SE447732B - Nytt forfarande for rening av 7-/d(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-alfa-(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl-tetrazolyl)tiometyl/-delta?723-cefem-4-karboxylsyra - Google Patents
Nytt forfarande for rening av 7-/d(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-alfa-(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl-tetrazolyl)tiometyl/-delta?723-cefem-4-karboxylsyraInfo
- Publication number
- SE447732B SE447732B SE8306226A SE8306226A SE447732B SE 447732 B SE447732 B SE 447732B SE 8306226 A SE8306226 A SE 8306226A SE 8306226 A SE8306226 A SE 8306226A SE 447732 B SE447732 B SE 447732B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- alfa
- ethyl
- methyl
- cephem
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
447 752 Enligt den japanska patentpublikationen 10,075/78 erhålles föreningen som âskådliggöres av formeln I genom kondensation av D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-d-(4- hydroxifenyl)ättiksyra eller ett reaktivt derivat därav såsom exempelvis en syraklorid eller en blandad syraanhydrid med 7-amino-3-[5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-áÉ~cefem- 4-karboxylsyra i närvaro av ett inert lösningsmedel såsom metylenklorid eller liknande. En sådan reaktion är allmänt känd som acylering av 7-amino-cefalosporiner och användes ofta.
Enligt den japanska patentpublikationen l0,075/78 genomföres acyleringen i närvaro av ett eller flera lösningsmedel som är inerta till reaktionen såsom exempelvis vatten, aceton, tetra- hydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimetylformamid, metanol, etanol, metoxietanol, dietyleter, di-isopropyleter, bensen, toluen, metylenklorid, kloroform, etylacetat och metyliso- butylketon. Vid ett sådant förfarande erfordrar isolering av den avsedda produkten från reaktionsblandningen extraktion med ett lösningsmedel vilket komplicerar förfarandet och svårigheter uppträder vid separation av produkten från bi- produkter. Därför förväntas ingen fördelaktig kommersiell framställning av föreningen som åskådliggöres av formeln I eller ett farmacevtiskt acceptabelt salt därav.
Föreliggande uppfinnare har därför gjort en omfattande forsk- ning efter ett enkelt förfarande för framställning av förenin- gen som åskâdliggöres av formeln I och ett farmacevtiskt acceptabelt salt därav med stor renhet och i högt utbyte.
Som resultat har man oväntat funnit att när föreningen med formeln I innehållande biprodukter erhållna-på konventionellt sätt behandlas med N,N-dimetylacetamid bildas föreningen med följande formel II i form av i hög grad rena kristaller och att när den erhållna föreningen med formeln II behandlas med ett lösningsmedel, avspjälkas lätt N,N-dimetylacetamiden och ger föreningen med formeln I med stor renhet och i högt ut- 447 732 byte tillräckligt lätt för kommersiell framställning. 0 . on . _h Q ~ H /Q ä . 01/1. \ . coon 1 _ I _ _ CH ' En annan aspekt av föreliggande uppfinning är att tillhanda- hålla ett förfarande för kommersiell och fördelaktig rening av föreningen med formeln I och dess farmacevtiskt açceptabla salt genom föreningen med formeln II.
Andra ändamål och fördelar med föreliggande uppfinning fram- går av följande beskrivning.
Enligt uppfinningen kan föreningen med formeln I erhållas genom behandling av föreningen med formeln I, som erhållits på känt sätt, med N,N-dimetylacetamid till framställning av föreningen med formeln II varefter den erhållna föreningen med formeln II behandlas med ett lösningsmedel för att eliminera N,N-dimetylacetamiden.
Sättet genomföres på följande sätt: Föreningen med formeln I innehållande biprodukter, vilken er- hållits på känt sätt, såsom den som beskrivits i den japanska patentpublikationon 10,075/78 sättes till N,N-dimetylacetamid till bildning av föreningen med formeln II, vilken därefter blandas med vatten och omröres varvid föreningen med formeln II utfälles som kristaller huvudsakligen fria från biprodukter.
Dessa kristaller samlas genom filtrering och ger lätt förenin- gen med formeln II enligt föreliggande uppfinning. Mängden tillsatt vatten är 0,25 till 2,5 gånger, företrädesvis 1,0 till 1,5 gånger den mängd N,N-dimetylacetamid som användes en- ligt denna metod. 447 732 Enligt föreliggande uppfinning kan föreningen med formeln I vara i form av ett hydrat oavsett om den är utgângsmaterial eller den önskade föreningen.
Den rena föreningen med formeln I erhålles genom omröring av suspensionen av N,N-dimetylacetamidaddukten av 7~[D(-)-d-(4- etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-d-(4-hydroxifenyl)- acetamido]-3-[5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)ti0metyl]-¿?- cefem-4-karboxylsyra som åskådliggöres av formeln II, erhållen enligt ovannämnda metod, i vatten, ett hydrofilt organiskt lösningsmedel såsom metanol, etanol, acetcnitril eller liknan- de eller ett hydrofobt organiskt lösningsmedel såsom metylen- klorid, bensen eller liknande eller ett blandat lösningsmedel av det hydrofila eller hydrofoba organiska lösningsmedlet och vatten; eller alternativt genom att först upplösa addukten i vatten, nämnda hydrofila eller hydrofoba organiska lösnings- medel eller nämnda blandade lösningsmedel i närvaro eller frånvaro av en bas och utfällning av kristallerna ur lösningen genom exempelvis neutralisering eller utspädning med vatten.
Den ovannämnda behandlingen med vatten eller en blandning av vatten och hydrofilt lösningsmedel föredrages.
Föreningen med formeln I kan överföras i ett farmacevtiskt acceptabelt salt på konventionellt sätt. Sådana salter inne- fattar sådana med alkalimetaller såsom natrium, kalium och liknande, alkaliska jordartsmetaller såsom kalcium, magnesium och liknande, med ammonium och med farmacevtiskt acceptabla kvävehaltiga organiska baser. Typiska exempel på sådana baser innefattar prokain, dibensylamin, N-bensyl-B-fenetylamin, 1- efenamin och N,N'-dibensyletylendiamin.
Uppfinningen âskådliggöres nedan i detalj med hänvisning till exemplen men uppfinningen begränsas inte därtill. 447 752 Exempel l (l) En lösning framställdes genom att man sakta tillsatte 5,82 g 7-[D(-)-Q-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarboxamido)-a- (4-hydroxifenyl)acetamido]-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- tiometyl]-AP-cefem-4-karboxylsyrahydrat erhållen genom för- farandet som beskrivits i exemplet i den japanska patent- ansökan Kokai (publicerad) 70,788/76 till 24 ml N,N-dimetyl- acetamid. Till lösningen sattes droppvis,under det att lös- W ningen hölls vid 40 till 45°C,36 ml vatten. Blandningen kyl- des till rumstemperatur och omrördes i 12 timmar vid denna temperatur och omrördes därefter i 1 timme under kylning. De utfällda kristallerna samlades genom filtrering, tvättades med 6,0 ml kyld vattenhaltig N,N-dimetylacetamid (innehållande 80 volymprocent vatten) och torkades och gav 6,06 g N,N-dimetyl- acetamidaddukt av 7-[D(-)-d-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazin- karboxamido)-a-(4-hydroxifenyl)acetamido]-3-[5-(1-mety1- l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-Aå-cefem-4-karboxylsyra, smält- punkt 161 - 1e3°c (sönaeraeining), utbyte 94,4%. 1R NMR (D20-NaHC03) ppm-värden; 1,20 (3H, t, -CHZCH3), CH3 2,11 (3H,s, -C-CH ), 2,94 (3H, s, -C-N ), :s 3 l m3 ca 3,07 (3H, s, -g-N<:: ), 3,20 - 4,20 (en, m, j;=cn2 X 4), 0 cH3 3,97 (3H, S, j::N-CH3), 4,94 (lH, d, C6-H), 5,46 (lH, S, CQ"H)| d] 2. Till en blandning av 12,5 ml acetonitril och 6,2 ml vatten sattes 5,5 9 N,N-dimetylacetamidaddukt av 7-[D(-)-a-(4-etyl- 2,3-dioxo-1-piperazinkarboxamido)-a-(4-hydroxifeny1)acet- amido]-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-A3-cefem- 4-karboxylsyra. Till blandningen sattes 0,50 g natriumväte- karbonat för att upplösa addukten. Den erhållna lösningen upp- hettades till 35°C och 1,0 ml 6N saltsyra tillsattes varefter 447 732 lösningen omrördes i l timme vid samma temperatur varpå vita kristaller utfälldes. Till blandningen sattes under det att den hölls vid 35°C 14,8 ml vatten. Den erhållna blandningen kyldes gradvis till rumstemperatur. De utfällda kristallerna samlades genom filtrering och torkades och gav 4,6 g 7-[D(-)- -a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-a-(4-hydroxi- fenyl)acetamido]-3-[5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometylj- -A?-cefem-4-karboxylsyrahydrat.
Föreningen som erhållits enligt ovan angivna förfarande inne- höll huvudsakligen inte några biprodukter såsom 7-[D(-)-a-(4- etyl-2,3-dioxo-l~piperazinkarboxamido)-d-(4~hydroxifenyl)- acetamido]-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-A?- cefem-4-karboxylsyra och en Y-laktoniserad produkt av förenin- gen med formeln I och kunde lätt isoleras i form av rena vita kristaller. Exempelvis var den optiska densiteten vid 400 nm för föreningen mätt med vatten som kontroll mycket liten.
Claims (3)
1. ' - coon f i on Cña och därefter behandlar N,N-dimetylacetamidaddukten med formeln II med ett lösningsmedel för att eliminera N,N-dimetylacet- amiden.
2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den erhållna föreningen som åskådliggöres av formeln II behandlas med ett lösningsmedel utvalt ur gruppen bestående av vatten, hydrofila organiska lösningsmedel, hydrofoba orga- 447 7952 niska lösningsmedel och blandningar av vatten och hydrofila eller hydrofoba organiska lösningsmedel för att eliminera N,N-dimetylacetamiden.
3. Förfarande enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att lösningsmedlet utväljes ur gruppen bestående av vatten och blandningar av vatten och hydrofila organiska lös- ningsmedelø
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52115126A JPS6056717B2 (ja) | 1977-09-27 | 1977-09-27 | セフアロスポリンのｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド付加体及びその製法 |
| JP52115127A JPS6056718B2 (ja) | 1977-09-27 | 1977-09-27 | セフアロスポリンの製法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8306226L SE8306226L (sv) | 1983-11-11 |
| SE8306226D0 SE8306226D0 (sv) | 1983-11-11 |
| SE447732B true SE447732B (sv) | 1986-12-08 |
Family
ID=26453712
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7810106A SE436360B (sv) | 1977-09-27 | 1978-09-26 | N,n-dimetylacetamidaddukten av 7-/d(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarboxamido)-alfa-(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/-delta?723-cefem-4-karboxylsyra |
| SE8306226A SE447732B (sv) | 1977-09-27 | 1983-11-11 | Nytt forfarande for rening av 7-/d(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-alfa-(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl-tetrazolyl)tiometyl/-delta?723-cefem-4-karboxylsyra |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7810106A SE436360B (sv) | 1977-09-27 | 1978-09-26 | N,n-dimetylacetamidaddukten av 7-/d(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarboxamido)-alfa-(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/-delta?723-cefem-4-karboxylsyra |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4237280A (sv) |
| AR (1) | AR223653A1 (sv) |
| AT (1) | AT362502B (sv) |
| AU (1) | AU513336B2 (sv) |
| CA (1) | CA1102309A (sv) |
| CH (1) | CH637967A5 (sv) |
| DD (1) | DD141835A5 (sv) |
| DE (1) | DE2841706C2 (sv) |
| DK (2) | DK164705C (sv) |
| ES (1) | ES473692A1 (sv) |
| FI (1) | FI71743C (sv) |
| FR (1) | FR2409270A1 (sv) |
| GB (1) | GB2005676B (sv) |
| HU (1) | HU177912B (sv) |
| IL (1) | IL55607A (sv) |
| IN (1) | IN149604B (sv) |
| MX (1) | MX5571E (sv) |
| NL (1) | NL7809736A (sv) |
| PT (1) | PT68594A (sv) |
| SE (2) | SE436360B (sv) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100388108B1 (ko) * | 2000-08-11 | 2003-06-18 | 주식회사종근당 | 세팔로스포린계 항생제 중간체 신규 제조방법 |
| CN102532168A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-07-04 | 山东鑫泉医药有限公司 | 头孢哌酮酸的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| US3714157A (en) * | 1970-10-23 | 1973-01-30 | Bristol Myers Co | PROCESS FOR THE DECOLORIZATION OF 7-[ alpha -(4-PYRIDYLTHIO)ACETAMIDO]CEPHALOSPORANIC ACID |
| US3781282A (en) * | 1971-01-20 | 1973-12-25 | W Garbrecht | Cephalosporin process and product |
| US4112090A (en) * | 1974-05-09 | 1978-09-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| US3954745A (en) * | 1974-09-12 | 1976-05-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing cefazolin |
| US4117126A (en) * | 1975-04-03 | 1978-09-26 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives |
| US4037922A (en) * | 1975-07-07 | 1977-07-26 | Corning Glass Works | Optical waveguide cable |
| US4064345A (en) * | 1975-12-12 | 1977-12-20 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins derivatives 7-cyclized α-amino-3-heterothio |
| US4145418A (en) * | 1976-01-06 | 1979-03-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine substituted cephalosporins |
| US4103008A (en) * | 1976-04-07 | 1978-07-25 | Ishimaru Toshiyasu | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives |
-
1978
- 1978-06-26 AR AR273853A patent/AR223653A1/es active
- 1978-09-18 IN IN1020/CAL/78A patent/IN149604B/en unknown
- 1978-09-18 AU AU39923/78A patent/AU513336B2/en not_active Expired
- 1978-09-20 IL IL55607A patent/IL55607A/xx unknown
- 1978-09-22 FR FR7827249A patent/FR2409270A1/fr active Granted
- 1978-09-25 DD DD78208068A patent/DD141835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-25 CA CA312,056A patent/CA1102309A/en not_active Expired
- 1978-09-25 GB GB7838036A patent/GB2005676B/en not_active Expired
- 1978-09-25 FI FI782912A patent/FI71743C/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-09-25 US US05/945,346 patent/US4237280A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-25 CH CH996678A patent/CH637967A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-09-25 DE DE2841706A patent/DE2841706C2/de not_active Expired
- 1978-09-26 PT PT68594A patent/PT68594A/pt unknown
- 1978-09-26 HU HU78TO1098A patent/HU177912B/hu unknown
- 1978-09-26 SE SE7810106A patent/SE436360B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-09-26 DK DK426778A patent/DK164705C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-09-26 NL NL7809736A patent/NL7809736A/xx active Search and Examination
- 1978-09-26 ES ES473692A patent/ES473692A1/es not_active Expired
- 1978-09-26 AT AT693878A patent/AT362502B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-27 MX MX787431U patent/MX5571E/es unknown
-
1979
- 1979-08-24 US US06/069,545 patent/US4304909A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-11-11 SE SE8306226A patent/SE447732B/sv not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-06 DK DK197391A patent/DK164405C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100442717B1 (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| DK149062B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere | |
| EP0096297B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten | |
| JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
| NO166228B (no) | Halogenerte cephalosporinderivater. | |
| CS262674B2 (en) | Process for preparing heat stable crystalline cephalosporines | |
| FR2517308A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 3-alcoxymethylcephalosporines | |
| CA2326441C (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
| EP0392796A3 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| SE447732B (sv) | Nytt forfarande for rening av 7-/d(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-alfa-(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl-tetrazolyl)tiometyl/-delta?723-cefem-4-karboxylsyra | |
| EP0088183B1 (en) | Thiazole derivatives and their use in the manufacture of beta lactam antibiotics | |
| SE451724B (sv) | Forfarande for framstellning av natriumcefuroxim | |
| KR0135979B1 (ko) | 모액으로부터의 항생물질 회수방법 및 그의 약학적으로 허용할 수 있는 신규한 염 | |
| NL8003186A (nl) | Cefalosporine-verbindingen die geschikt zijn voor orale toediening. | |
| JPH0780890B2 (ja) | ６−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミド〕−ペニシラン酸の製法 | |
| US4430500A (en) | Process for purifying cephalosporin compounds | |
| JP2976493B2 (ja) | 塩素化ピラゾールカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| KR840001378B1 (ko) | 세팔로스포린산 유도체의 제조방법 | |
| KR850001960B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EP0068403A2 (en) | Cephalosporin compound | |
| KR930007811B1 (ko) | 세펨 유도체의 제조방법 | |
| JPH0786112B2 (ja) | アシル誘導体 | |
| RU2030403C1 (ru) | Способ совместного получения тиоэфиров и амидов карбоновых кислот | |
| DK142418B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 6-acylamidopenicillin- eller 7-acylamidocephalosporin-forbindelser. | |
| NO751551L (sv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8306226-5 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8306226-5 Format of ref document f/p: F |