DE3005564A1 - Verfahren zur herstellung von natrium-cefuroxim - Google Patents
Verfahren zur herstellung von natrium-cefuroximInfo
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Description
GLAXO GROUP LIMITED, London
Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des
Natriumsalzes des Cephalosporinantibiotikums (6R,7R)-3~Carbamoyloxymethyl-7-£z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]
-ceph-^-em-1!-
carbonsäure, die unter dem Namen "Cefuroxim" bekannt ist.
Das Cefuroxim, wie es in dem britischen Patent 1 453 049 beschrieben
und beansprucht ist, ist ein wertvolles Breitbandspektrumantibiotikum,
das durch eine hohe Aktivität gegenüber einem weiten Bereich von Gram-positiven und Gram-negativen Mikroorganismen
gekennzeichnet ist, wobei diese Eigenschaft durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung für ß-Lactamasen, welche von einer Reihe
von Gram-negativen Mikroorganismen produziert werden, gesteigert ist. Außerdem ist die Verbindung im Körper stabil aufgrund ihrer
Beständigkeit gegenüber der Wirkung von Säugetieresterasen und gibt hohe Serumspiegel nach der parenteralen Verabreichung
an Menschen und Tiere, während eine niedrige Serumbindung vorhanden ist.
Das Cefuroxim kann in der Human- oder Veterinärmedizin als nichttoxisches Derivat verabreicht werden, d.h. ein solches, welches
in der verabreichten Dosierung physiologisch annehmbar ist. Solche nicht-toxischen Derivate umfassen zweckmäßig solche SalzejWie beispielsweise
Alkalimetall-, Erdalkalimetallsalze und Salze organischer Basen, welche beim Vermischen mit sterilem pyrogenfreiem
Wasser wäßrige Lösungen oder Suspensionen für die Injektion bilden.
In dem britischen Patent 1 453 049 ist das Natriumsalz des
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Cefuroxims beschrieben als eine Substanz, die für die Verabreichung
durch Injektion gut geeignet ist. Aus. Zweckmäßigkeitsgründen
wird dieses Natriumsalz im folgenden als Natrium-Cefuroxim bezeichnet.
Ein Verfahren, das in dem britischen Patent 1 453 049 zur Herstellung
des Stammantibiotikums Cefuroxim beschrieben ist, umfaßt die Carbamoylierung einer geeigneten 3-Hydroxymethylverbindung mit
u.a. einem Isocyanat der Formel RNCO (worin R ein labiler Substituent ist) und nachfolgende Aufspaltung der N-geschützten
Carbamoyloxy methylgruppe in.3-Stellung zur Bildung der gewünschten
3-Carbamoyloxymethylverbindung.Die Stammsäure kann dann mit beispielsweise
Natrium-2-äthylhexanoat behandelt werden, umdas Natrium-Cefuroxim zu bilden. Die Abspaltung der oben erwähnten N-geschützten
Gruppe kann beispielsweise durch wäßrige Hydrolyse in Gegenwart von Methanol und Natriumbicarbonat bewirkt werden.
Es gibt Nachteile bei der Durchführung der obigen Spaltung in einem wäßrigen Medium. Die Carbamoylierung der geeigneten 3-Hydroxymethylverbindung
wird vorzugsweise in nicht-hydroxylischen Lösungsmitteln bewirkt unddaher ist eine Extraktion notwendig, um das Produkt
in ein wäßriges Medium überzuführen. Sofern der Extrakt nicht einer weiteren Behandlung unterworfen wird, wird diese Extraktion
nicht allgemein eine wäßrige Lösung bei einer geeigneten Konzentration zur direkten Isolierung des Cefuroxims als Natriumsalz ergeben,
besonders im Hinblick auf die Löslichkeit des Salzes in Wasser.
Es wurde nun gefunden, daß die 3-N-geschützte-Carbamoyloxymethylgruppe
derart gespalten werden kann, daß das Natrium-Cefuroxim .... direkt erhalten werden kann, auch ohne daß es nötig ist, die zugrundeliegende
Säure zu isolieren. Das sich ergebende Natrium-Cefuroxim kann auf diese Weise in guter Ausbeute und in guter
Reinheit und Kristallinität erhalten werden. Außerdem kann das
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sich ergebende Natrium-Cefuroxim unter sterilen Bedingungen
leicht umkristallisxert werden.
Gemäß einem bevorzugten Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim gewünschtenfalls als Solvat
geschaffen, da.a darin besteht, daß eine Verbindung der Formel (I)
(^ y— c.co.
OCONHRJ
(D
COOH
(worin R eine Basen-labile Gruppe ist) der Alkoholyse in einem
im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittelmedium in Anwesenheit eines basischen, in diesem Medium löslichen Katalysators unterworfen
wird, wobei der basische Katalysator das Natriumsalz einer Säure mit einem pK -Wert von nicht weniger als 3,5 umfaßt und daß
3.
das Natrium-Cefuroxim oder ein Solvat davon anschließend gewonnen wird.Beispiele für Basen-labile Gruppen R , welche leicht bei
dem obigen Verfahren gespalten werden, umfassen chlorierte niedrig-(ζ.Β.|C1_h)-Alkanoylgruppen
wie Di- oder Tri-chloracetyl.
Das bei dem obigen Verfahren als basischer Katalysator verwendete Natriumsalz kann ausgewählt werden aus den Natriumsalzen der Säuren
mit pK -Werten nicht weniger als 3,5.vorausgesetzt daß das
a /
Salz eine genügende Löslichkeit in dem wasserfreien Lösungsmittelmedium
hat, um den gewünschten katalytischen Effekt hervorzurufen. Das Salz ist vorzugsweise ein Salz einer Carbonsäure, insbesondere
einer C2-10-Alkansäure, Beispiele derartiger Salze umfassen Na-
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-s-
triumacetat, Natriumpropionat und Natrium-2-äthylhexanoat, wobei
das letztere besonders bevorzugt ist. Die Base kann zu dem Reaktionsmedium als fester Stoff oder als Lösung in einem Alkohol
zugesetzt werden, beispielsweise dem Alkohol, der verwendet wird, um die oben erwähnte Alkoholysereaktion zu bewirken.
Die Alkoholysereaktion wird vorteilhaft unter Verwendung eines
niedrig-(C1-^)-Alkanols wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol bewirkt,
wobei Methanol besonders bevorzugt ist; eines Glykols, beispielsweise eines niedrig-(Cp_g)-Alkanglykols wie Äthan-l,2-diol
oder Propan-1,2-diol, wobei Äthan-l,2-diol besonders bevorzugt
ist, oder eines Glykols mit wiederkehrenden Einheiten von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Diäthylenglykol; oder einer Mischung von
einem niedrigen Alkanol und einem Glyköl, wobei Methanol oder Äthan-l,2-diol als Komponente für eine solche Mischung besonders
bevorzugt sind.
Das wasserfreie Lösungsmittelmedium umfaßt im allgemeinen eines
oder mehrere inerte organische Lösungsmittel, beispielsweise aromatische Lösungsmittel wie Toluol; aliphatische Kohlenwasserstoffe
wie Hexan; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan; Ester wie Äthylacetat und Butylacetat; Ketone wie Aceton und Methyläthylketon;
Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan; und Nitrile wie Acetonitril.
Das Losungsmittelmedium wird vorzugsweise gewählt, um ein Medium
zu schaffen, worin das Natriumsalz der obigen Verbindung der Formel
(I) im wesentlichen löslich ist und aus dem das Natrium-Cefuroxim
leicht kristallisiert werden kann.
Ein bevorzugtes Losungsmittelmedium für die obige Alkoholysereaktion
ist Tetrahydrofuran oder eine Mischung davon mit Dichlorme- · than oder Hexan, da solche Lösungsmittelsysteme das Natrium-Cefuroxim
in besonders guter kristalliner Form liefern, beispielsweise
Q30037/06U
TMl
TMl
im Hinblick auf die Farbe und die Leichtigkeit der Charakterisierung. Ein weiterer Vorteil bei der Verwendung von Lösungsmittelsystemen
umfassend Tetrahydrofuran ist der, daß das entstandene Natrium-Cefuroxim im allgemeinen als Tetrahydrofuransolvat in
einem hohen Reinheitsgrad gebildet wird. Ein wesentlicher Anteil des Tetrahydrofurans in einem solchen Solvat kann dann während
irgendwelcher Filtrations- und/oder Trocknungsprozeduren des Salzes entfernt werden^ beispielsweise durch Waschen des filtrierten
Solvats mit Äthanol oder Trocknen des Solvats in einem Strom feuchter Luft. · '.
Die Alkoholysereaktion wird vorzugsweise bei einem Anfangs-pH-Wert
im Bereich von 6,0 bis 8,0, besonders etwa 7,0 bewirkt, obzwar
während der Reaktion der pH-Wert auf etwa 10 steigen kann. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 60°C
vorzugsweise 15 bis 300C durchgeführt, wobei eine Temperatur von
25°C besonders bevorzugt ist.
Das oben erwähnte im wesentlichen wasserfreie Lösungsmittelmedium enthält vorzugsweise weniger als 1 %3 vorzugsweise weniger als
0,2 % Wasser.
Nach der Beendigung der Alkoholysereaktion kann das ausgefällte .
Natrium-Cefuroxim aus dem Lösungsmittelmedium abgetrennt werden., beispielsweise durch Filtrieren und gewünschtenfalls wird es mit
einem wasserfreien Lösungsmittel des oben beschriebenen Typs gewaschen.
Das oben erwähnte Ausgangsmaterial der Formel (I) kann beispielsweise
durch Reaktion einer entsprechenden 3-Hydroxymethylverbin-
1 1
dung mit einem geeigneten Isocyanat der Formel R NCO (worin R
wie oben definiert ist) hergestellt werden, wie dies beispielsweise in dem britischen Patent 1 453 049 beschrieben ist.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Alle Temperaturen sind in 0C. Das Tetrahydrofuran wird als THP
bezeichnet und die Gasflüssigkeitschromatographie als G.L.C.
Hyflo Supercel ist eine kiesel- bzw. siliciumhaltige Filterhilfe.
Beispiel 1
Natrium-Cefuroxim-THF-Solvat
In einen Kolben, der durch ein Silicagelrohr vor Feuchtigkeit geschützt
ist, werden 60 ml THF, 25 ml Dichlormethan und 6,2 ml Trichloracetylisocyanat gegeben. Die Lösung wird bei -100C gekühlt.
Unter starkem Rühren werden 10,0 g (6Rs7R)-£z-2-(fur-2-y^-
2-methoxyiminoacetamidoj ^-hydroxymethyl-ceph^-em-^-carbonsäure
auf einmal und anschließend 20 ml THF zugegeben. Die Temperatur der Aufschlämmung stieg rasch und es wurde gekühlt, so daß eine
Endtemperatur von 5°C sich ergab. Nach etwa 30 Sekunden hatte sieh eine leicht opaque Lösung gebildet. Diese wurde während
10 Minuten bei 5°C gerührt. Dann wurde das Kühlen unterbrochen und 25 ml Methanol auf einmal zugesetzt. Die Lösungstemperatur
stieg fast augenblicklich auf 100C. Nach Rühren während weiterer
5 Minuten wurde die Lösung filtriert. Das trockene Filterbett wurde mit 10 ml THF gewaschen und dann trocken gesaugt.
Die Lösung wurde auf 22°C erwärmt und 17,5 g Natrium-2-äthylhexanoat
auf einmal zugegeben. Der gesamte Feststoff war nach 5 Minuten Rühren dispergiert und hinterließ eine leicht wolkige Lösung.
Die Temperatur stieg auf 25°C. Die Aufschlämmung wurde nach
2-stündigem Kristallisieren ohne Kühlung filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 2 χ 50 ml'1:1 THF:Dichlormethan gewaschen und
getrocknet. Das Produkt wurde über Nacht bei 35°C im Vakuum getrocknet und ergab 12,4l g Natrium-Cefuroxim-THF-Solvat
j)0 + 54,6°; E^m343- Durch G.L.C. wurde gezeigt, daß das isolierte
Produkt 12,4g Gew./Gew. THF enthielt.
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Beispiel 2
Natrium-Cefuroxim-THF-Solvat
In einen Kolben, der durch ein Silicagelrohr vor Feuchtigkeit geschützt
war, wurden 70 ml THF, 25 ml Dichlormethan und 6,2 ml Trichloracetyliseeyanat
gegeben. Die Lösung wurde auf -10*0 gekühlt. Unter heftigem Rühren wurden 10 g (6R,7R)-7- [z--2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetaTnidoJ-3-hydroxymethylceph-3-em-^-carbonsäure
auf ■ einmal zugegeben und dann 20 ml THF. Die Temperatur der Mischung
wurde auf 5°C ansteigen gelassen. Die leicht opaque Lösung
wurde bei 5°C 10 Minuten gerührt. Das Kühlen wurde unterbrochen und 2,5 ml Methanol zugesetzt. Nach einer weiteren Minute wurde
eine vorher bereitete Lösung von 12,5 g Natrium-2-äthylhexanoat
in 20 ml Methanol auf einmal zugesetzt. Die Temperatur der Lösung wurde unter Rühren während 2 bis 3 Minuten auf 250C ansteigen gelassen.
Der Rührer wurde dann abgestellt und der Ansatz eine Stunde lang bei 25°C stehen gelassen. Die Kristallisation begann etwa
10 Minuten nach der Zugabe der Base. Nach einer Stunde wurde die dicke Aufschlämmung während 1 Minute gerührt, bevor sie eine
weitere Stunde ohne Rühren bei 25°C belassen wurde.
Der Ansatz wurde filtriert und der Filterkuchen mit 1:1 THFrDichlormethan
(2 χ 50 ml) gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde bei 35°C im Vakuum getrocknet und ergab 12,25 g Natrium-Cefuroxim-THF-Solvat
.[*?° + 53,8°; E** 343. Durch g.L.C. wurde gezeigt,
Jj J. CHI
daß das insolierte Produkt 10,7 % Gew./Gew. THF enthielt.
Nat rium-C efurox im
Eine Mischung von 130 ml THF, 45 ml Dichlormethan und 9,3 ml Trichloracetylisocyanat
wurde vor Feuchtigkeit geschützt und bei -100C gekühlt. Zu der gerührten Mischung wurden 20 g (6R,7R)-7-
£z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido] ^-hydroxymethylceph^-em-
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4-carbonsäure auf einmal gegeben und dann 40 ml THP zugesetzt. Die Mischung wurde während 10 Minuten bei 0 bis +50C gerührt und
dann auf 22°C erwärmt. Dann wurde auf einmal eine Lösung von 20 g Natrium-2-äthylhexanoat und 40 ml Methanol zugesetzt und
dann nach Rühren während 1 Minute wurde die Mischung 2 Stunden bei 25°C belassen, um zu kristallisieren. Das kristalline Material
wurde durch Filtrieren gesammelt und mit 2 χ 100 ml Äthanol gewaschen,
über Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 24,1 g Natrium-Cefuroxim.
Durch G.L.C. wurde gezeigt, daß das isolierte Produkt
5,3 % Gew./Gew. Äthanol, 0,04 % Gew./Gew. Methanol "und 0,6 %
Gew./Gew. THP enthielt.
Beispiel 4
Natrium-Cefuroxim
Natrium-Cefuroxim
Eine Mischung von 60 ml THP, 25 ml Dichlormethan und 6,2 ml Trichloracetylisocyanat
wurde vor Feuchtigkeit geschützt und auf -100C gekühlt. Zu der gerührten Mischung wurden 10 g (6R,7R)-7~
rz-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure
auf einmal gegeben und dann 20 ml THF. Die Mischung wurde während 10 Minuten bei 0 bis +50C gerührt und ergab
eine klare Lösung. Es wurden 6,6 ml Methanol zugesetzt, dann erfolgte eine portionsweise Zugabe von 0,3 g wasserfreiem Natriumacetat,
um den pH-Wert auf 3S5 zu bringen. Es wurde 1 g Aktivkohle
und 0,5 g Filterhilfe (Hyflo Supercel) zugesetzt und die
Mischung während 20 Minuten bei 100C gerührt. Dann wurden weitere
5 g wasserfreies Natriumacetat zugesetzt und die Mischung bei 10 bis 15°C während 5 Minuten gerührt, während dieser Zeit der
pH-Wert auf 7»2 stieg. Die Kohle, ungelöstes Natriumacetat und Filterhilfe wurden durch Filtrieren entfernt und das Filterbett
mit 23 ml Methanol gewaschen, das 10 ml Dichlormethan enthielt. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, auf 25°C
erwärmt und bei dieser Temperatur belassen. Die Kristallisation begann nach 12 Minuten. Nach 1 Stunde wurde die Mischung kurz ge-
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rührt und während weiterer 1 1/2 Stunden stehen gelassen. Das kristalline Material wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 2 χ 50 ml
THP gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab Natrium-Cefuroxim
in einer Ausbeute von 78,5 % der Theorie, korrigiert für THP und Natriumacetat.
Beispiel 5
Natrium-Cefuroxim-THP-Solvat
Eine Mischung von 60 ml THP, 25 ml Dichlormethan und- 6,2 ml Trichlor·
acetylisocyanat wurde vor Feuchtigkeit geschützt und auf -100C gekühlt.
Zu der gerührten Mischung wurden 10 g (6R,7R)-7-[z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyirninoacetamidq]—3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure
auf einmal gegeben und dann 20 ml THF zugesetzt. Die Temperatur wurde in dem Bereich von 0 bis +50C gehalten und die Mischung während
10 Minuten gerührt. Dann wurden 15 ml Äthan-l,2-diol zugesetzt und anschließend eine Lösung von 10 g Natrium-2-äthylhexanoat in
20 ml THP, wobei der pH-Wert auf 7S3 stieg. Die Mischung wurde auf
25°C erwärmt und dann während 1 Stunde stehen gelassen. Die Mischung
wurde dann kurz gerührt und eine weitere Stunde stehen gelassen. Das kristalline Material, das sich aus der Mischung abgeschieden hacte,
wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 2 χ 50 ml THP gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 10,76 g Natrium-Cefuroxim-THP-Solvat.
Durch G.L.C. wurde gezeigt, daß das isolierte Produkt
8,8 % Gew. /Gew. THF und 0,56 % Gew./Gew. Sthan-l,2-diol enthielt
.
Beispiel 6
Natrium-Cefuroxim
Die Reaktion und Kristallisation wurden wie in Beispiel 5 beschrieben, durchgeführt. Das kristalline Material wurde durch Filtrieren
gesammelt und mit 2 χ 50 ml Äthanol gewaschen und im Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet und ergab 10 g Natrium-Cefuroxim.
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Durch G.L.C. wurde gezeigt, daß das isolierte Produkt 5,6 %
Gew./Gew. Äthanol, weniger als 0,07 % Gew./Gew. THP und 0,47 % Gew./Gew. Äthan-l,2-diol enthielt.
Beispiel 7
Natrium-Cefuroxim
1,0 g (6R,7R)-£z-2-(fur-2-yl)-2-mei;hoxyiminoacetaniido]J-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure
wurden mit 20 ml Aceton gerührt und die Mischung auf 00C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurden 0,63 ml
Trichloracetylisocyanat zugegeben und die Temperatur in dem Bereich von 0 bis 5°C unter kräftigem Rühren gehalten. Nach 20 Minuten
wurde 1 ml Äthanol und dann eine Lösung von 1,2 g Natrium-2-äthylhexanoat
in 4 ml Aceton gegeben, um die Mischung auf pH 6,5 einzustellen. Die Mischung wurde während 2 1/4 Stunden ohne Kühlung
gerührt und dann filtriert. Der so erhaltene feste Stoff wurde mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab
0,9 g Natrium-Cefuroxim.
Beispiel 8
Natrium-Cefuroxim
Natrium-Cefuroxim
Zu einer Mischung von l40 ml 1,2-Dichloräthan und 10 ml- Aceton
wurden 6,25 ml Trichloracetylicocyanat, dann 10,0 g (6R,7R)-[z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
unter Rühren und Kühlen zugegeben, so daß die Temperatur in dem Bereich von 0 bis 5°C gehalten wurde. Die Mischung
wurde während 15 Minuten gerührt und 10 ml Aceton wurden zugesetzt. Nach dem Rühren während weiterer 30 Minuten wurden 10 ml
Methanol und 6,2 g festes Natrium-2-äthylhexanoat zugegeben, um
die Mischung auf pH 7 zu bringen. Die Temperatur wurde auf 25°C eingestellt und die Mischung während 4 1/2 Stunden gerührt.Der
kristalline feste Stoff,der sich aus der Mischung abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt und mit einem Bettvolumen von 1,2-Di-
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chloräthan und dann mit 2 Bettvolumen Aceton gewaschen und im
Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 10,24 g Natrium-Cefuroxim.
Beispiel 9
Natrium-Cefuroxim
Natrium-Cefuroxim
Zu 125 ml Äthylacetat warden 6,25 ml Trichloracetylisocyanat und
dann 10,0 g (6Rs7R)-Cz-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-- 3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure
unter Rühren und Kühlen zugegeben, so daß die Temperatur im Bereich von 0 bis 5PC blieb. Es
wurden 25 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt. Dann wurden 10 ml Methanol und 1 g Aktivkohle
zugesetzt und die Mischung während 5 Minuten vor dem Filtrieren durch ein Bett von Hyflo Supercel gerührt. Das Bett wurde mit
2 χ 20 ml Äthylacetat gewaschen und das farblose Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt. Zu den gesammelten Äthylacetatflüssigkeiten
'wurden 12 g Natrium-2-äthylhexanoat in 40 ml
Äthylacetat zugegeben, bis der pH-Wert 7,1 war. Die Mischung wurde auf 25°C erwärmt und während 4 1/2 Stunden unter Rühren bei 25°C
belassen. Das kristalline Material, das sich aus der Mischung abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat und dann
mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 11,49 g Natrium-Cefuroxim.
Beispiel 10
Natrium-Cefuroxim
Zu 125 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden 6,25 ml Trichloracetylisocyanat
und dann 10,0 g (6R,7R)-£z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-
<toJ_3_hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure unter Rühren und Kühlen,
so daß die Temperatur in dem Bereich von 0 bis 50C blieb, gegeben.
Es wurden 25 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugesetzt
und die Mischung während 20 Minuten gerührt. 3,1 ml Trichloracetylioscyanat
wurden zugesetzt und die Mischung während weiterer 40 Minuten gerührt. Es wurden 10 ml Methanol zugesetzt und dann
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12 g festes Natrium-2-äthylhexanoat, um die Mischung auf pH 6,9
zu bringen. Die Mischung wurde bei 25°C erwärmt und während 3 1/2 Stunden bei 25°C gerührt. Das kristalline Material, das
sich aus der Mischung abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt und mit einem Bettvolumen von 1,2-Dimethoxyäthan und dann zwei
Bettvolumen Aceton gewaschen, und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 10,l6 g Natrium-Cefuroxim.
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Zusammenfassung
Herstellung von Natrium-Cefuroxim
Es wird ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes des Antibiotikums
(6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure
(Cefuroxim) beschrieben, das darin besteht, daß eine entsprechende 3-N-geschützte
Carbamoyloxymethylverbindung der Alkoholyse in einem im wesentlichen wasserfreien Medium unter Verwendung eines basischen
Katalysators umfassend das Natriumsalz einer Säure mit einem pKa-Wert von nicht weniger als 3,5 unterworfen wird, wodurch
das Natrium-Cefuroxim oder ein Solvat davon direkt ohne Isolierung
der entsprechenden Säure erhalten werden kann; das Natrium-Cefuroxim-Tetrahydrofuran-Solvat
wird als neue Verbindung geschaffen.
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Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim oder eines
Solvats davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel (I)
(^ y— c.co.
OCONHRJ
(D
COOH
(worin R eine Basen-labile Gruppe ist) der Alkoholyse in einem
im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittelmedium in Anwesenheit eines basischen, in diesem Medium löslichen Katalysators unterwirft,
wobei der basische Katalysator das Natriumsalz einer Säure mit einem pK -Wert von nicht weniger1 als 3S5 umfaßt und daß pan
dann das Natrium-Cefuro.xim oder ein Solvat davon gewinnt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R
in der Verbindung der Formel (I) eine chlorierte niedrig-Alkanoylgruppe
ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R in der Verbindung der Formel (I) eine Trichloracetylgruppe ist.
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4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 33 dadurch gekennzeichnet,
daß der basische Katalysator ein Natriumsalz einer
Cp_-|Q-Alkansäure umfaßt.
Cp_-|Q-Alkansäure umfaßt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der basische Katalysator Natrium-2-äthylhexanoat ist.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Alkoholyse unter Verwendung von Methanol
und/oder Äthan-l,2-diol bewirkt wird.
und/oder Äthan-l,2-diol bewirkt wird.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß das Lösungsmittelmedium Tetrahydrofuran oder eine Mischung davon mit Dichlormethan oder Hexan ist.
8. Natrium-Cefuroxim-Tetrahydrofuran-Solvat.
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