DE3427859A1 - Verbesserungen betreffend antibiotika - Google Patents
Verbesserungen betreffend antibiotikaInfo
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Description
GLAXO GROUP LIMITED, London W1Y 8DH
Verbesserungen betreffend Antibiotika
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen betreffend Antibiotika. Insbesondere betrifft sie Verbesserungen bei
einem Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim.
Cefuroxim, (6R,7R)-7-[z-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq]-3-carbamoyloxymethyl-ceph-3-ein-4-carbonsäure>
wie sie in der britischen Patentbeschreibung 1 453 049 beschrieben und beansprucht
ist, ist ein wertvolles Breitband-Antibiotikum, das durch hohe Aktivität gegenüber einem weiten Bereich von grampositiven und gram-negativen Mikroorganismen charakterisiert
ist, wobei diese Eigenschaft durch die sehr nohe StaDilität der Verbindung für J3-Lactamasen, die durch eine Reihe von
gram-negativen Mikroorganismen erzeugt werden, gesteigert wird
Cefuroxim kann in der Human- oder Veterinärmedizin als nicht-
toxisches Derivat, d.h. eines, das bei der Dosierung, bei der es verabreicht wird, physiologisch annehmbar ist, verabreicht
werden. Solche nicht-toxischen Derivate umfassen zweckmäßig solche Salze, z.B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Salze
organischer Basen, welche beim Vermischen mit sterilem pyrogenfreiem Wasser wäßrige Lösungen oder Suspensionen zur Injektion
bilden. In der britischen Patentbeschreibung 1 45 3 049 ist das Natriumsalz von Cefuroxim als eine Substanz beschrieben,
die zur Verabreichung durch Injektion gut geeignet ist, und es ist nun als ein Antibiotikum von außergewöhnlichem Wert
anerkannt. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird dieses Natriumsalz im folgenden als Natrium-Cefuroxim bezeichnet.
In der britischen Patentbeschreibung 2 043 070 ist ein Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim, ausgehend von
(6R,7R)-7- [z-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxy-
r methylceph-3-em-4-carbonsäure beschrieben, das die Reaktion
dieser Verbindung mit Trichloracetylisocyanat und anschlie-
. ßende Behandlung des Produkts mit einem Alkohol und einer Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat umfaßt. Während diese
Reaktion eine Anzahl von Vorteilen gegenüber früher vorgeschlagenen Verfahren im Hinblick auf die kleine Anzahl von durchgeführten
Stufen und der allgemeinen Einfachheit aufweist, besteht noch ein Bedürfnis, ein reineres Produkt herstellen zu
können und auch ein einfacheres und wirtschaftlicheres Verfahren, das dieses liefert.
Insbesondere erfordert das Verfahren gemäß britischer Patentbeschreibung
2 043 070 einen speziellen Schritt der Zugabe eines Alkohols zu dem Produkt in Anwesenheit einer Base zur
Alkoholyse der Schutzgruppe. Dies schafft ein Mehrkomponentenorganisches Lösungsmittelsystem, aus dem das Natrium-Cefuroxim
als Solvat auskristallisiert, gewöhnlich als Tetrahydrofuran-Solvat,
und dieses Solvat muß getrocknet werden, um das Natrium-Cefuroxim zu erzeugen.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim
von höherem Reinheitsgrad gefunden, das viele der Komplikationen des bisherigen Verfahrens vermeidet. Das neue Verfahren
ist tatsächlich in der Lage, ein Natrium-Cefuroxim in einem Reinheitsgrad zu liefern, der ausreichend hoch ist, daß es
direkt als Ausgangsmaterial verwendet werden kann entweder bei der Herstellung von Natrium-Cefuroxim in einer Reinheit, die sehr gut geeignet
als Einführungsmaterial zur Herstellung eines hochreinen sterilen Handelsprodukts ist, oder es kann als Ausgangsmaterial
verwendet werden, aus dem andere wertvolle pharmazeutische Produkte in hoher Ausbeute und großer Reinheit erzeugt werden
können. Andere besonders wertvolle pharmazeutische Produkte,
welche aus dem gemäß der Erfindung hergestellten Natrium-Cefuroxim hergestellt werden können, sind Cefuroxim-Ester,
wie der 1-Acetoxyethylester von Cefuroxim (Cefuroxim-Axetil).
Dieser kann nicht leicht bei Verwendung des Produkts gemäß britischer Patentbeschreibung 2 043 07 0 hergestellt werden.
Demgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim in hoher Reinheit geschaffen, das umfaßt die Reaktion
der (6R,7R) -7- [Z-2- (Fur-2-yl) ^-methoxyimino-acetamidoJ-S-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure
mit einem Halosulfonylisocyanat in einem Alkylacetat-Lösungsmittel, zweckmäßig bei
einer Temperatur von -25° bis +250C, Hydrolyse des entstandenen
Zwischenprodukts vorzugsweise in situ bei einer Temperatur zweckmäßig von +10° bis 300C, Bildung des Natrium-Cefuroxim-Produktes
durch Zugabe des Natriumsalzes einer schwachen Säure und Isolierung des Natriumcefuroxims in hoher Reinheit.
Das Alkylacetat-Lösungsmittel, in dem die Reaktion mit dem Halosulfonyl-isocyanat durchgeführt wird, ist wünschenswerterweise
ein Niedrig-(z.B. C^J-alkylacetat, z.B. Methyl- oder Ethylacetat.
Das Halosulfonyl-isocyanat ist wünschenswerterweise Chlorsulfonyl-isocyanat.
Die Reaktion wird vorzugsweise von etwa -15° bis -50C durchgeführt.
EPO COPY t
Die Hydrolyse, welche einen Teil des Gesamtverfahrens bildet,
wird vorzugsweise durch Zugabe eines wäßrigen Mediums zu dem Reaktionsgemisch durchgeführt. Das wäßrige Medium ist vorzugsweise
Wasser, obzwar auch ein Gemisch von Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Keton
wie Aceton, verwendet werden kann. Das wäßrige Medium wird wünschenswerterweise rasch zu dem Reaktionsgemisch gegeben.
Die Hydrolyse wird wünschenswerterweise bei 10 bis 25°C durchgeführt.
Das Salz einer schwachen Säure, welche zur Bildung des Natrium-Cefuroximsalzes
bei dem obigen Verfahren verwendet werden kann, ist wünschenswerterweise das Natriumsalz einer Säure mit dem
pKa-Wert von mehr als 3,5. Das Salz ist bevorzugt ein Salz einer Carbonsäure, insbesondere einer C„_.. „-Alkansäure, Bei-"
spiele solcher Salze umfassen Natriumacetat, Natriumpropionat, Natriumlactat und Natrium-2-ethylhexanoat, wobei letzteres
besonders bevorzugt ist. Das Salz kann zu einer Lösung des Produkts der Hydrolyse entweder als Feststoff oder als Lösung
in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Niedrig-Alkylester, Alkohol oder Keton, beispielsweise Methyl- oder Ethylacetat,
Äthanol oder Aceton,oder Wasser, zugesetzt werden.
Das durch das erfindungsgemäße Verfahren erzeugte Natrium-Cefuroxim
ist hoch rein, wobei der Reinheitsspiegel häufig 90 % Masse/Masse (m/m) übersteigt (unkorrigiert für restliche
Lösungsmittel). Ein solches Material ist außerordentlich geeignet für weitere Verarbeitung, beispielsweise zur Herstellung
eines hoch reinen sterilen Cefuroxims oder eines Esters von Cefuroxim, wie Cefuroxim-1-acetoxyethylester (Cefuroxim-Axetil)
mit einem sehr hohen Reinheitsgrad.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Alle Temperaturen sind in 0C.
copy
Beispiel 1
Natrium-Cefuroxim
Natrium-Cefuroxim
226 ml Chlorsulfonylisocyanat wurden zu einer Lösung von 1 0 ml
Triethylamin in 3,7 1 Methylacetat gegeben. Die entstandene klare Lösung wurde auf -150C abgekühlt und eine Suspension von
763 g (6R,7R)-3-Hydroxymethyl-7-[z-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
in 2,3 1 Methylacetat, die auf -150C vorgekühlt war, wurde während 10 Minuten zugesetzt.
Der verbleibende Feststoff wurde mit 7 00 ml Methylacetat eingespült. Das Gemisch wurde bei -50C während 30 Minuten gerührt,
wobei nach 10 Minuten eine klare Lösung erhalten wurde. 1,2 1 Wasser wurden bei 18°C schnell zu der Reaktionsmischung
gegeben, wobei die Temperatur rasch auf 10° und dann langsam
auf 170C anstieg. Das Gemisch wurde während 6 0 Minuten bei
150C gerührt und ergab eine dicke weiße Suspension. 3,6 1
Methylacetat wurden zugesetzt und anschließend erfolgte eine gleichbleibende Zugabe einer Lösung von 288 g Natriumhydroxid f
in 5,2 1 Wasser. Dies ergab eine klare Zwei-Phasen-Mischung bei 260C mit einem pH-Wert von 2,35. Die Schichten wurden getrennt
und die obere organische Schicht wurde mit einer Lösung von 600 g Natriumchlorid in 2 1 Wasser gewaschen. Die zwei
wäßrigen Schichten wurden nacheinander mit 2 1 Methylacetat, gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit
76g Norit SX Plus-Kohle während 30 Minuten gerührt und durch
ein Bett von Hyflo Supercel filtriert, wobei das Bett mit 1,5 1 Methylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten
wurden vereinigt und bei 200C gerührt, während eine Lösung von 388 g Natrium-2-ethylhexanoat in einem Gemisch
von 2 1 Methylacetat und 40 ml Wasser während 2 0 Minuten zugesetzt wurde und eine weiße Suspension mit einem pH
von 5,5 ergab. Die Suspension wurde während 10 Minuten gerührt
und filtriert und der Kuchen wurde mit 5x1 1 i-iechyxäcetat
gewaschen, trockengesaugt und bei 300C im Vakuum während 24
Stunden getrocknet und ergab 851,9 g Natrium-Cefuroxim
O5On0 + 60°c (cO,5; 0,1M pH 4,5 Puffer)Amax (H9O) 273 nm
1%
(E. 387); Verunreinigungen aufgrund hplc 2 % m/m.
(E. 387); Verunreinigungen aufgrund hplc 2 % m/m.
EPO COPY Ip'
Analyse (hplc) 92 % m/m; Wassergehalt (Karl Fischer) 2,8 % m/m;
Lösungsmittel (glc) 0,5 % m/m.
39,0.ml Chlorsulfonyl-isocyanat wurden zu einer gerührten
Lösung von 1,5 ml Triethylamin in 280 ml Ethylacetat, die auf -1O0C vorgekühlt war, gegeben, wobei die Temperatur der
Mischung auf 00C anstieg. Dieses Gemisch wurde wieder auf
-1O0C gekühlt und eine Suspension von 114,4 g (6R,7R)-3-Hydroxymethyl-7-£z-2-(fur-2-yl)^-methoxyiminoacetamidoj-ceph-3-em-4-carbonsäure
in 350 ml Ethylacetat, die auf -12°C vorgekühlt war, wurde durch Stickstoffdruck eingeblasen. 60 ml
Ethylacetat wurden verwendet, um den restlichen Feststoff durchzuwaschen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches stieg
auf O0C. Das Gemisch wurde bei 0 bis 30C während 40 Minuten
gerührt und ergab eine klare Lösung, welche unter Stickstoffdruck während 2 1/2 Minuten in eine gerührte Mischung von
180 ml Wasser und 300 ml Aceton, die auf 80C vorgekühlt war,
eingeblasen wurde. 60 ml Ethylacetat wurden als Leitungswaschung verwendet. Die Temperatur des Gemisches stieg allmählich
auf 25°C und ein körniger weißlicher Niederschlag bildete sich nach etwa 10 Minuten. Das Rühren wurde für insgesamt
60 Minuten fortgesetzt bevor 450 ml Aceton und dann während 5 Minuten eine auf 50C vorgekühlte Lösung von 48 g
Natriumhydroxid in 300 ml Wasser zugesetzt wurde. Dies ergab eine klare Zwei-Phasen-Mischung bei 29°C mit einem pH von 2,2.
Die Schichten wurden getrennt und die obere organische Schicht wurde mit einer Lösung von 90 g Natriumchlorid in 300 ml Wasser
gewaschen. Die beiden wäßrigen Schichten wurden nacheinander rückextrahiert mit dem gleichen Anteil von 150 ml Ethylacetat.
Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 11,5 SS 110-Kohle
während 1 Stunde gerührt. Die Kohle wurde durch Filtrieren auf einem Bett von Hyflo Supercel, das mit einem Gemisch
von 150 ml Aceton und 150 ml Ethylacetat angewandt in zwei
Teilen^ gewaschen wurde, entfernt und das Filtrat und die
Waschflüssigkeiten wurden vereinigt. 54,9 g Natrium-2-ethylhexanoat
wurden in einem Gemisch von 300 ml Aceton und 3 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde durch Filtrieren durch
ein Bett von Hyflo Supercel, das mit 150 ml Aceton gewaschen
wurde, geklärt. Die vereinigten Waschflüssigkeiten und das Filtrat wurden während 25 Minuten zu der gerührten Cefuroxim-Lösung
gegeben und ergaben eine Suspension mit einem pH von 6,3. Die Suspension wurde während 10 Minuten gerührt und
filtriert und der Kuchen wurde durch Verdrängung mit 4 χ 150 ml Aceton gewaschen, für 10 Minuten trockengesaugt und im Vakuum
bei 2O0C getrocknet und ergab 130,25 g Natrium-Cefuroxim
[«J^0 + 60° (c 0,5; 0,1M pH 4,5 Puffer); >ax (H2O) 273 nm,
(E1 382); Verunreinigungen aufgrund hplc 1,8% m/m. Analyse
(hplc) 92 % m/m; Wasser (Karl Fischer)2,6 % m/m; Lösungsmittel
(glc) 0,75 % m/m.
Claims (10)
- Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann ^ , 9 7 Q C QDipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zurnstein jun.PATENTANWÄLTEZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICECE 377GLAXO GROUP LIMITED, London W1Y 8DHVerbesserungen betreffend AntibiotikaPatentansprüche1y Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim, dadurch gekennzeichnet, daß (6R,7R)-7-[z-2- (Fur-2-yl) -2-methoxyimino-acetamidoJ-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure mit einem Halosulfonyl-isocyanat in einem Alkylacetatlösungsmittel umgesetzt wird, das entstandene Zwischenprodukt hydrolysiert wird, durch Zugabe des Natriumsalzes einer schwachen Säure das Natrium-Cefuroxim gebildet wird und das Natrium-Cefuroxim in hoher Reinheit isoliert wird.
- 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in situ durchgeführt wird.
- 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylacetat-Lösungsmittel Methylacetat oder Ethylacetat ist. ^ ._.. ^. ,.Λπιλιμαι
- 4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Halosulfonyl-isocyanat Chlorsulfonylisocyanat ist.
- 5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der (6R,7R)-7-[z-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure mit dem Halosulfonyl-isocyanat bei einer Temperatur von -250C bis 250C durchgeführt wird.
- 6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse des Zwischenprodukts bei einer Temperatur von +100C bis +3O0C durchgeführt wird.
- 7. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse des Zwischenprodukts in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem Keton durchgeführt wird.
- 8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Salz der schwachen Säure zur Bildung des Natrium-Cefuroxim-Salzes das Salz einer Alkansäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
- 9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüchewie im wesentlichen hier beschrieben in bezug auf die Beispiele.
- 10. Natrium-Cefuroxim in einer Reinheit über 90 % Masse/ Masse hergestellt durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.COPY f$,
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1986
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