DK164405B - N,n-dimethylacetamid-additionsprodukt af cephalosporin og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
N,n-dimethylacetamid-additionsprodukt af cephalosporin og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK164405B DK164405B DK197391A DK197391A DK164405B DK 164405 B DK164405 B DK 164405B DK 197391 A DK197391 A DK 197391A DK 197391 A DK197391 A DK 197391A DK 164405 B DK164405 B DK 164405B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dimethylacetamide
- mixture
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DK 164405 B
Opfindelsen angår det hidtil ukendte N,N-dimethylacet-amid-additionsprodukt af 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido) - a - (4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[5- 3 (1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre med formlen 0 0 V-/ 9 C0Hc-N N-C0NH-CH-C0NH-rr'S>} N—N ΪΙ ^ ' f X Λ r ^h3)2n-c-ch (I) (X) 0 T^CH2S N-
C00H I
T CH, OH 3 og en fremgangsmåde til fremstilling deraf.
7-[D(-)-«-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl) acetamido] -3- [ 5- (1-methyl-l ,2,3,4-tetra- 3 zolyl)thiomethyl]-δ -cephem-4-carboxylsyre med formlen
0. P
\—N—N C2H5~N_N-C0NH-CH-C0NH Ί h « (II)
f£| 0' Ά CBgsV
IPJ COOH I
T CH3
OH J
eller farmaceutisk acceptable salte deraf er nu på udviklingsstadiet som terapeutisk middel, fordi forbindelsen og dens salte, som angivet i japansk fremlæggelsesskrift 10075/78 har udmærket antibakteriel aktivitet overfor ikke blot Gram-positive, men også Gram-negative bakterier, og har lav toxicitet og et bredt antibakterielt spektrum.
2
DK 164405 B
Ifølge det japanske fremlæggelsesskrift nr. 10075/78 fremstilles forbindelsen med formlen (II) ved kondensation af D( -)-cc- (4-ethyl-2, 3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl) eddikesyre eller et reaktivt derivat deraf, som f.eks. et syrechlorid eller blandet syreanhy-drid, med 7-amino-3- t5-(l-niethyl-l,2,3,4“tetrazolyl)thio-methyfj - Δ c ephem- 4- c arb oxylsyre i nærvær af et inert opløsningsmiddel', såsom methylenchlorid. En sådan reaktion er alment kendt som acylering af 7-aminocephalospo-riner og er hyppigt anvendt.
Ifølge det japanske fremlæggelsesskrift nr. 10075/78 udføres acyleringen i nærvær af et eller flere opløsningsmidler, som er inerte overfor reaktionen, som f.eks. vand, acetone, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, methanol, ethanol, methoxyethanol, di-ethylether, diisopropylether, benzen, toluen, methylen-chlorid, chloroform, ethylacetat og methylisobutylketon.
Ved en sådan fremgangsmåde, kræver isoleringen af det ønskede produkt fra reaktionsblandingen imidlertid extrak-tion med et opløsningsmiddel, hvilket komplicerer proceduren, og der er vanskeligheder ved adskillelse af produktet fra biprodukter. Derfor kunne der. ikke forventes nogen fordelagtig kommerciel produktion af forbindelsen med formlen (II) eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Anvendelsen af Ν,Ν-dimethylformamid og N,N-dimethylacet-amid som opløsningsmidler ved acylering er angivet i US patentskrift nr. 3 502 665, og anvendelsen af N,N-dimethylacetamid er angivet i den japanske offentliggjorte ansøgning nr. 48 688/76. Imidlertid har opfinderne i den foreliggende ansøgning fundet, at selv hvis Ν,Ν-dimethylf ormamid anvendes ved den beskrevne reaktion, fås hverken udfældning af noget additionsprodukt fra reaktionsblandingen eller dannelse af højrent cephalosporin med formlen (II) ved simpel behandling af den danne- 3
DK 164405 B
de reaktionsblanding med et opløsningsmiddel.
Som resultat af omfattende undersøgelser har det uventet vist sig, at når acyleringen udføres i nærvær af N,N-di-methylacetamid, foregår reaktionen glat, og forbindelsen med formlen (i) udkrystalliseres med høj renhed og i højt udbytte, og når den resulterende forbindelse med formlen (I) behandles med et opløsningsmiddel, fraspaltes N,N-di-me.thylacetamidet let og giver forbindelsen med formlen (II) med høj renhed og i højt udbytte med tilstrækkelig lethed til kommerciel produktion. Ved yderligere undersøgelse har det vist sig, at når den ved den konventionelle metode opnåede forbindelse med formlen (II), indeholdende biprodukter, behandles med Ν,Ν-dimethylacetamid, dannes forbindelsen med formlen (I) i form af højrene krystaller, og at forbindelsen med formlen (II) dannes som rent produkt ved efterfølgende behandling med et opløsningsmiddel som nævnt ovenfor. Det har også vist sig, at additionsproduktet med formlen (i) i sig selv har en udmærket anti-bakteriel aktivitet.
Ifølge opfindelsen kan forbindelsen med formlen (I) fremstilles ved enten (a) at omsætte 7-amino-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl] - h^-cephem-4-carboxylsyre-hydrochlorid med formlen “•v-jO Π
COOH I
ch3 med et reaktivt derivat af D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido ) -oc- (4-hydroxyphenyl) eddikesyre med formlen 4
DK 164405 B
v/ C0Hi--N N-C0NH-CH-C00H (IV) 2 5 >—f l Φ
OH
i nærvær af Ν,Ν-dimethylacetamid som opløsningsmiddel [Metode (a)J eller (b) at omsætte en forbindelse med formlen (II), fremstillet ved en kendt metode, med Ν,Ν-dimethylacetamid [Metode (b)}.
Endvidere kan forbindelsen med formlen (II) fremstilles ved behandling af den ved Metode (a) eller (b) opnåede forbindelse med formlen (I) med et opløsningsmiddel for at fjerne N,N-dimethylacetamidet.
Ved den hidtil ukendte fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen (II) eller farmaceutisk acceptable salte deraf via Metode (a) kan denne forbindelse eller dens salte specielt opnås på kommerciel simpel måde som rent produkt i højt udbytte, og ved fremgangsmåden via Metode (b) kan forbindelsen med formlen (II) eller dens farmaceutisk acceptable salte meget let renses.
Det reaktive derivat af D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipe-razincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl) eddikesyre med formlen (IV), der skal anvendes som acyleringsmiddel ved Metode (a), kan fremstilles i forvejen ud fra den tilsvarende syre i Ν,Ν-dimethylacetamidet som opløsningsmiddel, og den således dannede reaktionsblanding kan derefter anvendes ved acyleringsreaktionen, eller det reaktive derivat kan fremstilles i forvejen i et andet opløsningsmiddel end Ν,Ν-dimethylacetamid og derpå anvendes som det er el- 5
DK 164405 B
ler isoleres og renses før "brugen. Ved fremstilling af det reaktive derivat er det også muligt foruden N,N-dimethyl-acetamid at anvende et egnet hjælpeopløsningsmiddel, som f.eks. acetonitril, acetone, methylenchlorid eller chloroform. Det resterende hjælpe opløsningsmiddel i reaktionssystemet skader ikke acyleringen ifølge opfindelsen.
De reaktive derivater af D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pi-perazincarboxamido)-a- (4-hydroxyphenyl) eddikesyre med formlen (IV) inkluderer syrehalogenider og reaktionsprodukter af forbindelsen med formlen (IV) med et Vilsmeier-reagens. Disse reaktive derivater fremstilles ved konventionelle metoder. Halogeneringsmidler, som kan anvendes til fremstilling af det nævnte syrehalogenid eller Vils-meier-reagenset, inkluderer f.eks. phosgen, thionylchlo-rid, phosphortrichlorid, phosphortribromid, phosphoroxy-chlorid, phosphoroxybromid, phosphorpentachlorid, trichlor-methylchlorformiat og oxalylchlorid. Et foretrukkent reaktivt derivat af forbindelsen med formlen (IV) er reaktionsproduktet af forbindelsen (IV) med et Vilsmeier-reagens.
Acylering af 7-amino-3-[.5-( 1-methyl-l, 2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj - A^-cephem-4-carboxylsyre-hydrochlorid med formlen (III) frembringes ved hjælp af det ovenstående reaktive derivat af forbindelsen med formlen (IV). Selvom det er tilstrækkeligt at anvende ækvimolære mængder af forbindelsen med formlen (IV) og forbindelsen med formlen · (III) ved acyleringsreaktionen, anbefales det i praksis at anvende et svagt overskud af det reaktive derivat af forbindelsen med formlen (IV) for at tillade den ikke så let tilgængelige forbindelse med formlen (III) at reagere effektivt.
Acyleringen udføres ved en temperatur, som i almindelighed er fra omkring -40 til 30°C, fortrinsvis fra omkring -30 til omkring 0°C, og reaktionen fuldføres på fra omkring 15 minutter til omkring 2 timer. Da det er ønskeligt at holde 6
DK 164405 B
reaktionssystemet vandfrit, tørres reagenserne og opløsningsmidlerne grundigt før brug, og reaktionen gennemføres under en nitrogenatmosfære. Et dehydratiseringsmid-del, såsom trimethylchlorsilan, kan tilsættes for at fjerne eventuelt tilstedeværende fugtighed i reaktionssystemet.
Efter den ovenstående acylering sættes en base, såsom na-triumhydrogencarbonat, og vand til reaktionsblandingen, og .blandingen omrøres, hvorefter N,N-dimethylacetamid-ad-ditionsproduktet med formlen (I) i det væsentlige frit fra biproduktet udfældes som krystaller. Disse krystaller opsamles let ved filtrering til opnåelse af det rene N,N-dimethylacetamid-additionsprodukt med formlen (I) ifølge opfindelsen. Den mængde vand, som tilsættes ved acylerin-gens afslutning, er 0,25-2,5 gange, fortrinsvis 1,0-1,5 gange, den ved reaktionen anvendte mængde N,N-dimethylacet-amid. Da det er ønskeligt, at reaktionsblandingens pH-værdi ved dette tidspunkt er 1-3, indstilles pH-værdien passende ved tilsætning af en base, såsom natriumhydrogen-carbonat.
Den biproduktholdige forbindelse (II), som er fremstillet ved en kendt metode, såsom den der er beskrevet i det japanske fremlæggelsesskrift nr. 10075/78, sættes til N,N-dimethylacetamid til dannelse af forbindelsen med formlen (i), som derpå; blandes med vand og behandles som beskrevet ovenfor i forbindelse med Metode (a) til opnåelse af den meget rene forbindelse med formlen (I).
Ifølge opfindelsen kan forbindelsen med formlen (II) være i form af et hydrat, uanset om den er udgangsmaterialet eller den ønskede forbindelse.
Den rene forbindelse med formlen (II) opnås ved omrøring af en suspension af det ved den før nævnte fremgangsmåde (a) eller (b) opnåede N,N-dimethylacetamid-additionspro-dukt af 7- [D(-) -a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxami- 7
DK 164405 B
do)-oc- (4-hydroxyphenyl )acetamido] -3- [_5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl - Δ ^-cephem-4-carboxylsyre med formlen (I) i vand, et hydrofilt organisk opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol eller acetonitril, eller et hydrofobt organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller benzen, eller en blanding af det hydrofile eller hydrofobe organiske opløsningsmiddel og vand, eller alternativt ved først at opløse additionsproduktet i vand, det nævnte hydrofile eller hydrofobe organiske opløsningsmiddel eller den nævnte blanding i nærvær eller fravær af base og derpå udfælde krystaller fra opløsningen, f.eks. ved neutralisering eller fortynding med vand. Den ovennævnte behandling med vand eller en blanding af vand og det hydrofile opløsningsmiddel foretrækkes.
Forbindelsen med formlen (II) kan omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt på konventionel måde. Sådanne salte inkluderer salte med alkalimetaller, såsom natrium og kalium, ^ordalkalimetaller, såsom calcium og magnesium, salte med ammonium og med farmaceutisk acceptable nitrogen-holdige organiske baser. Typiske eksempler på sådanne-ba-ser inkluderer procain, dibenzylamin, N-benzyl^-phenethyl-amin, 1-ephenamin og N, N' -dibenzylethylendiamin.
Opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1 (1) I l6 ml Ν,Ν-dimethylacetamid opløstes 4,0 g D(-)-ce-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido) -a- (4-hydroxyphenyl) eddikesyre. Til opløsningen sattes under afkøling til mellem -20 og -22°C 2,02 g phosphoroxychlorid i løbet af 10 minutter, og blandingen fik lov at reagere i 1 time ved denne temperatur. En blanding af 7-amino-3-Γ5- - 7 ^ (1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethylJ-,A -cephem-4- carboxylsyre-hydrochlorid, 12 ml Ν,Ν-dimethylacetamid og 0,6q g trimethylchlorsilan sattes dråbevis til den oven- 8
DK 164405 B
stående reaktionsblanding i løbet af 7 minutter, medens temperaturen holdtes mellem -20 og -22°C. Den resulterende blanding fik lov at reagere i:=90 minutter ved den samme temperatur. Reaktionsblandingen blev derpå bragt op til stuetemperatur, der tilsattes 3,5 g natriumhydro-gencarbonat og 28,8 ml vand, og blandingen blev omrørt i 2 timer til udfældning af krystaller. Blandingen blev fortyndet med 1,4 ml vand og omrørt i 2 timer ved stuetemperatur og i 1 time under isafkøling. De således udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket • med 8 ml vandigt Ν,Ν-dimethylacetamid (indeholdende 80 volumen-% vand) og tørret, hvorved der blev opnået.6,85 g Ν,Ν-dimethylacetamid-additionsprodukt af 7- {p(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-a- (4-hydroxyphe-nyl)acetamidoJ -3- [5- (1-methyl-l ,2,3·, 4-tetrazolyl) thiome-thylQ- A^-cephem-4-carboxylsyre, smp. l6l-l63°C (decorap.), udbytte; 85,3%* IR(KBr) cm"1: Vc = 0 1773, 1702, 1670 NMR (D^O-NaHCO ) ppm-værdier; 1,20 (3H, t, -C^CH^), .CH, 2,11 (3H, s, -C-CH,), 2,94 (3H, s, -C-N<" ),
II 5 II
0 0 0 ^CH, 3,07 (3H, s, -C-NC 5 ), 3,20 - 4,20 (8H, m, >CH« x 4 ), II 2 0 —2 3,97 (3H, s, >N-CH3), 4,94 (IH, d, C6-H), 5,46 (IH, s,
Ca"H)5 5’66 (1H» d> C7"h)» 7»09 ^C6V- (2) Til en blanding af 12,5 ml acetonitril og 6,2 ml vand sattes 5,5 g af N,N-dimethylacetamid-additionsproduk-tet af 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxami-do)-a-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3- (5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl*)thiomethylj—^^-cephem-4-carboxylsyre. Til blandingen sattes 0,50 g natriumhydrogencarbonat til opløsning af additionsproduktet. Den resulterende opløsning blev op- 9
DK 164405 B
varmet til 30°C, og der tilsattes 1,0 ml 6n saltsyre, hvorefter opløsningen "blev omrørt i 1 time ved samme temperatur til udfældning af hvide krystaller. Medens blandingen holdtes ved 35° C tilsattes 14,8 ml vand. Den resulterende blanding blev gradvist afkølet til stuetemperatur, og de udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og tørret, hvorved der blev opnået 4,6 g 7-[D(-)-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-te-trazolyl) thiomethyl] - Δ ^-c ephem-4-carboxylsyr e-hydrat.
Den ønskede forbindelse, som blev opnået ved den ovenstående procedure, indeholdt i det væsentlige ingen biprodukter, såsom 7-|[p(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipera-zincarboxamido) -a- ( 4-hydroxyphenyl) acetamido]] -3- \_5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl} - A^-cephem-4-car-boxylsyre og et y-lactoniseret produkt af forbindelsen med formlen (II), og kunne let isoleres i form af rene hvide krystaller. F.eks. var den opnåede forbindelses absorbans ved 400 nm, målt under anvendelse af vand som kontrol, meget lille.
TCK-fiTgMPEL 2 (1) I en blanding af 8 ml Ν,Ν-dimethylacetamid og 1 ml acetonitril opløstes 2,0 g D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido ) -a- ( 4-hydroxyphenyl) eddikesyre.
Til den resulterende opløsning sattes dråbevis en blanding af 0,65 g trichlormethylchlorformiat og 1 ml acetonitril i løbet af 15 minutter ved -20°C. Efter den dråbevise tilsætning fik blandingen lov at reagere ved -20°C i 1 time. Til reaktionsblandingen sattes derpå dråbevis en blanding af 2,0 g 7-amino-3-f5-(l-methyl-l,2,3,4-te-trazolyl)thiomethyl]- a-cephem-4-carboxylsyre, 6 ml Ν,Ν-dimethylacetamid og 0,3 g trimethylchlorsilan i løbet af 10 minutter ved -20°C. Den resulterende blanding fik lov at reagere ved -20°C i 90 minutter. Reaktions 10
DK 164405 B
blandingen blev koncentreret under formindsket tryk i 30 minutter (badtemperatur 30°C, 15 mmHg) for at fjerne acetonitrilet. Til remanensen sattes 1,2 g natrium-hydrogencarbonat og 14 ml vand, og den resulterende opløsning blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur til udfældning af krystaller. Blandingen blev igen fortyndet med 7 ml vand og omrørt i 2 timer ved stuetemperatur og derpå i 1 time under isafkøling. De udfældede krystaller blev opsamlet ved triturering, vasket med 4 ml vandigt N, N-dime thylace tamid (indeholdende 80 volumen-% vand) og tørret, hvorved der blev opnået 3,50 g N,N-dimethylacetamid-additionsprodukt af 7- JjD (-) - a- (4-ethyl- 2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido )-tx-( 4-hydroxyphenyl) -acetamidoj -3-]5-( 1-methyl-l, 2,3,4-tetrazolyl) thiomethylj -A^-cephem-4-carboxylsyre, udbytte 87,1%. Smeltepunktet og IR- og MR-værdierne var i overensstemmelse med dem, der blev opnået i eksempel 1 - (1).
(2) Under anvendelse af det ovenfor fremstillede additionsprodukt blev reaktionen fra eksempel 1 - (2*) gentaget til opnåelse af 7-^D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido )-a- ( 4-hydroxyphenyl )acetamidoj -3-|j>- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazolyl) thiomethylj - f^-cephem- 4-carboxylsyre-hydrat.
EKSEMPEL 3 . (1) Til en suspension af 2,0 g D(-)-a-(4-ethyl-2,3-di-.oxo-l-piperazincarboxamido ) -a- ( 4-hydroxyphenyl) eddikesyre i 20 ml methylenchlorid sattes 1,52 ml trimethylchlor-silan. Til blandingen sattes dråbevis under· afkøling 1,58 ml triethylamin i løbet af 3 minutter ved 10-15°C, og reaktionen fik lov at foregå v.ed den samme temperatur i 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet til -25°C, og der tilsattes 0,46 ml Ν,Ν-dimethylformamid og 1,66 g oxa-lylchlorid i den rækkefølge, hvorefter reaktionen fik lov at foregå i 1 time ved mellem -20 og -25°C. Reaktions- 11
DK 164405 B
blandingen blev befriet fra opløsningsmidlet ved destillation under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i 8 ml Ν,Ν-dimethylacetamid, og den resulterende opløsning sattes dråbevis til en i .forvejen afkølet opløsning af 2,0 g 7-amino-3- [5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- A^-cephem-4-carboxylsyre-hydrochlorid i 6 ml Ν,Ν-dimethylacetamid i løbet af 4 minutter ved mellem -20 og -22°C. Reaktionen fik lov at foregå ved denne temperatur i 90 minutter. Derefter blev reaktionsblandingen bragt til stuetemperatur og fortyndet med 14 ml vand, hvorefter den fortyndede blandings pH-værdi blev indstillet til 2 med natriumhydrogencarbonat. Blandingen blev omrørt i 2 timer til udfældning af krystaller. Blandingen tilsattes igen 7 ml vand og omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur og derpå i 1 time under isafkøling.
De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 4 ml vandigt Ν,Ν-dimethylacetamid (indeholdende 80 volumen-%) og tørret, hvorved der blev opnået 3,25 g Ν,Ν-dimethylacetamid-additionsprodukt af 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido) -a- (4-hydroxy-phenyl)acetamidoJ -3- \p-(1-methyl-l, 2,3,4-tetrazolyl)thio-methylj - A^-cephem-4-carboxylsyre, udbytte 80,8%. Smeltepunktet og IR- og NMR-værdierne var i overensstemmelse med værdierne for den tilsvarende forbindelse fremstillet i eksempel 1.
(2) Til 20 ml vandigt methanol (indeholdende 80 volu-men-% vand) sattes 2,0 g N,N-dimethylacetamid-additions-produkt af 7- [D(-)-a- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido ) -a- ( 4-hydroxyphenyl) acetamidoj -3- [5- (1-methyl- 1.2.3.4- tetrazolyl) thiomethyl] - Λ ^-cephem-4-carboxylsy-re. Blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur og derpå i 1 time under isafkøling. Krystallerne blev opsamlet ved filtrering og tørret, hvorved der blev opnået 1.,-72 g 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincar-boxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3- (5-(l-methyl- 1.2.3.4- tetrazolyl)thiomethyl]- A^-cephem-4-carboxylsyre-
DK 164405B
12 hydrat, udbytte 95,0%.
EKSEMPEL 4 (1) Der fremstilledes en opløsning ved langsom tilsætning af 2,91 g 7-[.D(-)-a:-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipera-zincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)acetamidoj -3- [p-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethylj - ^-cephem-4-car-boxylsyre-hydrat, fremstillet ifølge den procedure, der er beskrevet i eksemplet i den japanske offentligt tilgængelige ansøgning nr. 70 788/76, til 12 ml N,N-dime-thylacetamid. Medens opløsningen holdtes ved 40-45°C tilsattes dråbevis 18 ml vand. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur og omrørt i 12 timer ved denne temperatur og derpå i 1 time. under afkøling. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 3,0 ml afkølet vandigt Ν,Ν-dimethylacetamid (indeholdende 80 volumen-% vand) og tørret, hvorved der blev opnået 3,03 g Ν,Ν-dimethylacetsimid-additionsprodukt af 7-fp(-)-oc- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido )-oc- (4-hydroxyphenyl ) acetamido3 -3- [5- (1-methyl-l ,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethylj - ^-cephem-4-carboxylsyre, udbytte 94,4%. Smeltepunktet og IR- og NMR-værdierne var i overensstemmelse med værdierne for den tilsvarende forbindelse fremstillet i eksempel 1 - (l).
(2) Under anvendelse af det ovenfor fremstillede additionsprodukt gentoges reaktionen fra eksempel 1 - (2) til opnåelse af 7- Cp(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipera-zincarboxamido) -oc- (4-hydroxyphenyl )ac et amido] -3- [5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethylj - Δ ^-cephem-4-car-boxylsyre-hydrat.
Claims (4)
- 2. Fremgangsmåde til fremstilling af N, N-dimethylacet- amid-additionsproduktet med formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen HC1.H2N yf'S ? I
- 0. CH2s n COOH ‘ CH3 omsættes med et reaktivt derivat af forbindelsen med formlen DK 164405 B 14 Os_„O v—& C-Hc-N N-CONH-CH-COOH (IV) * 3 \_t I é OH i nærvær af Ν,Ν-dimethylacetamid som opløsningsmiddel.
- 3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det reaktive derivat af forbindelsen med formlen (IV) er et syrehalogenid eller reaktionsproduktet af forbindelsen med formlen (IV) med et Vilsmeier-reagens.
- 4. Fremgangsmåde ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet ved, at det reaktive derivat af forbindelsen med formlen (IV) er reaktionsproduktet af forbindelsen med formlen (IV) med et Vilsmeier-reagens.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11512677 | 1977-09-27 | ||
| JP11512777 | 1977-09-27 | ||
| JP52115126A JPS6056717B2 (ja) | 1977-09-27 | 1977-09-27 | セフアロスポリンのｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド付加体及びその製法 |
| JP52115127A JPS6056718B2 (ja) | 1977-09-27 | 1977-09-27 | セフアロスポリンの製法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK197391A DK197391A (da) | 1991-12-06 |
| DK197391D0 DK197391D0 (da) | 1991-12-06 |
| DK164405B true DK164405B (da) | 1992-06-22 |
| DK164405C DK164405C (da) | 1992-11-16 |
Family
ID=26453712
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK426778A DK164705C (da) | 1977-09-27 | 1978-09-26 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-oed(-)-alfa-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-alfa-(4-hydroxyphenyl)acetamidoaa-3-oe5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylaa-delta3-cephem-4-carboxylsyre eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
| DK197391A DK164405C (da) | 1977-09-27 | 1991-12-06 | N,n-dimethylacetamid-additionsprodukt af cephalosporin og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK426778A DK164705C (da) | 1977-09-27 | 1978-09-26 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-oed(-)-alfa-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-alfa-(4-hydroxyphenyl)acetamidoaa-3-oe5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylaa-delta3-cephem-4-carboxylsyre eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4237280A (da) |
| AR (1) | AR223653A1 (da) |
| AT (1) | AT362502B (da) |
| AU (1) | AU513336B2 (da) |
| CA (1) | CA1102309A (da) |
| CH (1) | CH637967A5 (da) |
| DD (1) | DD141835A5 (da) |
| DE (1) | DE2841706C2 (da) |
| DK (2) | DK164705C (da) |
| ES (1) | ES473692A1 (da) |
| FI (1) | FI71743C (da) |
| FR (1) | FR2409270A1 (da) |
| GB (1) | GB2005676B (da) |
| HU (1) | HU177912B (da) |
| IL (1) | IL55607A (da) |
| IN (1) | IN149604B (da) |
| MX (1) | MX5571E (da) |
| NL (1) | NL7809736A (da) |
| PT (1) | PT68594A (da) |
| SE (2) | SE436360B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100388108B1 (ko) * | 2000-08-11 | 2003-06-18 | 주식회사종근당 | 세팔로스포린계 항생제 중간체 신규 제조방법 |
| CN102532168A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-07-04 | 山东鑫泉医药有限公司 | 头孢哌酮酸的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| US3714157A (en) * | 1970-10-23 | 1973-01-30 | Bristol Myers Co | PROCESS FOR THE DECOLORIZATION OF 7-[ alpha -(4-PYRIDYLTHIO)ACETAMIDO]CEPHALOSPORANIC ACID |
| US3781282A (en) * | 1971-01-20 | 1973-12-25 | W Garbrecht | Cephalosporin process and product |
| US4112090A (en) * | 1974-05-09 | 1978-09-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| US3954745A (en) * | 1974-09-12 | 1976-05-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing cefazolin |
| US4117126A (en) * | 1975-04-03 | 1978-09-26 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives |
| US4037922A (en) * | 1975-07-07 | 1977-07-26 | Corning Glass Works | Optical waveguide cable |
| US4064345A (en) * | 1975-12-12 | 1977-12-20 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins derivatives 7-cyclized α-amino-3-heterothio |
| US4145418A (en) * | 1976-01-06 | 1979-03-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine substituted cephalosporins |
| US4103008A (en) * | 1976-04-07 | 1978-07-25 | Ishimaru Toshiyasu | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives |
-
1978
- 1978-06-26 AR AR273853A patent/AR223653A1/es active
- 1978-09-18 IN IN1020/CAL/78A patent/IN149604B/en unknown
- 1978-09-18 AU AU39923/78A patent/AU513336B2/en not_active Expired
- 1978-09-20 IL IL55607A patent/IL55607A/xx unknown
- 1978-09-22 FR FR7827249A patent/FR2409270A1/fr active Granted
- 1978-09-25 DD DD78208068A patent/DD141835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-25 CA CA312,056A patent/CA1102309A/en not_active Expired
- 1978-09-25 GB GB7838036A patent/GB2005676B/en not_active Expired
- 1978-09-25 FI FI782912A patent/FI71743C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-25 US US05/945,346 patent/US4237280A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-25 CH CH996678A patent/CH637967A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-09-25 DE DE2841706A patent/DE2841706C2/de not_active Expired
- 1978-09-26 PT PT68594A patent/PT68594A/pt unknown
- 1978-09-26 HU HU78TO1098A patent/HU177912B/hu unknown
- 1978-09-26 SE SE7810106A patent/SE436360B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-09-26 DK DK426778A patent/DK164705C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-09-26 NL NL7809736A patent/NL7809736A/xx active Search and Examination
- 1978-09-26 ES ES473692A patent/ES473692A1/es not_active Expired
- 1978-09-26 AT AT693878A patent/AT362502B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-27 MX MX787431U patent/MX5571E/es unknown
-
1979
- 1979-08-24 US US06/069,545 patent/US4304909A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-11-11 SE SE8306226A patent/SE447732B/sv not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-06 DK DK197391A patent/DK164405C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20010005907A (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| JPH01230547A (ja) | ３−オキソ酪酸第三ブチルの製造法及びその用途 | |
| JPS6153359B2 (da) | ||
| US5081116A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DK148796B (da) | Cephalosporansyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af andre cephalosporansyrederivater | |
| SU867311A3 (ru) | Способ получени D-7-[ @ -(4-окси-6-метилникотинамидо)- @ -(4-оксифенил)ацетамидо-3-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ)-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| DK163584B (da) | 7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| SU603343A3 (ru) | Способ очистки цефалоспорина с | |
| CA1052769A (en) | Process for preparing cefazolin | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| DK164405B (da) | N,n-dimethylacetamid-additionsprodukt af cephalosporin og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| GB2179348A (en) | Process for the preparation of 6-D-( alpha )-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 1-piperazinylcarbonylamin)- alpha -phenylacetamido- penicillanic acid | |
| NZ196551A (en) | Cephalosporin derivatives and pahrmaceutical compositions; intermediate cephalosporin derivatives | |
| FI72123B (fi) | 7-/d(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarboxiamido)-alfa-(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- 3-cefem-4-karboxylsyrans n,n-dimetylacetamidadduktoch foerfarande foer framstaellning av denna | |
| GB1604740A (en) | 7-isothiazolylthioacetamido-7-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| FI81104C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktivt kristallint 7-/d- -amino- - (3-klor-4-hydroxifenyl)acetamido/-3-metyl-3-cefem-4-karboxylsyramonohydrat. | |
| CS214694B2 (en) | Method of preparation of the cefalosporine solvates | |
| EP0074316B1 (en) | A process for the preparation of 3-substituted 7-aminocephalosporanic acids | |
| HU185685B (en) | Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives | |
| NO743287L (da) | ||
| JPS6135198B2 (da) | ||
| EP0068403A2 (en) | Cephalosporin compound | |
| JPS6064988A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| US3816411A (en) | Thiadiazolyl amino penicillins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |