. Sulamispiste ja IR- ja NMR-arvot olivat sopusoinnussa esimerkissä 1 saadun vastaavan yhdisteen arvojen kanssa.

(2) 20 ml:aan vesipitoista metanolia (jossa oli 80 tilavuus-% vettä) lisättiin 2,0 g 7-J(D(-)-0£r(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsii-nikarboksiamido )-oir( 4-hydroksif enyyli ) as et amidol-3- ( 5-(l-metyyli- 1,2,3 ,4-tetratsolyyli)-tiometyyl:L?-A^kefem^-karboksyylihapon N,N-dimetyyliasetamidi-adduktia. Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ja sitten tunnin ajan jäissä jäähdyttäen.

Kiteet koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,72 g 7-^D(-)-c^c(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksi-amido)-°4(4-hydroksifenyyli )asetamidQr?-3-^5-(1-metyyli-l, 2,3 ,4-tetratsolyyli )tiometyyli/-A3-kefem-4-karboksyylihappo-hydraattia; saanto 95,0 %.

Esimerkki 4 (1) Valmistettiin liuos lisäämällä hitaasti 2,91 g 7-^1)(-)-0^-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-^(r(i+-hydroksife-nyyl i) as et amidq?-3-^5- (1-metyyli-l ,2,3 ,4-tetratsolyyli Hiometyyli)-A3-kefem-4-karboksyylihappo-hydraattia, jota oli saatu noudatta-

II

13 71 74 3 maila menetelmää, jota on selostettu japanilaisen patenttihakemuksen Kokai (julkistettu) 70,788/76 esimerkissä, 12 ml:aan N,N-dimetyyli-asetamidia. Liuokseen lisättiin, pitämällä liuos 40°-45°C:ssa, tiputtamalla 18 ml vettä. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa 12 tuntia, ja sen jälkeen sekoitettiin jäähdyttäen tunnin ajan. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 3,0 ml :11a jäähdytettyä vesipitoista N,N-dimetyyliasetamidia (jossa oli 80 tilavuus-% vettä), ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,03 g 7-,(b(-)-c4r(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-©^- (4-hydroksif enyyli ) ase t amidol-3-<f5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli Hiometyyli^- Ä^-kefem-4-karboksyy-lihapon N,N-dimetyyliasetamidi-adduktia, saanto 94,1 %. Sulamispiste ja IR- ja NMR-arvot olivat sopusoinnussa esimerkissä 1-(1) saadun vastaavan yhdisteen arvojen kanssa.

(2) Esimerkin l-(2) reaktio toistettiin käyttämällä edellä saatua adduktia, jolloin saatiin 7-^D( - )-o£-( 4-etyyli-2 , 3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido )-ol- (4-hydroksifenyyli ) asetamidQ?-3-ζ5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyy1 ν'- A^-kefem-4-karboksyylihappo-hydraattia.

Claims (9)

1. 71 743 14
2. 1. Menetelmä 7-^D(-)-«-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiini-karboksiamido) ~J~~ (4-hydroksif enyyli) asetamido/-3-/5- (1 -metyyli-1,2,3,4-tetrasolyyli)tiometyylij- Δ. 3-kefem-4-karboksyylihapon valmistamiseksi, joka on kaavan (II) mukainen
3. 0. P N>—*· C2H5-N N-CONH-CH-CONH N —TJ Λ 1111 -
4. 0. U 2 j k C00H ch3 tunnettu siitä, että (A) yhdisteen, joka on kaavan (III) mukainen HC1.H2N —<S N, N----^
5. 0. CH„S/VN α (III) ’ 2 I COOH CH3 annetaan reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen C-,Hc-N N-CONH-CH-COOH (IV) 2. x._, ^ :C: Ύ OH reaktiokykyisen johdannaisen kanssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidin ollessa läsnä liuottimena ja saatua kaavan (I) mukaista yhdistettä °, v° -S — C0Hc-N N-CONH-CH-CONH Γ^' 1 NN 0 2 b \_t I I ! Il l! I* /.-N^-^. A .N * (CH ) N-C-CH, i Q I o : C 2s N 32 3 COOH 1 ,t \ Ύ ch3 (I) OH käsitellään liuottimella Ν,Ν-dimetyyliasetamidin poistamiseksi, tai (B) kaavan I mukaista 7-^D (-) -<*- (4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsii-nikarboksiamido ) -<*- (4-hydroksifenyyli) asetamido7-3-/~5- (1 -metyyli- 15 71 7 4 3 1,2,3,4-tetratsolyyli) tiometyylf/- <Ll^-kefem-4-karboksyylihapon Ν,Ν-dimetyyliasetamidi-adduktia käsitellään liuottimena N,N-di-metyyliasetamidin poistamiseksi.
6. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiokykyinen johdannainen on kaavan (IV) mukaisen yhdisteen happohalogenidi tai kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja Vilsmeier'in reagenssin reaktio-tuote .
7. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiokykyi-nen johdannainen on kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja Vilsmeier'in reagenssin reaktiotuote.
8. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että liuotin on vesi tai veden ja hydrofiilisen orgaanisen liuottimen seos. 71743 16
9. 1. Förfarande för framställning av 7-/P(-)- X,-(4-etyl- 2.3- dioxo-l-piperazinkarboxiamido)-(4-hydroxifenyl)acetamido/- 3-^J- (1-metyl-l ,2,3,4-tetrazolyl) tiometyl/-<'v> -cefem-4-karboxyl-syra, som har formeln (II) O O C,H,-N N-CONH-CH-CONH λ \__x I —pr N N ......N A. J-n A ί· li (id. (O) e >AcH2sAN^ COOH I i CH3 OH kännetecknat därav, att man (A) omsätter en förening med formeln (III) HCl.H2N_.rS>. N —N J) tl (III) <J I ch,s N b°0H 2 med ett reaktionsbenäget derivat av en förening med formeln (IV) Vf° C ~HC -N N-CONH-CH-COOH 2 5 \ / ; A;- (iv) M 0H i närvaro av Ν,Ν-dimetylacetamid som lösningsmedel och behandlar den erhällna föreningen med formeln (I) >—c C~Hc-N N-CONH-CH-CONH ~ργ^ ; N ~ N 0 ' · (CH2)2N-C-CH3 [Oj COOH CH3 (I) (t)H med ett lösningsmedel för avlägsnande av Ν,Ν-dimetylacetamid, eller (B) behandlar N,N-dimetylacetamid-addukten av Ί-/Ό(-)-X -(4-etyl- 2.3- dioxo-l-piperazinkarboxiamido)~o< -(4-hydroxifenyl)acetamido/- 3-/5~ (1-metyl-l ,2,3,4-tetrazolyl) tiometyl/- 'Acefem-4-karboxyl-syra med formeln (i) med ett lösningmedel för avlägsnande av Ν,Ν-dimetylacetamid . il