SE451724B - Forfarande for framstellning av natriumcefuroxim - Google Patents

Description

451.724 karbamoylering av en lämplig 3-hydrokimetylförening med bl.a. ett isocyanat med formeln RNCO (vari R är en labil substituent) och efterföljande spjälkning av den N-skyddade karbamoyloxi- metylgruppen i 3-ställningen till bildning av den önskade 3-karbamoyloximetylföreningen. Modersyran kan därefter behand- las med exempelvis natrium~2-etylhexanoat till bildning av natriumcefuroxim. Spjälkning av den ovannämnda N-skyddade gruppen kan exempelvis åstadkommas genom vattenhydrolys i när- varo av metanol och natriumbikarbonat.

Det finns olägenheter vid genomförandet av den ovannämnda spjälkningen i vattenhaltigt medium. Karbamoyleringen av den ifrågavarande 3-hydroximetylföreningen utföres företrädesvis i icke-hydroxyliska lösningsmedel och följaktligen är en extraktion nödvändig för att överföra produkten till ett vatten- haltigt medium. Om extraktet inte underkastas ytterligare be- handling, ger denna extraktion i allmänhet inte en vattenlös- ning i lämplig koncentration för direkt isolering av cefur~ oximen som natriumsaltet, speciellt med hänsyn till löslig- heten av saltet i vatten.

Enligt uppfinningen har man nu funnit att den 3-N-skyddade karbamoyloximetylgruppen kan spjälkas på så sätt att natrium- cefuroxim kan erhållas direkt utan behov av isolering av moder- syran. Den erhållna natriumcefuroximen kan sålunda erhållas i gott utbyte och med god renhet och kristallinitet. Dessutom kan den erhållna natriumcefuroximen lätt omkristalliseras under sterila betingelser.

Enligt en föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning åstadkommas ett förfarande för framställning av natriumcefur- oxim, om så önskas som ett solvat, som innefattar att en förening med formeln * (4. 451 '7251 I i H u _ I , : i (_>_- c.co.NH " /S _ '0 . " I -/ ocounnl (I) ocn3 .o COOH (vari Rl är en bas-labil grupp) underkastas alkoholys i ett huvudsakligen vattenfritt lösningsmedinm i närvaro av en basisk katalysator löslig i nämnda medium, varvid den basiska kataly- satorn innefattar natriumsaltet av en syra med ett pKa-värde inte understigande 3,5, varefter natriumcefuroxim eller ett solvat därav återvinnes. Exempel på bas-labila grupper Rl som lätt kan spjälkas vid det ovannämnda förfarandet innefattar .klorerade lägre (t.ex. Cl_4) alkanoylgrupper, såsom di- eller trikloracetyl.

Natriumsaltet som användes som basisk katalysator vid det ovannämnda förfarandet kan väljas bland natriumsalterna av syror med pKa-värden inte understigande 3,5, förutsatt att saltet har tillräcklig löslighet i det vattenfria lösnings- mediet för att ge den önskade katalytiska effekten. Saltet är företrädesvis ett salt av en karboxylsyra, speciellt en C2_l0-alkansyra, varvid exempel på sådana salter innefattar natriumacetat, natriumpropionat och natrium-2-etylhexanoat, av vilka det sistnämnda särskilt föredrages. Basen kan sättas till reaktionsmediet som en fast substans eller som en lösning i en alkohol, exempelvis den alkohol, som användes för att åstadkomma den ovannämnda alkoholysreaktionen.

Alkoholysreaktionen åstadkommes företrädesvis med användning av en lägre (Cl_4)-alkanol, såsom metanol, etanol eller isopropa- nol, varvid metanol särskilt föredrages; en glykol, såsom exempelvis en lägre (C2_6)-alkanglykol, såsom etan-1,2-diol eller propan-1,2-diol, varvid etan-1,2-diol särskilt föredrages, eller en glykol med återkommande enheter med 2-4 kolatomer, såsom dietylenglykol; eller en blandning av en lägre alkanol 451 724 och en glykol, varvid metanol och/eller etan-l,2-diol särskilt föredrages som komponenter i en sådan blandning.

Det vattenfria lösningsmediet innefattar i allmänhet ett eller J” flera inerta organiska lösningsmedel, såsom exempelvis aroma- tiska lösningsmedel såsom toluen; alifatiska kolväten såsom- hexan; klorerade kolväten såsom diklormetan; estrar såsom etylacetat och butylacetat; ketoner såsom aceton och metyl- etylketon; etrar såsom tetrahydrofuran och dioxan; och nitriler såsom acetonitril. f Lösningsmediet väljes företrädesvis för att ge ett medium, vari natriumsaltet av den ovannämnda föreningen med formeln (I) är huvudsakligen lösligt och ur vilket natriumcefuroxim lätt kan kristalliseras.

Ett föredraget lösningsmedium för den ovannämnda alkoholysreak- tionen är tetrahydrofuran eller en blandning därav med diklor- metan eller hexan, eftersom sådana lösningsmedelssystem ger natriumcefuroxim i en speciellt god kristallin form, exempel- vis med avseende på färg och lätt karaktärisering. En ytter- ligare fördel med användningen av lösningsmedelssystem inne- fattande tetrahydrofuran är att den erhållna natriumcefuroximen i allmänhet bildas som tetrahydrofuransolvatet med hög renhets- grad. En väsentlig andel av tetrahydrofuranen i ett sådant solvat kan därefter ersättas under filtrerings- och/eller torkningsförfaranden av saltet genom exempelvis tvättning av det filtrerade solvatet med etanol eller torkning av solvatet i en ström av fuktig luft.

Alkoholysreaktionen åstadkommes företrädesvis vid ett initialt pH i området 6,0-8,0, speciellt ungefär 7,0, fastän pH-värdet I; kan öka under reaktionen till ungefär 10. Reaktionen genom- föres lämpligen vid en temperatur av 5-60°C, företrädesvis 15-30°C, varvid en temperatur av ungefär 25°C särskilt före- “ drages. u Det ovannämnda huvudsakligen vattenfria lösningsmediet innehåller b 451 724 företrädesvis mindre än l_%, helst mindre än 0,2 % vatten.

Efter avslutad alkoholysreaktion kan den utfällda natrium- cefuroximen avskiljas från lösningsmediet exempelvis genom filtrering och kan om så önskas tvättas med ett vattenfritt lösningsmedel av ovan beskriven typ.

Det ovannämnda utgångsmaterialet med formeln (I) kan framställas exempelvis genom reaktion av en motsvarande 3-hydroximetyl- förening med ett lämpligt isocyanat med formeln RlNCO (vari Rl har ovan angiven betydelse), t.ex. såsom beskrives i det brittiska patentet nr l 453 049.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperaturerna avser Celsius-grader. Tetrahydrofuran anges som THF och gas-vätske-kromatografi som G.L.C.

Hyflo Supercel är ett silikonhaltigt filterhjälpmedel.

Exempel l.

Natriumcefuroxim-THF-solvat Till en kolv, skyddad från fukt genom ett silikagelrör, sattes THF (60 ml), diklormetan (25 ml) och trikloracetylisocyanat (6,2 ml). Lösningen kyldes till -100. Under effektiv omröring tills attes (GR, 711) -[z- 2- (fur-“z-yl) -z-metoxiiminoacetamiag- 3- -hydroximetylcef-3-em-4-karboxylsyra (l0,0 g) i en sats följt av THF (20 ml). Uppslamningens temperatur steg snabbt och kylningen genomfördes så att sluttemperaturen var 50.

En lätt opak lösning erhölls efter ungefär 30 sekunder.

Denna omrördes vid 50 i 10 minuter. Kylningen avbröts därefter och metanol (25 ml) tillsattes i en sats. Lösningens tempera- tur steg nästan omedelbart till 100. Efter ytterligare 5 minu- ters omröring filtrerades lösningen. Så snart filterbädden var torr tvättades den med THF (10 ml) och sögs torr.

Lösningen värmdes till 220 och natrium-2-etylhexanoat (l7,5 g) tillsattes i en sats. All fast substans hade dispergerats efter 5 minuters omröring och gav en lätt grumlig lösning. Tempera- 451 724 turen ökade till 25°. Uppslamningen filtrerades efter kristal- lisation i 2 timmar utan kylning. Filterkakan tvättades genom ersättning med l:l THF:diklormetan (2 x 50 ml) och torkades.

Produkten torkades över natten vid 350 i vakuum och gav 3 _ natriumcefuroxim-THF-solvat, (12,41 g) . ßøjšo + 54,s°; Ei än 343. X Den isolerade produkten visades genom G.L.C. innehålla 12,4 % vikt/vikt THF. *íw Exemgel 2.

Natriumcefuroxim-THF-solvat Till en kolv, skyddad från fukt genom ett silikagelrör, sattes THF (70 ml), diklormetan (25 ml) och trikloracetylisocyanat (6,2 ml). Lösningen kyldes till -100. Under effektiv omröring tillsattes (6R,7R)-7-ÅÉ-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamidg7-3- -hydroximetylcef-3-em-4-karboxylsyra (10 g) i en sats följd av THF (20 ml). Blandningens temperatur tilläts öka till 50.

Den lätt opaka lösningen omrördes vid 50 i 10 minuter. Kylningen avbröts och metanol (2,5 ml) tillsattes. Efter ytterligare en minut tillsattes en tidigare framställd lösning av natrium-2- -etylhexanoat (l2,5 g) i metanol (20 ml) i en sats. Under om- röring ökades lösningens temperatur till 250 i 2-3 minuter.

Därefter upphörde omröringen och satsen fick stå i 1 timme vid 25°. Kristallisation började ungefär 10 minuter efter till- sats av basen. Efter l timme omrördes den tjocka uppslamningen i l minut innan den åter fick stå l timme oomrörd vid 25°.

Satsen filtrerades och filterkakan tvättades med 1:1 THF:diklor- metan (2 x 50 ml). Den våta kakan torkades vid 350 i vakuum och gav natriumcefuroxim-THF-solvat (l2,25 g). ÅR/än + 53,80; l % El cm 343. Den isolerade produkten visades genom G.L.C. inne- hålla 10,7 % Vikt/Vikt THF.

Exemgel 3.

Natriumcefuroxim En blandning av THF (130 ml), diklormetan (45 ml) och triklor- = acetylisocyanat (9,3 ml) skyddades mot fukt och kyldes till -100. Till den omrörda blandningen sattes (6R,7R)-7-ÅÉ-2-(fur- -2-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]-3-hydroximety1cef-3-em-4-karbox- 2451 724 ylsyra (20 g) i en sats följd av THF (40 ml). Blandningen om- rördes i 10 minuter vid OO till +50 och värmdes därefter till 220. Därefter tillsattes i en sats en lösning av natrium-2-etyl- hexanoat (20 g) i metanol (40 ml), och efter omröring i 1 minut fick blandningen stå ostörd vid 250 i 2 timmar för att kristal- lisera. Det kristallina materialet samlades genom filtrering, tvättades med etanol (2 x 100 ml) och torkades i vakuum vid 350 och gav natriumcefuroxim (24,l g). Den isolerade produkten visades genom G.L.C. innehålla 5,3 % vikt/vikt etanol, 0,6 % vikt/vikt THF och 0,04 % vikt/vikt metanol.

Exempel 4.

Natriumcefuroxim En blandning av THF (60 ml), diklormetan (25 ml) och triklorace- tylisocyanat (6,2 ml) skyddades mot fukt och kyldes till -100.

Till den omrörda blandningen sattes (6R,7R)-7-[É-2-(fur-2-yl)- -2-metoxiiminoacetamidQ]-3-hydroximetylcef-3-em-4-karboxylsyra (l0 g) i en sats följd av THF (20 ml). Blandningen omrördes i 10 minuter vid 00 till +5° och gav en klar lösning. Metanol (6,6 ml) tillsattes, följd av portionsvis tillsats av vatten- fritt natriumacetat (0,3 g) för att öka pH till 3,5. Kol (l g) och filterhjälpmedel (0,5 g Hyflo Supercel) tillsattes och blandningen omrördes vid 100 i 20 minuter. Ytterligare vatten- fritt natriumacetat (5 g) tillsattes därefter och blandningen omröraes vid 1o° till 15° i 15 minuter, då pH stigit till 7,2.

Kol, olöst natriumacetat och filterhjälpmedel avlägsnades genom filtrering och filterbädden tvättades med metanol (23 ml) innehållande diklormetan (10 ml). Filtratet och tvättvätskorna kombinerades, värmdes till 25° och fick stå ostört vid denna temperatur. Kristallisationen började efter 12 minuter. Efter l timme omrördes blandningen en kort stund och fick därefter stå orörd i ytterligare 1.1/2 timme Det kristallina materialet samlades genom filtrering, tvättades med THF (2 x 50 ml) och torkades i vakuum vid 350 och gav natriumcefuroxim i ett utbyte av 78,5 % av det teoretiska korrigerat för THF och natrium- acetat. 451 724 Exemgel 5.

Hatriumcefuroxim-THF-solvat En blandning av THF (60 ml), diklormetan (25 ml) och triklor- acetylisocyanat (6,2 ml) skyddades mot fukt och kyldes till -100. Till den omrörda blandningen sattes (6R,7R)-7-[É-2-(fur- -2-yl)-2-metoxiiminoacetamidqf-3-hydroximetylcef-3-em-4-karboxyl- fr.) syra (10 g) i en sats följd av THF (20 ml). Temperaturen kon- trollerades i området 00 till +50 och blandningen omrördes i 10 minuter. Etan-l,2-diol (l5 ml) tillsattes följd av en lös- ning av natrium-2~etylhexanoat (10 g) i THF (20 ml) för att öka pa till 7,3. siandningen värmaes till 2s° och fick stå ostöra i l timme. Därefter omrördes blandningen en kort stund och fick stå orörd ytterligare l timme, Det kristallina materialet som avskilts från blandningen samlades genom filtrering, tvät- tades med THF (2 x 50 ml) och torkades i vakuum vid 350 och gav natriumcefuroxim (l0,76 g) THF-solvat. Den isolerade produk- ten visades genom G.L.C. innehålla 8,8 % vikt/vikt THF och 0,56 a vikt/vikt etanfnz-diol. i Exemgel 6.

Natriumcefuroxim Reaktion och kristallisation genomfördes som i exempel 5. Det kristallina materialet samlades genom filtrering, tvättades med etanol (2 x 50 ml) och torkades i vakuum vid rumstempera- tur och gav natriumcefuroxim (l0 g). Den isolerade produkten visades genom G.L.C. innehålla 5,6 % vikt/vikt etanol, mindre än 0,07 % vikt/vikt THF och 0,47 % vikt/vikt etan-1,2-diol.

Exemoel 7.

Natriumcefuroxim (6R,7R)-[É-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamidq/-3-hydroximetyl- cef-3-em-4-karboxylsyra (l,0 g) omrördes med aceton (20 ml) och blandningen kyldes till 00. Till denna blandning sattes triklor- acetylisocyanat (0,63 ml) och temperaturen hölls vid 0-50 under effektiv omröring. Efter 20 minuter tillsattes etanol f» (l ml) följd av en lösning av natrium-2-etylhexanoat (l,2 g) i aceton (4 ml) för att justera blandningens pH till 6,5.

Blandningen omrördes i 2.1/4 timmar utan kylning och filtrerades 451 724 därefter. Den så erhållna fasta substansen tvättades med ace- ton och torkades i vakuum vid 350 och gav natriumcefuroxim (0,9 9). ' ' Exempel 8.

Natriumcefuroxim .

Till en blandning av 1,2-dikloretan (140 ml) och aceton (10 ml) sattes trikloracetylisocvanat (6,25 ml) följt av (6R,7R)-/É-2- ~(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamidqf-3-hydroximetylcef-3-em-4- -karboxylsyra (l0,0 g) under omröring och kylning för att hålla temperaturen vid 0-50. Blandningen omrördes i 15 minuter och aceton (10 ml) tillsattes. Efter omröring i ytterligare 30 minuter tillsattes metanol (10 ml) följd av fast natrium-2- -etylhexanoat (6,2 g) för att inställa blandningen på pH 7.

Temperaturen justerades till 250 och blandningen omrördes i 4.1/2 timmar. Den kristallina fasta substansen som avskildes från blandningen samlades genom filtrering, tvättades med en bäddvolym 1,2-dikloretan följd av tvâ bäddvolymer aceton och torkades i vakuum vid 35° och gav natriumcefuroxim (l0,24 g).

Exemgel 9.

Natriumcefuroxim Till etylacetat (125 ml) sattes trikloracetylisocyanat (6,25 ml) följt av (6R,7R)-[2-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamidqf-3- -hydroximetylcef-3-em-4-karboxylsyra (l0,0 g) under omröring och kylning för att hålla temperaturen vid 0-50. Etylacetat (25 ml) tillsattes och blandningen omrördes i 30 minuter.

Metanol (10 ml) och kol (l g) tillsattes och blandningen omrör- des i 5 minuter före filtrering genom en bädd av Hyflo Supercel.

Bädden tvättades med etylacetat (2 x 20 ml) och det färglösa filtratet och tvättvätskorna kombinerades. Till de bulkade etylacetatvätskorna sattes natrium-2-etylhexanoat (12 g) i etylacetat (40 ml) tills pH var 7,1. Blandningen värmdes till 2s° och hölls vid 2s° 1 4.1/2 timmar under omröring. Det kristal- lina materialet som avskildes från blandningen samlades genom filtrering, tvättades med etylacetat följt av aceton och torka- des i vakuum vid 350 och gav natriumcefuroxim (ll,49 g). 451 724g l0 Exemgel 10.

Natriumcefuroxim 'Till 1,2-dimetoxietan (125 ml) sattes trikloracetylisocyanat (6,2šs m1) följt av (sRf/:u-[z-z-(fur-z-yl)-z-metoxiiminoacet- amidqf-3-hydroximetylcef-3¿em-4~karboxylsyra (l0,Q g) under omröring och kylning för att hålla temperaturen vid 0-50. 1,2-dimetoxietan (25 ml) tillsattes och blandningen omrördes i 20 minuter. Trikloracetylisocyanat (3,1 ml) tillsattes och blandningen omrördes i ytterligare 40 minuter. Metanol (10 ml) tillsattes följd av fast natrium-2-etylhexanoat (12 g) för att inställa blandningen på pH 6,9. Blandningen värmdes till 2s° och omrördes vid 2s° i 3.1/2 timmar. Det kristallina materialet som avskildes från blandningen samlades genom fil- trering, tvättades med en båddvolym 1,2-dimetoxietan följd av två Bäddvolymer aceton och torkades i vakuum vid 350 och gav natriumceffiroxim (l0,l6 g). (in

Claims (7)

H, 451 724

1. Förfarande för framställning av natriumcefüroxim eller ett solvat därav, k ä_n n e t e c k n a t därav, att en förening med formeln > . n- C.C0.NH-- , 1 0 ' " OCONHR (I) N ' - I' , \OCH 0 COOH (vari Rl är en bas-labil grupp) underkastae alkoholys i ett huvudsakligen vattenfritt lösningsmedium i närvaro av en basisk katalysator löslig i nämnda medium, varvid den basiska kataly- 'satorn innefattar natriumsaltet av en syra med ett pKa-värde inte understigande 3,5, varefter natriumcefuroxim eller ett solvat därav återvinnes.

2. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k - - n a t Adärav, att Rl i föreningen med formeln (I) är en klore-7 rad lägre alkanoylgrupp.

3. Förfarande enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k - n a t därav, att R1 i föreningen med formeln (I) är en tri- kloracetylgrupp.

4. Förfarande enligt något av patentkraven l-3, k ä n - n e t e c k n a t därav, att den basiska katalysatorn inne- fattar ett natriumsalt av en C2_10-alkansyra.

5. Förfarande enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k - n a t därav, att den basiska katalysatorn innefattar natrium- -2-etylhexanoat.

6. Förfarande enligt något av patentkraven l-5, k ä n n_e_- 451 724 \2 t e c k n a t därav, att alkoholysen genomföres med använd=""' ning av metanol och/eller etan-1,2-diol.

7. Förfarande enligt något av patentkraven l-6, k ä n - n e t e c k n a t' därav, att lösningsmediet är tetrahydrofuran eller en blandning därav med diklormetan eller hexan.